原發(fā)性心臟離子通道病與心臟性猝死

黃壹萍 郭繼鴻 王新康 高潔

心臟離子通道病作為離子通道病的重要組成部分，幾乎參與了各種心律失常的發(fā)生發(fā)展過程，是心臟性猝死(sudden cardiac death,SCD)的主要原因。SCD是指由心臟原因引起、在先兆癥狀出現(xiàn)1 h內(nèi)發(fā)生的死亡，猝死發(fā)生前可有或無心臟病表現(xiàn)，其發(fā)生時間無法預(yù)測。在發(fā)達(dá)國家，SCD每年可造成25萬～30萬人死亡；在工業(yè)化國家，SCD年發(fā)病率為(50～100)/10萬人[1]。2020年9月國家心血管病中心發(fā)布了《中國心血管健康與疾病報告2019》，估測中國每年發(fā)生SCD的人數(shù)達(dá)54.4萬，相當(dāng)于每分鐘有1人發(fā)生SCD，而搶救成功率不足1%[2]。近年來，隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，因心臟病導(dǎo)致的死亡比例逐年下降，而SCD的發(fā)生率卻在上升，這已然成為重大的公共衛(wèi)生問題。調(diào)查顯示，在35歲以上人群中，SCD主要發(fā)生在有冠心病病史的患者中；而在35歲以下年輕人群中，SCD則主要發(fā)生在原發(fā)性心電疾病和結(jié)構(gòu)性心臟病患者中。年輕人群中約30%的SCD是由原發(fā)性心電疾病引起的，包括先天性長QT間期綜合征(long QT syndrome,LQTS)、先天性短QT間期綜合征(short QT syndrome，SQTS)、Brugada綜合征(Brugada syndrome，BrS)、兒茶酚胺敏感性多形性室速(catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia，CPVT)，但通常因未發(fā)現(xiàn)心臟結(jié)構(gòu)性病變更容易被忽略。本文將從臨床表現(xiàn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)、遺傳背景、病理生理學(xué)機(jī)制及治療幾個方面，對這幾種無任何結(jié)構(gòu)性心臟病變的原發(fā)性心電疾病進(jìn)行詳細(xì)介紹。

1 先天性長QT間期綜合征

1.1 先天性長QT間期綜合征的臨床表現(xiàn)及診斷標(biāo)準(zhǔn)

1992年Vincent等[3]報道了對幾個北歐血統(tǒng)家族LQTS表型與基因型的研究，確定了LQTS與心臟離子通道基因突變的關(guān)系，由此開啟了心律失常基因機(jī)制研究的新時代。先天性LQTS是首個被發(fā)現(xiàn)的離子通道病。它是一組常染色體單基因遺傳性疾病，由心肌細(xì)胞離子通道蛋白或其調(diào)控蛋白功能異常所致；心電圖特征表現(xiàn)為QT間期延長或校正的QT間期(QTc)男性≥0.47 s、女性≥0.48 s，T波改變，以及常于交感神經(jīng)張力增高(運動、激動、驚恐等)時發(fā)作尖端扭轉(zhuǎn)型室速；具有腎上腺素能依賴性，以反復(fù)發(fā)作的暈厥、抽搐甚至SCD為臨床特征。其中，約50%的突變基因攜帶者缺乏典型的臨床表現(xiàn)，甚至終身不發(fā)病。據(jù)國外統(tǒng)計數(shù)據(jù)，約13%的患者可能經(jīng)歷SCD，約36%的患者在40歲之前經(jīng)歷暈厥，SCD和暈厥分別是持續(xù)性和非持續(xù)性室性心律失常的臨床表現(xiàn)[1]。根據(jù)2020年LQTS臨床實踐指南，LQTS患病率約1/2500，平均發(fā)病年齡為14歲[4]，在我國，LQTS從嬰兒至老年各年齡段均可能發(fā)病，以女性多見。研究發(fā)現(xiàn)，成年女性比成年男性發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室速和SCD的風(fēng)險更高[5]。我國未經(jīng)治療的LQTS患者SCD的年發(fā)生率為0.03%～0.9%[4]。

1.2 先天性長QT間期綜合征的遺傳背景及病理生理學(xué)機(jī)制

目前，約80%的LQTS患者中可發(fā)現(xiàn)基因變異，但仍有15%～20%的患者無法用已知的致病基因來解釋，提示存在尚未被發(fā)現(xiàn)的致病基因[6]。LQTS多呈家族聚集性，亦有部分散發(fā)的病例，后者可能由新發(fā)的基因突變引起。

20世紀(jì)20年代中期，LQTS的首個致病基因被發(fā)現(xiàn)，迄今共有17型被確認(rèn)，其中大部分屬于常染色體顯性遺傳，不伴有耳聾，如Romano-Ward 綜合征；少部分為常染色體隱性遺傳，伴有耳聾，如Jervell and Lange-Nielsen 綜合征，是由KCNQ1、KCNH2基因的突變純合子所致。常染色體顯性型LQTS分為1～13型，其中LQT1、LQT2和LQT3占所有遺傳診斷病例的85%[7]。

1992年Vincent等[3]首次將LQTS突變位點定位于11號染色體短臂，由該突變引起的LQTS后來也被命名為LQT1。LQT1約占所有LQTS的45%[1,4]，由KCNQ1基因突變引起。KCNQ1基因編碼緩慢延遲整流K+通道(IKs)的α亞基KV7.1。該基因的LQT1相關(guān)突變導(dǎo)致IKs電流減弱，從而造成動作電位(action potential，AP)間期和QT間期延長。由于IKs電流對于腎上腺素敏感，因此LQT1患者容易出現(xiàn)運動環(huán)境下的心律失常相關(guān)癥狀[8]，心電圖上可觀察到平滑、基底部較寬的T波。

LQT2約占所有LQTS的30%，由KCNH2基因(hERG)突變引起。KCNH2基因位于染色體7q35-36,編碼快速延遲整流鉀通道(IKr)α亞基KV11.1，其突變使IKr電流減弱[9-10]。由于IKr在心率快速增加中起重要作用，LQT2患者容易出現(xiàn)壓力或某種情緒條件下的心律失常相關(guān)癥狀，心電圖上顯示為振幅較小且?guī)雄E或雙峰的T波。

LQT3約占所有LQTS的10%，致病相關(guān)基因SCN5A位于染色體3q21-24,編碼鈉通道的α亞基，其突變使去極化INa電流增強(qiáng)，從而延長AP間期。在LQT3患者中，隨著心率的減慢，INa缺陷變得更加明顯，因此這類患者常于睡眠期間出現(xiàn)心律失常相關(guān)癥狀，很多患者在睡眠中死亡，體育鍛煉時發(fā)病風(fēng)險反而較低[11]。心電圖特征是出現(xiàn)晚發(fā)雙向或尖銳的T波，ST段平直或斜型延長[4]。

各型LQTS的心電圖形態(tài)存在一定的重疊。即使是同一患者，心電圖也可能多變，QTc亦可暫時正常化。亦有其他LQTS相關(guān)基因的報道，如KCNE1、KCNE2、KCNJ2、KCNJ5、SCN1B、SCN4B、CACNA1C等，它們也都直接或間接地導(dǎo)致外向電流減少或內(nèi)向電流增加[12]，從而造成AP間期和復(fù)極化時間延長，但各型LQTS的發(fā)生率在全球范圍內(nèi)均在1%以下，故在此不做過多介紹。

1.3 先天性長QT間期綜合征的治療

首先是生活方式的改變，所有LQTS患者應(yīng)避免劇烈運動，特別是潛水、游泳等。LQT2患者應(yīng)注意避免突然的聲響刺激，比如鬧鈴、電話鈴聲等。另外，LQTS患者還應(yīng)避免服用可引起QTc延長的藥物，而應(yīng)規(guī)律服用β受體阻滯劑進(jìn)行治療[4]。大型臨床研究表明，β受體阻滯劑治療可使LQTS患者發(fā)生SCD的風(fēng)險降低42%～78%，作為LQTS的首選治療方法，其對于LQT1的療效較好，對于LQT3療效較差；關(guān)于LQT3長期使用Na+通道阻斷劑(如氟卡尼)治療的報道不多，LQT3患者服藥過程中如發(fā)生心律失常，可采用人工調(diào)搏糾正。LQTS患者確診后，即使沒有低血鉀的證據(jù)，也應(yīng)常規(guī)補(bǔ)鉀、補(bǔ)鎂[9]。對于有致命性心律失常高風(fēng)險的患者，如既往有心臟驟停史，或是已使用β受體阻滯劑治療但仍有暈厥或室速的患者，以及LQT2患者和QTc持續(xù)超過500 ms的患者，建議行左心交感神經(jīng)去除術(shù)或植入埋藏式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(implan-table cardioverter defibrillator，ICD)[1]。另外，針對高度懷疑LQTS的患者及無癥狀的特發(fā)性QT間期延長者，若符合青春期前期QTc>480 ms或成人QTc>500 ms(排除繼發(fā)性QTc延長的因素)，指南強(qiáng)烈推薦其接受基因檢測，并建議所有確診LQTS的患者進(jìn)行基因檢測，尤其是檢測3個易感基因(KCNQ1、KCNH2和SCN5A)，可能為80%的患者明確基因缺陷[4]。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的興起，在不久的將來，基因治療和免疫治療可能為這類患者帶來福音[13-14]。

2 先天性短QT間期綜合征

2.1 先天性短QT間期綜合征的臨床表現(xiàn)及診斷標(biāo)準(zhǔn)

1993年，Algra首次提出短QT間期與SCD相關(guān)，當(dāng)時并未引起關(guān)注。1999年，Joseph Brugada在國際會議上報道了1例短QT間期(QT間期<266 ms)兒童突發(fā)SCD的病例。而2000年發(fā)表于Cardiology上的一篇文章《特發(fā)性短QT間期是否為新的臨床綜合征？》[15]才使短QT間期綜合征開始引起人們的重視。2003年Gaita等[16]報道了3個與短QT間期相關(guān)的家系，并將其命名為先天性SQTS，從而引起全球心血管醫(yī)師和研究人員的高度關(guān)注。SQTS是一種高度致命的罕見疾病，屬于單基因遺傳性心臟電紊亂疾病。它以短QT間期為特征(QTc≤360 ms)，伴有暈厥、惡性室性心律失常、房顫、SCD病史或家族史，而無心臟結(jié)構(gòu)異常和其他器質(zhì)性心臟病[17]。

臨床隨訪發(fā)現(xiàn)，約60%的SQTS患者出現(xiàn)暈厥；34%的患者發(fā)生心臟停搏，其中約28%為首發(fā)癥狀；31%的患者出現(xiàn)SCD，可發(fā)生于各年齡段，多見于年輕患者；房顫在SQTS中也比較常見，約31%的患者合并有房顫，以首發(fā)癥狀出現(xiàn)的占27%。Reinig等[18]對一組SQTS患者的SCD或心臟驟停的促發(fā)因素進(jìn)行了觀察分析，發(fā)現(xiàn)44%與運動有關(guān)，56%在靜息狀態(tài)下發(fā)生，且SCD發(fā)生前往往沒有暈厥史或心律失常病史。由于目前所報道的SQTS病例數(shù)較少，預(yù)防SCD的最佳策略尚不明確。最近研究發(fā)現(xiàn)，SQTS臨床表型存在巨大的個體差異性，超過50%的患者即使普通12導(dǎo)聯(lián)心電圖上顯示連續(xù)短QTc，但仍無任何癥狀[1]。

Rautaharju等[19]根據(jù)臨床試驗結(jié)果提出，QT間期

2.2 先天性短QT間期綜合征的遺傳背景及病理生理學(xué)機(jī)制

目前已明確了5個SQTS相關(guān)基因，根據(jù)致病基因發(fā)現(xiàn)的先后順序，可將SQTS分為 SQT1、SQT2、SQT3、SQT4和SQT5這5型，但用于SQTS臨床分型的資料尚顯不足。雖然SQTS被認(rèn)為是一種遺傳性離子通道病，其臨床表型與離子通道突變相關(guān)，但據(jù)調(diào)查統(tǒng)計，只有20%～30%的SQTS患者能找到相關(guān)基因突變。KCNH2基因N588K突變使得Ikr通道失活減緩，從而導(dǎo)致IKr電流增加。KCNQ1基因V307L突變通過加速KV7.1的激活或延緩KV7.1的失活，導(dǎo)致IKs電流增加。2005年P(guān)riori等[20]又確定了SQT3是由KCNJ2基因G514A突變引起的。KCNJ2基因位于染色體17q24.3區(qū)，其突變通過轉(zhuǎn)變內(nèi)向整流鉀通道(Kir2.1)的電壓依賴性和增加峰值電流，或通過增加該通道在細(xì)胞膜上的表達(dá)，縮短AP時程。CACNA1C基因位于染色體12p13.3，編碼電壓依賴性L型鈣通道(L type calcium channel，LTCC)的α1c亞基CaV1.2，CACNB2b編碼LTCC β2亞基，二者的突變通過降低心肌細(xì)胞復(fù)極早期內(nèi)向電流、誘導(dǎo)心外膜復(fù)極彌散，導(dǎo)致心電圖上出現(xiàn)特征性ST段抬高和QTc縮短。亦有報道稱，編碼LTCCα2δ1亞基的CACNA2D1基因突變似乎與SQTS有關(guān)。但研究發(fā)現(xiàn)，CACNA2D1基因型陽性患者并未顯示SQTS的心電圖特征，故CACNA2D1是否與SQTS相關(guān)目前尚不明確[1]。相同的基因型并不意味著相同的表型。曾有研究分析過一個SQTS家系中患者的臨床表型，心電圖表現(xiàn)不盡相同，如先證者QTc 300 ms、ST段缺失、T波高尖，而其外祖母及母親的QTc分別為296、268 ms，ST段改變和T波高尖并不明顯[16]。

2.3 先天性短QT間期綜合征的治療

目前公認(rèn)最有效的SQTS治療措施是植入ICD，但對于其適應(yīng)證尚未達(dá)成共識：有專家認(rèn)為具有SCD家族史的SQTS患者需要植入，而有的專家認(rèn)為只要有癥狀的SQTS患者就需植入。對于因各種原因不適合植入ICD的患者，射頻消融和藥物治療也有一定價值?；A(chǔ)研究和臨床研究均表明奎尼丁是治療SQTS較有效的藥物，但消化道不良反應(yīng)比較突出[6]。普羅帕酮是治療SQTS合并房顫的有效藥物，但對QTc無影響[1]。郭成軍等[21]報道1例經(jīng)導(dǎo)管局灶消融治療成功消除多頻室速、室顫的SQTS病例，并且持續(xù)隨訪2年，患者未再發(fā)生室性心律失常；提出針對聯(lián)律間期多變的室性早搏、多頻室速、心室顫動(室顫)，消融的關(guān)鍵點在于消除逆?zhèn)髦У穆齻鲗?dǎo)區(qū)，而非前傳支的快傳導(dǎo)區(qū)。

3 Brugada綜合征

3.1 Brugada綜合征的臨床表現(xiàn)及診斷標(biāo)準(zhǔn)

1992年Brugada兄弟在JACC雜志發(fā)表了關(guān)于BrS的首篇論文，科學(xué)解釋了20世紀(jì)下半葉東南亞地區(qū)不少健康青壯年于睡眠中猝死的原因，解除了困擾當(dāng)?shù)亻L達(dá)70年之久的夢魘，破除了當(dāng)?shù)氐姆饨孕牛源薆rS開始被人們所認(rèn)識[22]。它是一種遺傳異質(zhì)性疾病，好發(fā)于青壯年男性，以右束支阻滯、V1—V3導(dǎo)聯(lián)ST段抬高和T波倒置為心電圖特征，伴有室顫高風(fēng)險，但通常無心臟結(jié)構(gòu)性病變，也是一種具有家族聚集性的罕見的心律失常[9]。最新研究發(fā)現(xiàn)，成年男性發(fā)生心律不齊性猝死的風(fēng)險要比女性高得多，這可能是由于性激素與心臟離子通道分布及其功能相關(guān)[5]。BrS首發(fā)癥狀出現(xiàn)在1～84歲，多數(shù)出現(xiàn)于40歲左右。據(jù)統(tǒng)計，12%的SCD患者及20%的心臟結(jié)構(gòu)正常的SCD患者與BrS相關(guān)，常于迷走神經(jīng)興奮的狀態(tài)下發(fā)作，如休息、睡眠或飽餐后，但大多數(shù)患者并無任何臨床癥狀[1]。BrS的全球流行率為每1萬人中有5～20人發(fā)病，尤其流行于東南亞地區(qū)。BrS的診斷需要根據(jù)臨床和心電圖特征，且必須符合以下至少1項標(biāo)準(zhǔn)，① 家族史：有<45歲發(fā)生SCD的家族成員，或是心電圖表現(xiàn)為Ⅰ型復(fù)極模式；② 具有心律失常相關(guān)癥狀，如暈厥、癲癇或夜間陣發(fā)性呼吸困難；③ 室性心律失常。其中，Ⅰ型復(fù)極模式是心電圖的3種復(fù)極模式之一，以突出的“穹窿型”ST段抬高為特征，ST段抬高≥2 mm伴有T波倒置，少或無等電分離。另外，部分Ⅰa或Ⅰc類抗心律失常藥物亦可引起Ⅰ型心電圖模式，診斷BrS時還應(yīng)注意除外急性前間壁心肌梗死、束支阻滯、右心室心肌梗死、左心室肥大、左心室室壁瘤、致心律失常性右室心肌病、主動脈夾層動脈瘤、急性肺動脈栓塞、電解質(zhì)紊亂(高鈣或高鉀血癥)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、維生素B1缺乏、遺傳性運動失調(diào)等疾病[23]。

3.2 Brugada綜合征的遺傳背景及病理生理學(xué)機(jī)制

迄今為止，已有25種不同基因的突變與BrS有關(guān)，其中，除KCNE5為伴X染色體遺傳外，余多呈常染色體顯性遺傳模式。SCN5A是BrS1的主要易感基因，占所有基因診斷患者的25%；超過300種不同的SCN5A突變與該疾病相關(guān)，突變的位置決定疾病的嚴(yán)重程度。此外，KCND3編碼Ito電流的α亞基KV4.3，其功能獲得性突變可通過直接增加Ito電流誘導(dǎo)BrS。另外，CACN1C和CACNB2b基因突變使得細(xì)胞復(fù)極早期內(nèi)向電流減少，誘導(dǎo)了經(jīng)心室壁及心外膜的復(fù)極分散，從而導(dǎo)致BrS和SQTS的聯(lián)合表型特征性的ST段抬高和QTc縮短[24-25]。

關(guān)于解釋BrS發(fā)病的分子機(jī)制，研究界尚未達(dá)成共識，目前主要有兩種假說。第一種假說是在復(fù)極化過程中，右心室心外膜和心內(nèi)膜動作電位持續(xù)時間存在異質(zhì)性(內(nèi)向電流INa和外向電流Ito之間不平衡)，導(dǎo)致跨壁電壓差，從而產(chǎn)生了復(fù)極化的跨壁分散，造成ST段升高。第二種假說是在去極化過程中，右心室流出道擇優(yōu)傳導(dǎo)減慢，導(dǎo)致右心室相關(guān)導(dǎo)聯(lián)ST段抬高。因INa電流減少，右心室心外膜傳導(dǎo)速度的區(qū)域差異被放大，觸發(fā)心外膜發(fā)生折返性興奮波。2016年Boukens等[26]提出，對于右心室心肌的電生理異質(zhì)性，可以用右心室的胚胎發(fā)育過程來解釋。

3.3 Brugada綜合征的治療

根據(jù)2017年AHA/ACC/HRS指南，對于可誘導(dǎo)出Ⅰ型心電圖復(fù)極模式的無癥狀BrS患者，僅需隨訪觀察；對于具有自發(fā)性Ⅰ型心電圖模式和發(fā)生過心臟驟停的、持續(xù)發(fā)生室性心律失常或近期發(fā)生難以解釋的暈厥且預(yù)計生存期超過1年的BrS患者，建議植入ICD[27]。ICD是目前唯一被證實可有效預(yù)防SCD的治療手段，2017版指南建議所有既往有過心律失常相關(guān)癥狀的患者植入ICD[27]。

若無ICD適應(yīng)證(取決于患者意愿、預(yù)期壽命、功能狀態(tài))或植入ICD后仍反復(fù)發(fā)生室速、室顫者，可嘗試采用奎尼丁或?qū)Ч芟谥委??？岫∈且环N對Ito和IKr電流具有阻斷作用的Ⅰa類抗心律失常藥物，已被證實對于禁止植入ICD者、多次ICD電擊轉(zhuǎn)復(fù)者或發(fā)生室性心律失常風(fēng)暴者均有效，亦可用于兒童患者[28]；而磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑等其他幾種藥物尚在試驗階段。另外，Nademanee等[29]在2011年提出心外膜右心室流出道導(dǎo)管消融可以預(yù)防BrS患者室顫的發(fā)生，但仍需更多的研究來證實。對于疑似或確診BrS的患者，應(yīng)避免使用可能加重BrS的藥物，避免過度飲酒或吸食可卡因，同時，應(yīng)盡早通過藥物試驗明確診斷，基因咨詢和基因檢測可能有助于促進(jìn)親屬級聯(lián)篩查[30]。

4 兒茶酚胺敏感性多形性室速

4.1 兒茶酚胺敏感性多形性室速的臨床表現(xiàn)及診斷標(biāo)準(zhǔn)

關(guān)于CPVT的臨床文獻(xiàn)最早可追溯到1975年。CPVT是一種高度致命的原發(fā)性心電疾病，表現(xiàn)為由運動或情緒激動引起的陣發(fā)性暈厥和(或)心臟驟停。普通心電圖常提示明顯U波，腎上腺素能被激活時可能出現(xiàn)室性心律失常，通常為雙向性和(或)多形性室速。一項癥狀性運動應(yīng)激試驗顯示，在腎上腺素能驅(qū)動下心室異位起搏點增多，常以雙向性或多形性室速告終[31]。CPVT的發(fā)病率約1/10 000，多發(fā)生于無器質(zhì)性心臟病且QTc正常的青少年中。據(jù)統(tǒng)計，多達(dá)30%的患者以SCD為首發(fā)表現(xiàn)，約50%的患者在20～30歲時發(fā)生過心臟驟停。CPVT具有不完全外顯性的現(xiàn)象，約15%的患者是無癥狀攜帶者。國外隨訪研究發(fā)現(xiàn)，約80%未經(jīng)治療的CPVT患者出現(xiàn)心律失常，男性似乎是RYR2基因突變的危險因素之一[32]。

2015年ESC指南提出CPVT的診斷標(biāo)準(zhǔn)(Ⅰ類推薦)[30]如下：① 心臟結(jié)構(gòu)正常、心電圖正常、運動或情緒誘發(fā)雙向性和(或)多形性室速；② 攜帶RYR2或CASQ2基因的致病突變。

4.2 兒茶酚胺敏感性多形性室速的遺傳背景及病理生理學(xué)機(jī)制

約55%的CPVT患者存在RYR2基因突變。RYR2基因呈常染色體顯性遺傳模式，編碼心肌細(xì)胞肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+釋放通道，參與心肌興奮收縮耦聯(lián)過程。當(dāng)交感神經(jīng)興奮時，RYR2基因突變使RYR2通道過度過早地開放，從而導(dǎo)致大量Ca2+外漏[9]。目前已發(fā)現(xiàn)的RYR2基因突變位點多達(dá)100多個，且多集中于3個突變集簇氨基酸殘基1-466、246-2534和3778-4201。研究表明，位于第31號外顯子的錯義突變c.G4107c(p.E1369D)可能是導(dǎo)致CPVT患者發(fā)生SCD的致病位點之一[33]。有研究發(fā)現(xiàn)，新的RYR2基因突變G3118R與應(yīng)激性常染色體隱性遺傳性室顫和猝死有關(guān)[34]。RYR2四聚體與肌集鈣蛋白(一種鈣結(jié)合蛋白)形成的復(fù)合物是肌質(zhì)網(wǎng)釋放Ca2+所必需的。CASQ2基因突變在所有基因診斷的CPVT患者中約占5%，定位于1號染色體p11-p13.3，呈常染色體隱性遺傳模式，編碼心肌細(xì)胞肌質(zhì)網(wǎng)終末池上的肌集鈣蛋白。肌集鈣蛋白在肌質(zhì)網(wǎng)對Ca2+的儲存、降低游離Ca2+濃度，促進(jìn)Ca2+-ATP酶向肌質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)主動轉(zhuǎn)運Ca2+過程中發(fā)揮重要作用[9]。CASQ2基因突變干擾了Ca2+與肌集鈣蛋白的結(jié)合，導(dǎo)致大量Ca2+外漏[31]。最近的研究表明，TECLR基因已被鑒定為CPVT的易感基因之一。該基因突變與RYR2和CASQ2蛋白水平的降低有關(guān)[1]。此外，Nyegaard等[35]報道，3個鈣調(diào)蛋白CAM、CALM2和CALM3編碼基因突變亦參與了CPVT發(fā)生和進(jìn)展。

當(dāng)人體處于運動狀態(tài)或情緒激動時，體內(nèi)兒茶酚胺水平升高，RYR2通道和(或)CASQ2蛋白功能異常導(dǎo)致舒張期肌質(zhì)網(wǎng)大量Ca2+外漏進(jìn)入胞質(zhì)，產(chǎn)生去極化的內(nèi)向電流，觸發(fā)延遲后除極活動[1]。這是CPVT發(fā)生心律失常的病理生理基礎(chǔ)。

4.3 兒茶酚胺敏感性多形性室速的治療

所有CPVT確診患者均被建議接受β受體阻滯劑治療，以預(yù)防SCD的發(fā)生，但仍有45%的患者發(fā)生SCD。對于CPVT患者和復(fù)發(fā)性室速或暈厥患者，在接受足量或最大耐受劑量的β受體阻滯劑時，建議聯(lián)合藥物治療(如β受體阻滯劑+氟卡尼)、左心交感神經(jīng)去除術(shù)和(或)ICD加強(qiáng)治療[27]。有研究表明氟卡尼在CPVT治療中可能有效，其不作用于Na+通道，而是直接作用于CPVT的分子缺陷部位[6]，但目前關(guān)于氟卡尼抑制心律失常的機(jī)制仍存在爭議，仍然首先推薦ICD，尤其是對于既往有過心臟驟停的患者，ICD是必要的治療手段。另外，基因檢測可以為約60%的患者明確致病的基因突變。

5 展望

近年來，基因檢測已逐步被引入臨床實踐，在大多數(shù)心臟離子通道疾病診治指南中予以不同級別的推薦，但約20%的LQTS患者、40%的CPVT患者、80%的SQTS和BrS患者，其基因突變篩查結(jié)果可能是陰性，這表明原發(fā)性心電疾病的遺傳學(xué)研究之路仍然任重而道遠(yuǎn)。近年來，也出現(xiàn)了一些新的治療理念，如多能干細(xì)胞移植治療心律失常、基因靶向治療等。盡管這些治療手段目前仍停留在體外細(xì)胞實驗和動物實驗的研究水平，但結(jié)果令人振奮。我們期待這些治療技術(shù)能盡快應(yīng)用于臨床，為患者提供精準(zhǔn)醫(yī)療服務(wù)[36]。

從20世紀(jì)末至今，隨著分子克隆、X線衍射、高通量膜片鉗等先進(jìn)技術(shù)在離子通道病研究領(lǐng)域的應(yīng)用，心臟離子通道結(jié)構(gòu)及功能研究的效率極大地提升，但目前仍存在一些問題尚未解決。為什么攜帶有相同突變基因、相同突變位點的患者會呈現(xiàn)出不同的臨床表型？同一個基因上的不同突變位點如何導(dǎo)致不同的心律失常？為什么攜帶突變基因的患者早期可無任何癥狀，而在極短時間內(nèi)發(fā)生SCD？未來除了繼續(xù)尋找新的離子通道病致病基因及突變位點外，對于細(xì)胞微環(huán)境、突變基因的翻譯后修飾、神經(jīng)體液調(diào)節(jié)以及通道間的相互影響等問題亦有待進(jìn)一步探索。只有全面了解原發(fā)離子通道病，做到早診斷、早治療，才能防止更多SCD的發(fā)生，真正做到防微杜漸。