郭沛鑫，王玉蓮，吳海妹，雷 娜，許苑南，解宇環(huán)，熊 磊

(云南中醫(yī)藥大學(xué)，云南 昆明 650500)

抑郁癥是一種高患病率、髙自殺率、易復(fù)發(fā)、易致殘的常見神經(jīng)精神性疾病，其主要臨床表現(xiàn)為情緒低落、興趣缺乏和快感缺失等癥狀，同時(shí)還伴隨著認(rèn)知功能障礙、記憶減退和自殺行為等[1]。抑郁癥的發(fā)病率較高，在美國的終身患病率可達(dá)到16.9%，世界衛(wèi)生組織預(yù)計(jì)到2030年，抑郁癥將會(huì)成為人類喪失工作能力和死亡的主要原因[2]。雖然經(jīng)過幾十年的研究，但抑郁癥的發(fā)病機(jī)制目前仍未完全闡明。傳統(tǒng)研究認(rèn)為抑郁癥的發(fā)生與腦內(nèi)的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)有關(guān)，大量的研究證實(shí)了這點(diǎn)并提出了經(jīng)典的抑郁癥的“單胺遞質(zhì)假說”[3]，該假說主導(dǎo)并影響著目前抗抑郁藥物的研發(fā)和臨床應(yīng)用。然而臨床發(fā)現(xiàn)這些藥物起效慢，用藥以后不良反應(yīng)明顯[4]，患者還表現(xiàn)出部分緩解或不緩解，甚至反復(fù)發(fā)作，臨床治療效果并不佳[5]。上述結(jié)果提示，抑郁癥可能還存在著其他的病理機(jī)制。目前，關(guān)于抑郁癥提出的假說還有“腦獎(jiǎng)賞通路受損假說”，“下丘腦-垂體-腎上腺素(HPA)軸功能異常假說”以及“神經(jīng)營養(yǎng)假說”[6]，其中基于神經(jīng)可塑性提出的神經(jīng)營養(yǎng)假說在目前的抗抑郁研究中占據(jù)重要地位。本文就與神經(jīng)可塑性調(diào)節(jié)相關(guān)的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(包括前體蛋白和成熟體)與抑郁癥的相關(guān)性進(jìn)行綜述，以期探討抑郁癥的發(fā)病機(jī)制，從而為臨床藥物的應(yīng)用和新藥研發(fā)提供合理依據(jù)。

1 神經(jīng)可塑性與抑郁癥

腦部的神經(jīng)連接和神經(jīng)環(huán)路易受環(huán)境因素的影響而發(fā)生可塑性調(diào)節(jié)，其在結(jié)構(gòu)和功能上均具有很強(qiáng)的適應(yīng)性和重塑能力，終生處于重組和修飾的過程中[7]。神經(jīng)可塑性中的突觸可塑性是大腦信息儲(chǔ)存和處理的基本機(jī)制，突觸可塑性會(huì)隨著外界環(huán)境改變而做出相應(yīng)的變化，包括強(qiáng)化和弱化，即長時(shí)程增強(qiáng)(long-term potentiation,LTP)和長時(shí)程抑制(long-term depression,LTD)[8-9]，表現(xiàn)為突觸活動(dòng)導(dǎo)致的傳遞效率的減弱或增強(qiáng)。突觸可塑性包括結(jié)構(gòu)可塑性和功能可塑性，結(jié)構(gòu)的可塑性是其功能可塑性的基礎(chǔ)，二者密不可分[10]。抑郁發(fā)生時(shí)，突觸可塑性發(fā)生改變。研究發(fā)現(xiàn)，慢性不可預(yù)知性溫和刺激(chronic unpredictable mild stress,CUMS)所復(fù)制的抑郁模型大鼠，應(yīng)激造成海馬樹突棘減少，在體電生理實(shí)驗(yàn)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，應(yīng)激使CA3-CA1之間的突觸基礎(chǔ)傳遞減弱，動(dòng)物出現(xiàn)了抑郁樣狀態(tài)[11]。結(jié)構(gòu)決定功能，從結(jié)構(gòu)影響到功能發(fā)生改變，是一種持續(xù)時(shí)間相對(duì)較長的調(diào)節(jié)過程，而抑郁癥也是一種慢性、易復(fù)發(fā)并且病程較長的腦部疾病[7]。提示抗抑郁藥物效應(yīng)的延遲發(fā)揮可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能的可塑性變化有關(guān)，而與突觸可塑性調(diào)節(jié)相關(guān)的蛋白分子可能在抑郁癥的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用。

2 BDNF與抑郁癥

基于神經(jīng)可塑性提出的抑郁癥的“神經(jīng)營養(yǎng)學(xué)說”，使得腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)成為近幾年抑郁癥研究的熱點(diǎn)?！吧窠?jīng)營養(yǎng)學(xué)說”認(rèn)為中樞系統(tǒng)中的BDNF表達(dá)水平下降后，神經(jīng)元失去營養(yǎng)從而萎縮，突觸可塑性降低，腦功能失調(diào)，從而引發(fā)抑郁癥[12]。BDNF在中樞神經(jīng)系統(tǒng)尤其是海馬和皮質(zhì)的分布較多[13]。BDNF對(duì)神經(jīng)元的形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能活動(dòng)起著重要的調(diào)節(jié)作用，終生調(diào)控著神經(jīng)元的生長發(fā)育、分化和修復(fù)保護(hù)活動(dòng)。有證據(jù)表明BDNF是一種突觸可塑性調(diào)節(jié)分子，其表達(dá)的減少將直接導(dǎo)致海馬神經(jīng)元萎縮和喪失[7]。在抑郁癥患者死后的尸檢中發(fā)現(xiàn)，海馬區(qū)體積相比正常死者有所萎縮，同時(shí)也檢測(cè)到抑郁患者海馬和前額葉皮質(zhì)中的BDNF水平相比正常對(duì)照組有所下降[14]；Duman等[15]首先發(fā)現(xiàn)，成年小鼠接受抗抑郁藥(包括三環(huán)類抗抑郁劑，五羥色胺再攝取抑制劑和其他抗抑郁藥)治療約3周，并進(jìn)行電擊治療，海馬中BDNF mRNA的表達(dá)增加；Larsen等[16]也報(bào)道了同一組大鼠在慢性不可預(yù)測(cè)應(yīng)激下長期服用兩種不同藥物(丙咪嗪和文拉法辛)后，在腹側(cè)海馬的CA3區(qū)域以及背側(cè)海馬的齒狀回BDNF mRNA的表達(dá)均增加；另外，重癥抑郁患者的血清中BDNF的含量也低于正常對(duì)照組，而實(shí)驗(yàn)證明BDNF可由外周循環(huán)通過血腦屏障，也可從腦中進(jìn)入血液[17]，外周血BDNF水平與中樞系統(tǒng)中的BDNF表達(dá)水平密切相關(guān)，并且平行表達(dá)，外周血BDNF水平可間接反映海馬等腦區(qū)BDNF表達(dá)水平[18-19]，以上提示抑郁樣行為在本質(zhì)上與大腦 BDNF表達(dá)有很大的關(guān)聯(lián)。臨床已將BDNF在血清和血漿中的測(cè)定作為診斷抑郁癥等精神疾病的生物標(biāo)志物[20]，認(rèn)為BDNF含量下降標(biāo)志著抑郁癥的發(fā)生[21]。然而臨床研究發(fā)現(xiàn)，雖然抑郁癥患者血漿中的BDNF水平較正常人低，但全血中的BDNF水平卻并未下降[22]；對(duì)因重癥抑郁而自殺的患者進(jìn)行尸檢表明，雖然海馬、前額皮層中BDNF的減少尤為明顯，含量顯著低于正常人群[11]，但死前服用過抗抑郁藥物治療的死者海馬區(qū)的BDNF水平相比未服用抗抑郁藥的死者又是上調(diào)的[22]；另有文獻(xiàn)報(bào)道，男性血漿BDNF水平和抑郁密切相關(guān)，但與之前的報(bào)道相反，較低BDNF水平的男性在對(duì)應(yīng)激的敏感性及抑郁征兆測(cè)評(píng)中的得分反而相對(duì)較低(得分越高表明抑郁癥狀越明顯)，從而表現(xiàn)出更強(qiáng)的責(zé)任感和外向的性格特征[23]；此外，還有研究表明，躁郁癥患者，尤其是長年患病人群，血漿BDNF水平反而升高[24]。這些研究結(jié)果均對(duì)以往認(rèn)為低水平的BDNF是抑郁的指征的傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)提出了新的挑戰(zhàn)。提示抑郁癥的診斷僅以BDNF為生物標(biāo)志物可能存在局限性。

3 proBDNF與抑郁癥

BDNF基因的產(chǎn)物首先是其前體蛋白(pro-brain-derived neurotrophic factor,proBDNF)，proBDNF釋放出來后在胞內(nèi)和胞外的蛋白水解酶作用下，裂解為成熟形式的BDNF(mature BDNF,mBDNF)[25]。傳統(tǒng)認(rèn)為proBDNF僅僅只是一個(gè)沒有活性的前體物質(zhì)，但最近的研究表明，proBDNF對(duì)調(diào)節(jié)神經(jīng)元的存活具有重要作用[26]。運(yùn)用抗體檢測(cè)相關(guān)技術(shù)證實(shí),proBDNF存在于人腦的大多數(shù)區(qū)域,包括大腦皮質(zhì)、海馬、杏仁核、基底核、小腦及丘腦,通過比較proBDNF和mBDNF在動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的分布,二者強(qiáng)染色部位主要位于大腦皮質(zhì)、海馬、中腦以及延髓等區(qū)域,可看出兩者分布基本相同。也有研究表明，在蛋白抑制酶存在的情況下，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元去極化時(shí)主要分泌的就是proBDNF[27-28]，并且腦中絕大部分的mBDNF是以前體的形式分泌的[28-29]。與mBDNF營養(yǎng)神經(jīng)元作用所不同的是，研究發(fā)現(xiàn)proBDNF與其高親和力受體p75神經(jīng)營養(yǎng)因子受體(p75 neurotrophic factor receptor,p75NTR)結(jié)合后,可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制突觸可塑性[26]。proBDNF對(duì)神經(jīng)元的再生修復(fù)具有抑制作用，且可以加劇脊髓損傷后神經(jīng)元的壞死與凋亡[30],誘導(dǎo)神經(jīng)突起和神經(jīng)肌肉接頭結(jié)構(gòu)的瓦解、強(qiáng)化海馬LTD等[31]；proBDNF還可增強(qiáng)交感神經(jīng)元和基底前腦神經(jīng)元凋亡[26]。一些腦部疾病的發(fā)生與proBDNF的失調(diào)有著密切的聯(lián)系：如老齡鼠的記憶損傷[32]、Alzhimer病模型動(dòng)物的認(rèn)知功能障礙[33]等都與proBDNF和p75NTR的表達(dá)在海馬區(qū)的上調(diào)有關(guān)；此外，重癥抑郁患者血清中proBDNF和p75NTR表達(dá)水平也明顯高于正常對(duì)照組[34]。由此可見，proBDNF不僅作為BDNF的前體物質(zhì)存在，其本身也參與到抑郁癥等一些神經(jīng)性疾病的發(fā)生發(fā)展中。

4 mBDNF/proBDNF與抑郁癥的相關(guān)性

基于proBDNF和mBDNF之間的轉(zhuǎn)化關(guān)系，以及二者在生物體內(nèi)的變化情況，mBDNF/proBDNF比值可在一定程度上反映二者對(duì)神經(jīng)細(xì)胞正反向調(diào)節(jié)作用的總趨勢(shì)，這個(gè)趨勢(shì)與抑郁癥發(fā)病和抗抑郁治療作用之間存在著相關(guān)性[18]。研究發(fā)現(xiàn)，在CUMS模型大鼠中，慢性應(yīng)激使得動(dòng)物海馬中的BDNF表達(dá)下降，樹突棘密度減小，而在應(yīng)激的同時(shí)海馬微量注射外源性BDNF可反轉(zhuǎn)CUMS所引起的這兩種抑郁樣行為表現(xiàn)；同時(shí)，正常動(dòng)物組海馬區(qū)注入外源性proBDNF，動(dòng)物產(chǎn)生了抑郁樣行為和樹突棘丟失[11]。對(duì)慢性應(yīng)激過程不同時(shí)間段的BDNF和proBDNF的表達(dá)進(jìn)行類似跟蹤性的檢測(cè), 發(fā)現(xiàn)在應(yīng)激1周時(shí)，proBDNF蛋白表達(dá)量升高，同時(shí)BDNF的表達(dá)也相應(yīng)升高，mBDNF/proBDNF比值沒有變化，動(dòng)物沒有出現(xiàn)抑郁樣行為表現(xiàn)[11]；而在3周應(yīng)激結(jié)束時(shí)，proBDNF的蛋白表達(dá)量顯著高于mBDNF，mBDNF/proBDNF比值表現(xiàn)出顯著的下降，此時(shí)觀察到動(dòng)物出現(xiàn)典型的抑郁樣行為表現(xiàn)[11]；提示二者比值的失調(diào)在誘導(dǎo)抑郁樣行為和神經(jīng)元結(jié)構(gòu)改變中起著關(guān)鍵作用。mBDNF和proBDNF與多種神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，Alzhimer病、重度抑郁癥、雙相情感障礙疾病及精神分裂癥中都有外周血或腦脊液中mBDNF水平降低、proBDNF水平相對(duì)異常增高的現(xiàn)象出現(xiàn)[35-36]，因此，要區(qū)分開這些與抑郁癥中、早期有相同病癥的疾病，單純的看BDNF表達(dá)水平的降低或proBDNF的表達(dá)的升高就可能不太確切。研究發(fā)現(xiàn)mBDNF與proBDNF比值可以成為鑒別抑郁癥和躁郁癥的關(guān)鍵因素：通過ELISA檢測(cè)，躁郁癥和抑郁癥患者血清中的mBDNF/proBDNF比值均低于受試健康對(duì)照組，而躁郁癥組和抑郁癥組相比較時(shí)，躁郁癥患者的血清中，mBDNF/proBDNF比值要高于抑郁癥組[37-38]；在抑郁癥的治療中，電休克(electroconvulsive shock，ECS)治療是一種有效的治療手段，但同時(shí)會(huì)造成認(rèn)知缺陷的不良反應(yīng)，而異丙酚的加入治療就能夠大大改善這一不良反應(yīng)，其機(jī)制是降低了CUMS抑郁模型動(dòng)物海馬中胞外裂解酶tPA(tissue plasminogen activator)抑制劑tPA-1的濃度，增加了tPA的濃度，從而促進(jìn)了proBDNF向mBDNF的轉(zhuǎn)化，降低了proBDNF/mBDNF的比值[39]；mBDNF能夠促進(jìn)海馬神經(jīng)元細(xì)胞增殖，從而修復(fù)缺損的細(xì)胞，在給予外源性抗proBDNF血清預(yù)處理后可見神經(jīng)元細(xì)胞層次紊亂，提示在正常狀態(tài)下proBDNF與mBDNF處于一種動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，二者共同維持細(xì)胞的增殖與分化，當(dāng)給予抗proBDNF血清后，打破了proBDNF和mBDNF之間的動(dòng)態(tài)平衡[40]。

綜上，在抑郁癥的診斷中，僅看BDNF的表達(dá)水平不夠準(zhǔn)確，而對(duì)于抑郁癥的發(fā)病，mBDNF和proBDNF二者之間的轉(zhuǎn)化平衡可能是重要的病理機(jī)制[18]。神經(jīng)營養(yǎng)因子的陰陽假說(the yin and yang of neurotrophin action)為mBDNF與proBDNF及二者的比值與抑郁癥發(fā)病的關(guān)系提供了一個(gè)合理的解釋[41]。該學(xué)說認(rèn)為，mBDNF與酪氨酸蛋白激酶B受體(tyrosine Kinase B receptor,TrkB)結(jié)合并具有“陽”的功能，能營養(yǎng)神經(jīng)元，促進(jìn)突觸可塑性；同時(shí)，proBDNF具有“陰”的作用，通過結(jié)合p75NTR受體，可誘導(dǎo)神經(jīng)元死亡，抑制突觸可塑性、介導(dǎo)負(fù)性調(diào)節(jié)海馬錐體神經(jīng)元樹突的形態(tài)和數(shù)目[41]。在病理情況下，BDNF的表達(dá)分泌或裂解出現(xiàn)障礙，mBDNF的水平下降，導(dǎo)致促進(jìn)存活的信號(hào)受到削減，而相對(duì)增加的proBDNF與p75NTR受體結(jié)合后對(duì)神經(jīng)細(xì)胞發(fā)揮負(fù)性調(diào)控[42]。mBDNF和proBDNF均大量存在于生物體內(nèi)，對(duì)調(diào)節(jié)生物功能活動(dòng)都有著重要意義，在正常情況下，proBDNF轉(zhuǎn)化為BDNF，二者應(yīng)該是處于動(dòng)態(tài)平衡關(guān)系，而當(dāng)二者之間的動(dòng)態(tài)平衡被破壞了，陰陽平衡關(guān)系失調(diào)了，疾病也就會(huì)發(fā)生。

綜上所述，抑郁癥的發(fā)生機(jī)制與神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)mBDNF和proBDNF二者之間的轉(zhuǎn)化平衡密切相關(guān)。mBDNF/proBDNF的值綜合反映了BDNF的正性和負(fù)性調(diào)節(jié)因素的作用趨勢(shì)，相較于以往僅根據(jù)BDNF的水平變化展開的關(guān)于抑郁癥的發(fā)病機(jī)制以及抗抑郁藥物作用的研究，該比值更具有客觀性和全面性。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。