經(jīng)顱直流電刺激應用于兒童少年精神障礙治療的研究進展

錢諾詩，洪 武，李春波

1.上海交通大學醫(yī)學院附屬精神衛(wèi)生中心精神科，上海 200030；2.上海交通大學醫(yī)學院附屬精神衛(wèi)生中心，上海市重性精神病重點實驗室，上海 200030；3.上海交通大學心理與行為科學研究院，上海 200030

經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）是一項非侵入性調(diào)節(jié)大腦內(nèi)部電活動的技術，通過附在頭皮上的電極在大腦特定區(qū)域施加微弱直流電來治療疾??；與其他非侵入性腦刺激（non-invasive brain stimulation，NIBS）技術相比，它不直接誘發(fā)腦活動，而是通過閾下調(diào)節(jié)神經(jīng)元膜電位改變自發(fā)腦活動興奮性。一般來說，tDCS的陽極增加神經(jīng)元興奮性，陰極降低神經(jīng)元興奮性［1］。另外，tDCS可通過調(diào)節(jié)突觸可塑性產(chǎn)生神經(jīng)元興奮性的長時程增強（long-term potentiation，LTP）或長時程抑制（long-term depression，LTD），療效可達24 h以上［1］；tDCS誘導的持續(xù)性神經(jīng)可塑性調(diào)節(jié)作用可能是其治療精神疾病的基礎［2］。目前關于tDCS應用范圍的研究非常廣，包括疼痛、帕金森病、運動障礙、卒中后失語癥、多發(fā)性硬化癥、癲癇、抑郁、精神分裂癥、渴求/上癮等疾病［2］。tDCS技術可與藥物治療、心理治療、康復治療等相結(jié)合，達到增強療效的目的［3-5］。并且，與其他NIBS技術相比，tDCS設備更加便攜，經(jīng)濟適用性、耐受性及安全性更高，因此適應人群更廣。

本文介紹近年來tDCS應用于治療兒童少年精神障礙的研究進展，探討tDCS技術在此類患者中的治療效果和安全性問題，提出可能的改進方向，為今后兒童少年精神障礙的臨床神經(jīng)調(diào)控治療提供參考。

1 應用于兒童少年精神分裂癥

首發(fā)兒童精神分裂癥（childhood-onset schizophrenia，COS）患者起病于13歲之前，是致殘率較高的精神障礙［6］。為探索COS患者對tDCS技術的耐受性，Mattai等［7］招募了13例COS患者隨機分配到試驗組和偽刺激組，分別在2周內(nèi)接受20 m in/次×10次、電流強度為2mA的tDCS或偽刺激。受試者在治療前接受神經(jīng)認知測試和精神狀態(tài)評估，收集其腦電圖、心電圖、血常規(guī)和核磁共振等數(shù)據(jù)，并在tDCS治療前、治療中、治療后及治療后8 h監(jiān)測脈搏、血壓、體溫、呼吸等生理指標。結(jié)果顯示：試驗組受試者對刺激耐受良好，無人因tDCS治療的不良反應需要醫(yī)療干預或終止試驗；刺痛、瘙癢或疲勞等在2組間差異無統(tǒng)計學意義；生理指標和認知指標在治療前后的變化，差異亦無統(tǒng)計學意義。這項研究初步證實兒童少年對tDCS技術有良好的耐受性，但因樣本量少且合并使用抗精神病藥物，無法評估tDCS對幻聽及認知障礙等癥狀的療效。

tDCS可顯著改善成年精神分裂癥患者的幻聽、陰性癥狀及認知功能等［8-10］，但能否改善兒童少年精神分裂患者的癥狀并不確切。一項開放性研究［11］利用高精度tDCS在左顳頂葉連接部位予以2mA陰極刺激，發(fā)現(xiàn)對患有持續(xù)性幻聽的精神分裂癥患者有較好臨床療效，其中一例16歲受試者幻聽癥狀評估分數(shù)減少65%，且表現(xiàn)出良好的耐受性，不良反應有瘙癢和灼熱感。但該研究僅納入了一名少年患者，無法得出有效的結(jié)論。因此，目前尚缺少大樣本臨床試驗探索tDCS技術在兒童少年精神分裂癥群體中的療效。

2 應用于兒童少年注意缺陷多動障礙

注意缺陷多動障礙（attention deficit/hyperactivity disorder，ADHD）的患病率為5%～7%，是最常見的兒童疾病之一。其主要癥狀為注意力減退、多動和沖動，常造成嚴重不良后果，施行的藥物及行為干預也給家庭及社會帶來沉重負擔［12］，亟需探索更加便捷有效的治療方式。tDCS在兒童少年ADHD患者的治療中得到了廣泛研究，主要探索不同參數(shù)及靶點對患者執(zhí)行功能的影響。

一項單盲交叉臨床對照研究［13］納入20例15～17歲患有ADHD的高中生，以探索tDCS能否改善兒童少年ADHD患者抑制控制的能力。該研究采用2種抑制控制任務：Stroop任務用于測量干擾抑制能力，Go/No-Go任務用于測量優(yōu)勢反應抑制能力。受試者分別接受3種模式電刺激，分別為左側(cè)背外側(cè)前額葉（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC，國際10～20腦電系統(tǒng)中的F3）陽極/眶額皮層（orbitofrontal cortex，OFC，國際10～20腦電系統(tǒng)中的Fp2）陰極、F3陰極/Fp2陽極和偽刺激；tDCS的電流強度1.5mA，每次持續(xù)15m in。研究結(jié)果表明，Stroop任務測量的干擾抑制能力，準確度和反應時間在3組間差異無統(tǒng)計學意義，tDCS可能對干擾抑制的調(diào)節(jié)作用不明顯；F3陰極條件下No-Go任務的準確性比陽極和偽刺激高，F(xiàn)3陽極條件下Go響應的準確性增加，這提示tDCS對F3區(qū)的陰極刺激可增加患者優(yōu)勢反應抑制能力。而Bandeira等［14］予以兒童少年ADHD患者F3陽極/Fp2陰極長時間、高強度的tDCS，受試者接受了5次×30m in/次、電流強度為2m A的治療；結(jié)果發(fā)現(xiàn)tDCS治療可減少執(zhí)行時間及轉(zhuǎn)換步驟的總錯誤，改善了某些視覺注意和抑制控制能力。上述2項研究表明，雖然兩者刺激時間、強度、電極方向明顯不同，但都對ADHD患者的抑制控制的能力有所改善，因此刺激部位極性和刺激參數(shù)可能影響治療效果。

一項隨機雙盲對照試驗［15］招募了25例7～15歲ADHD患 者，以 探 索 在DLPFC和OFC施 加tDCS對ADHD患者執(zhí)行功能的影響，如反應抑制（Go/No-Go任務測量）、干擾抑制（Stroop任務測量）、工作記憶（Nback測試測量）和任務轉(zhuǎn)換/認知靈活性［威斯康星卡片分類測試（Wisconsin Card Sorting Test，WCST）測量］。該試驗分為試驗1和試驗2。試驗1將電極放置于左右DLPFC上，結(jié)果顯示，F(xiàn)3陽極/F4陰極（右側(cè)DLPFC）刺激模式對任務轉(zhuǎn)換/認知靈活性和反應抑制沒有明顯改善，但是可以改善干擾抑制任務準確度和反應時間，并提升工作記憶反應速度。此刺激模式降低了F4區(qū)的興奮性，表明ADHD患者較差的反應抑制功能常與F4區(qū)功能不良相關。試驗2將電極片放置于左側(cè)DLPFC位置與OFC上，設置3種刺激模式：F3陽極/Fp2陰極、F3陰極/Fp2陽極和偽刺激。與偽刺激相比，F(xiàn)3陰極/Fp2陽極模式提高了反應抑制的準確性，這與Soltaninejad等［13］的試驗結(jié)論一致。F3陰極/Fp2陽極與F3陽極/Fp2陰極刺激模式都顯著改善了WCST測量中的持續(xù)性錯誤，因為完成WCST任務需要聯(lián)合運用冷、熱執(zhí)行功能，因此對F3或Fp2的陽極刺激都將改善WSCT表現(xiàn)。此外，試驗1及試驗2結(jié)果表明，對F3區(qū)施予陽性刺激將提高工作記憶。這項研究提示我們，由于DLPFC-OFC腦區(qū)相互作用，tDCS治療中不同的參數(shù)及靶點設置可能對ADHD患者執(zhí)行功能與抑制功能產(chǎn)生復雜的影響，在臨床應用中可采用特定的刺激模式改善相應的執(zhí)行功能。

另一項臨床對照研究［16］調(diào)查了42例13～17歲的ADHD患者，受試者接受強度1mA、持續(xù)時間為20m in的tDCS，電極片分別放置于右額下回（right inferior frontal gyrus，rIFG，國際10～20腦電系統(tǒng)中的F8）與左乳突處，研究設置3種刺激模式：F8陽極/左乳突處陰極、F8陰極/左乳突處陽極和偽刺激。接受偽刺激的ADHD組患者虛報錯誤率及反應時間的差異性較健康對照組更大，接受F8陽極刺激的ADHD患者虛報錯誤率和反應時間的差異性與健康對照組表現(xiàn)相當。由于虛報錯誤率與抑制控制功能受損有關，因此tDCS能改善注意缺陷癥狀。

綜上所述，tDCS可改善ADHD患者抑制控制功能，提高工作記憶的準確性和反應速度。但由于腦區(qū)間復雜的相互作用機制，靶點及參數(shù)設置將影響目標癥狀的治療效果。不良反應主要包括頭痛、頸痛、輕度嗜睡及皮膚刺痛、瘙癢、燒灼感、局部發(fā)紅，患者總體耐受性良好。

3 應用于兒童少年孤獨癥譜系障礙

孤獨癥譜系障礙（autism spectrum disorders，ASD）的核心癥狀是社會交流障礙、興趣活動局限及重復刻板行為。治療方式主要包括藥物治療、音樂療法、認知行為療法和社交行為療法，療效均欠佳［17］。tDCS為ASD患者的治療提供了新的手段。目前的研究主要探索了給予F3陽性刺激的tDCS對ASD患者社交和語言交流功能的療效，并從腦電層面探索可能的作用機制。

Amatachaya等［18］實施了一項隨機雙盲對照交叉試驗探索tDCS對ASD患者的療效。該研究納入20例5～8歲男性兒童，予以20m in電流強度為1m A的tDCS治療，陽極放置在F3，陰極放置在右肩部，偽刺激為僅接受30 s電流刺激。在基線與治療后1周使用兒童孤獨癥評定量表（Childhood Autism Rating Scale，CARS）、孤獨癥治療評定量表（Autism Treatment Evaluation Checklist，ATEC）等評估ASD癥狀及臨床總體癥狀改善程度。結(jié)果顯示1周后CARS得分有改善，差異有統(tǒng)計學意義；CARS主要從與人接觸、親密行為、情緒反應、眼神接觸、語言交流、非語言交流等方面進行評估，因此結(jié)果表明tDCS陽極刺激可以改善自閉癥狀。與偽刺激組相比，tDCS組ATEC總分及社交、感知覺、行為3個分量表分數(shù)發(fā)生改變，但ATEC中語言能力分量表得分改變在2組間差異無統(tǒng)計學意義。這與Schneider等［19］的研究結(jié)論不一致。該研究使用電流強度為2mA、持續(xù)時間30m in的刺激模式，陽極同樣放置于F3，陰極放置Fp2，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ATEC語言能力中詞匯與語法的分數(shù)得到顯著提升。原因可能與不同的刺激強度及持續(xù)時間有關，這提示tDCS刺激強度和持續(xù)時間不同可能影響不同的大腦皮層興奮部位。因此，tDCS刺激參數(shù)可能影響治療效果。

隨后，Amatachaya等［20］在相同樣本中施加相同刺激參數(shù)的tDCS，用以探索tDCS對ATEC評分及峰值α波頻率（peak alpha frequency，PAF）的影響。結(jié)果顯示刺激部位F3的PAF顯著增加，tDCS組 患者ATEC的2個分 量表（社交和行為領域）相比偽刺激組都發(fā)生顯著改善，這提示tDCS改善ASD癥狀可能與PAF活動增加有關。在正常發(fā)育的兒童中，腦電慢波波段（δ波、θ波）相對功率譜隨年齡增長呈下降趨勢，但ASD兒童相對功率譜較正常發(fā)育兒童偏高，提示ASD兒童大腦發(fā)育不良。國內(nèi)一項隨機對照試驗［21］提示，tDCS可以顯著降低ASD兒童腦電功率譜中的慢波段，這預示tDCS對腦電節(jié)律有積極的干預作用。但腦電圖波形改變受多種因素影響，因此該研究結(jié)果存在一定的混雜因素。

Gómez等［22］將18例10歲以下ASD患者納入研究，以探索tDCS對ASD患者是否存在持續(xù)的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用。他們予患者F3區(qū)20次陰極刺激，未設置對照組，并使用孤獨癥診斷訪談量表修訂版（Autism Diagnoses Interview-Revisited，ADI-R）、孤獨癥行為檢查表（Autism Behavior Checklist，ABC）和ATEC，分別在治療結(jié)束后1、3和6個月對患者進行評估。結(jié)果顯示在治療后6個月，ADIR、ABC、ATEC得分都得到持續(xù)性改善。這項研究首次報告tDCS的影響可持續(xù)到治療結(jié)束后的6個月，提示tDCS的臨床應用可在6個月后再開始新一輪治療周期，以保持治療效果。但此項研究缺乏對照組，且未進行治療后6個月得分與基線相比的統(tǒng)計學分析，無法得出可靠的結(jié)論。

Costanzo等［23］的一項tDCS治療ASD合并緊張癥患者的病例報告中，一位14歲患者在多種藥物治療效果不佳后，接受了28次tDCS治療；在治療結(jié)束時，患者約30%的癥狀得到緩解，且療效持續(xù)至治療結(jié)束后1個月。此病例報告提示，tDCS可能是ASD合并緊張癥治療的一個新方向，后續(xù)需要大樣本隨機對照試驗來證實其療效。

綜上，tDCS可能通過刺激F3區(qū)域顯著增加PAF波，降低患者大腦慢波段，從而改善ASD患者交流障礙等自閉癥狀，療效甚至可持續(xù)到6個月以上；刺激強度、時間等參數(shù)不同將影響治療效果。

4 應用于兒童少年閱讀障礙

閱讀障礙（dyslexia）是學齡兒童常見的發(fā)育行為問題之一，指個體沒有明顯的感覺障礙、認知缺陷、神經(jīng)系統(tǒng)障礙，但存在閱讀困難，閱讀成績明顯低于相應年齡應有水平。我國兒童閱讀障礙發(fā)病率為（4 000～8 000）/10萬［24］，主要干預方式為閱讀訓練。目前的研究探索了tDCS刺激左右頂顳區(qū)或聯(lián)合行為干預對患者閱讀功能改善的影響。

一項雙盲對照研究［25］招募18例有閱讀障礙的兒童和少年，每個受試者接受18次×20m in/次、電流強度為1mA的直流電治療；陽極放置于左頂顳區(qū)，陰極放置于右頂顳區(qū)；治療間最少間隔48 h。受試者分別在治療前（T0）、治療后（T1）和治療結(jié)束后1個月（T2）接受閱讀評估。結(jié)果表明，tDCS治療在改善非詞匯閱讀速度和低頻詞匯閱讀錯誤方面有積極的作用，效果能持續(xù)至治療結(jié)束后1個月。這支研究隊伍采用同樣的參數(shù)在26例10～17歲受試者中進行試驗，證實tDCS聯(lián)合閱讀訓練對罹患閱讀障礙的兒童和少年有長期的積極作用，效果可達治療結(jié)束后6個月［26］。這除了與tDCS可引起神經(jīng)興奮性的變化外，還與其能調(diào)節(jié)突觸可塑性假說相一致：tDCS可誘導LTP并調(diào)節(jié)突觸后連接，從而達到持續(xù)療效。tDCS不同極性刺激對閱讀能力可產(chǎn)生截然相反的影響，左頂顳區(qū)陽極/右頂顳區(qū)陰極的tDCS刺激可使閱讀精確性明顯提升，而左頂顳區(qū)陰極/右頂顳區(qū)陽極組的閱讀錯誤增加［27］。

tDCS治療可調(diào)節(jié)突觸可塑性達到持續(xù)性改善患者閱讀能力的療效。但這種改善有極性依賴，在閱讀障礙患者中的不良反應較溫和，常見皮膚刺痛、瘙癢感、灼燒感、局部發(fā)紅，在隨訪中未發(fā)現(xiàn)長期不良反應。

5 應用于兒童少年患者中的不良反應

tDCS技術的安全性在成年患者中已得到充分證實，主要不良反應為皮膚紅腫、刺痛、灼燒感，頭痛和耳鳴等［9，28-29］；真刺激不良反應發(fā)生率并未較偽刺激增加，說明tDCS的不良反應在成年患者中少見且輕微［30-31］。Mattai等［7］的試驗初步證實，tDCS未成年患者中耐受性良好。Krishnan等［32］針對NIBS技術在未成年患者中的安全性進行系統(tǒng)綜述，包含了14項tDCS研究，電流強度為0.03～2.0mA；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，未成年患者tDCS的不良反應與成年患者相似，不適感在刺激開始時數(shù)分鐘后消退，與刺激相關的皮膚紅腫在治療結(jié)束后1～2 h內(nèi)消失，無延遲不良反應發(fā)生，但極少數(shù)患者可發(fā)生心境轉(zhuǎn)換和激惹性增高?？傮w而言，tDCS在兒童和少年患者中比較安全，不良反應相對較少。

與成人相比，未成年人的頭圍更小，顱骨組織的傳導性更高，腦脊液組成及灰質(zhì)白質(zhì)分布具有差異性，這可能影響兒童和少年大腦的基礎興奮性，從而對tDCS的刺激產(chǎn)生不同的生理及臨床反應［33］。由于兒童、少年還處于生長發(fā)育期，所以將來我們需要使用標準化量表更客觀地評定未成年群體使用tDCS的不良反應，并詳細記錄電流強度、電極片大小、導電溶液、靶點位置及極性等信息，記錄不良反應種類、程度，并進行長期隨訪以追蹤是否存在延遲不良反應。

6 總結(jié)與展望

tDCS治療是新興且發(fā)展迅速的領域，具有廣闊的研究和臨床應用前景。既往研究初步提示tDCS可改善兒童少年精神分裂癥患者的幻聽癥狀、注意力缺陷多動障礙患者的行為抑制及執(zhí)行功能、ASD患者的自閉癥狀、閱讀障礙患者的閱讀速度及精確性，在患者中存在短期安全性及耐受性。但目前的研究還存在以下局限性：首先，大部分關于tDCS療效研究的樣本量有限，受試者性別、年齡分布不均衡，未完全實施雙盲隨機對照等研究方法，有的試驗僅實施1次干預，導致無法對tDCS療效做出真實的評價。其次，tDCS與發(fā)育中的大腦如何相互作用以及對兒童少年患者使用的最佳參數(shù)并不清楚，應用于臨床需十分謹慎。

綜上所述，tDCS在注意力缺陷多動障礙、ASD、閱讀障礙的兒童少年患者的治療中初現(xiàn)成效，但在治療精神分裂癥中的應用證據(jù)仍顯缺乏；患者常面臨藥物選擇受限、不良反應率高等問題。而tDCS為此類患者提供了新的治療方案，因此開展相關臨床研究具有重大意義。雖然目前僅為小樣本探索性試驗，但其為進一步的大樣本多中心隨機對照臨床研究打下基礎。未來的研究方向應著重于探索tDCS對兒童少年精神障礙患者癥狀緩解的長期療效，是否存在延遲不良反應以及探索最佳的干預方案和治療時間等。

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