體外膜肺氧合支持下肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥研究進(jìn)展

段安琪 羅勤 趙智慧 趙青 柳志紅

(1.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，北京100730；2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 國家心血管病中心 阜外醫(yī)院心內(nèi)科，北京100037)

肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(heparin-induced thrombocytopenia，HIT)是在使用肝素過程中出現(xiàn)的一種免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)，其特征為抗肝素-血小板因子4(heparin-platelet factor 4，H-PF4)復(fù)合物抗體形成、血小板減少和血栓形成傾向，發(fā)生在靜脈和動脈的HIT相關(guān)血栓形成可能造成危及生命的后果。HIT分為兩型，Ⅰ型為非免疫介導(dǎo)的良性過程，可自行恢復(fù)且預(yù)后良好，因此，目前臨床上和研究中所提及的HIT多指免疫介導(dǎo)的Ⅱ型HIT。

體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)是對嚴(yán)重呼吸衰竭或心臟衰竭患者進(jìn)行體外生命支持的設(shè)備，包括靜脈-靜脈體外膜肺氧合(veno-venous ECMO，VV-ECMO)和靜脈-動脈體外膜肺氧合(veno-arterial ECMO，VA-ECMO)。在接受ECMO治療的患者中，出血與血栓是最常見的并發(fā)癥之一[1]，為防止患者體內(nèi)以及膜肺管路內(nèi)的血栓形成，在ECMO管理尤其是中晚期輔助時，常規(guī)進(jìn)行凝血功能監(jiān)測并持續(xù)給予抗凝藥物[2]?？紤]到普通肝素效果穩(wěn)定、作用可逆和價格低廉，指南建議對接受ECMO治療的患者使用普通肝素進(jìn)行預(yù)防性抗凝，普通肝素在插管前首次給予，并在使用ECMO期間持續(xù)泵注[3]。近年來，ECMO支持下的HIT(ECMO-HIT)隨著體外生命支持技術(shù)的推廣而引發(fā)了更多關(guān)注。

1 流行概況及危險因素

在不同的臨床情境下，HIT的發(fā)生率差異較大。據(jù)統(tǒng)計，在接受肝素治療的人群中，HIT的發(fā)生率為0.1%～5.0%[4]。在接受ECMO支持并常規(guī)進(jìn)行全身抗凝的患者中，ECMO-HIT的發(fā)生率為0.36%～8.30%[5-8]，可能高于一般人群。目前HIT比較明確的危險因素包括：肝素治療時間>5 d、使用普通肝素、女性、接受外科手術(shù)特別是使用體外循環(huán)(cardiopulmonary bypass，CPB)等[4]，而接受ECMO支持的患者可能具有多個發(fā)生HIT的危險因素。

為了理解ECMO支持下HIT的發(fā)生風(fēng)險，可將ECMO與較為明確的HIT危險因素CPB進(jìn)行對比。ECMO最初是基于CPB的管路進(jìn)行設(shè)計的，在使用時患者血液會與人造管路的表面充分接觸，容易發(fā)生血小板的激活和消耗，因此患者常規(guī)接受普通肝素抗凝治療。使用CPB和ECMO的人群也具有相似的臨床背景，如接受心臟手術(shù)、使用心室輔助設(shè)備等。然而，Arachchillage等[7]發(fā)現(xiàn)，使用ECMO的患者HIT發(fā)病率顯著高于進(jìn)行CPB的患者(6.4% vs 0.6%，P<0.000 1)，其原因可能與ECMO治療中接受肝素抗凝的時間更長，肝素的使用劑量和策略更易形成H-PF4復(fù)合物等有關(guān)。

首先，與多數(shù)情況下僅在手術(shù)期間使用的CPB相比，ECMO的治療可持續(xù)數(shù)天乃至數(shù)月，這也大大延長了使用肝素抗凝的時間。其次，從發(fā)病機(jī)制上來看，當(dāng)機(jī)體內(nèi)的血小板因子4(PF4)和肝素達(dá)到最佳化學(xué)計量比時，HIT更容易發(fā)生。Greinacher等[9]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)以預(yù)防劑量使用普通肝素且患者體內(nèi)PF4水平較高時，H-PF4復(fù)合物最容易形成，而CPB期間大劑量使用肝素，血藥濃度可能高于形成H-PF4的最佳濃度。相比之下，在ECMO治療啟動時，患者在插管前先接受彈丸式注射的肝素(通常為75 U/kg)，隨后則持續(xù)泵注肝素，通過監(jiān)測激活全血凝固時間、活化部分凝血酶時間、抗凝血因子Ⅹa活性或血栓彈力圖對劑量進(jìn)行調(diào)整，此過程中患者體內(nèi)的肝素水平有一個較大的變化范圍，因此，ECMO患者理論上比CPB患者更有可能達(dá)到化學(xué)計量上最佳的H-PF4比[7]。

另外，在ECMO管路表面，肝素與涂層中的白蛋白以共價鍵結(jié)合包覆在管路上，患者的血液理論上有持續(xù)暴露于肝素的風(fēng)險。不過，肝素涂層在HIT發(fā)生中起到的作用尚不明確。Koster等[10]對肝素涂層和非肝素涂層的ECMO管路進(jìn)行對比后發(fā)現(xiàn)，肝素涂層并未造成肝素-PF4-IgG復(fù)合物相關(guān)免疫反應(yīng)的增強(qiáng)。該研究表明，由化學(xué)鍵結(jié)合在管路表面的肝素彌散入血液的可能性較小。盡管磷酸膽堿等新型材料涂層可以改善ECMO管路的生物相容性、耐久性和抗凝能力，但多數(shù)病例報告和隊列研究顯示，HIT患者無需更換ECMO管路，停用肝素后血小板計數(shù)恢復(fù)良好[11-12]。然而，即使忽略肝素涂層的影響，接受ECMO治療的患者仍具有發(fā)生HIT的多個危險因素，可能是一個發(fā)生HIT、HIT相關(guān)血栓形成風(fēng)險較高的獨(dú)特人群，臨床醫(yī)師對此應(yīng)提高認(rèn)識和警惕。

2 ECMO-HIT的診斷

目前，HIT的主流診斷思路是，以4T’s評分和動態(tài)監(jiān)測血小板計數(shù)為基礎(chǔ)，聯(lián)合HIT抗體檢測和/或血小板功能試驗進(jìn)行排除診斷[13]。血小板減少癥是ECMO治療期間最常見的并發(fā)癥之一，有效的診斷工具應(yīng)能夠從不同原因引起的血小板減少中識別出HIT。多數(shù)情況下，這些患者血小板的減少與血液在流經(jīng)ECMO時受到剪切力并與人工材料接觸有關(guān)。此外，導(dǎo)致血小板減少的其他因素如感染、出血、藥物誘導(dǎo)的血小板減少和彌散性血管內(nèi)凝血也在接受ECMO治療的危重患者中普遍存在，為此人群中HIT的診斷帶來困難。ECMO-HIT的診斷主要基于臨床懷疑與進(jìn)一步的實驗室檢查確認(rèn)，由于實驗室檢查結(jié)果常無法及時獲得，基于臨床的評估對于迅速作出治療決策十分重要。

4T’s評分是指南推薦的、在使用肝素的一般人群中評估HIT臨床可能性的評分工具。然而，多項研究表明，現(xiàn)有的4T’s評分并不適用于評估接受ECMO支持的這一特殊人群[7，14-15]。首先，患者在接受ECMO治療后無論是否發(fā)生HIT，血小板計數(shù)不僅可能在上機(jī)24 h內(nèi)減少，在5～10 d也可能出現(xiàn)明顯的減少[7]，這恰好與多數(shù)HIT患者從暴露于普通肝素到血小板下降的時間間隔(經(jīng)典型HIT)相似，因而對4T’s評分中“血小板減少的時間特征”一項帶來干擾。其次，4T’s評分的最后一項“是否存在其他導(dǎo)致血小板減少癥的原因”，在接受ECMO治療的患者中也十分明確。Arachchillage等[7]對298例ECMO患者進(jìn)行評估后發(fā)現(xiàn)，4T’s評分在ECMO支持的患者中特異度較低，陽性預(yù)測值為25%。該研究中最終確診為HIT的患者中位4T’s評分是4分(中度可能)，因此，根據(jù)4T’s評分排除低度可能的患者同樣容易引發(fā)漏診。早在4T’s評分出現(xiàn)之前，Lillo-Le Lou?t等[16]就提出了針對CPB人群的HIT臨床評分。相比之下，在接受ECMO治療的人群中仍然缺乏準(zhǔn)確、實用的臨床評分，Renou等[15]提出的修正4T’s評分增加了對動脈閉塞性疾病、癌癥的病史收集，并將ECMO支持患者合并疾病納入評估，從而在初步應(yīng)用中將4T’s評分的特異度提高了11%。但在投入臨床使用前，其診斷效能有待更大規(guī)模的前瞻性研究予以驗證。

在缺乏有效臨床評分的情況下，實驗室檢查可能是更好的篩查和診斷方式。目前常用的實驗室檢查包括免疫學(xué)檢測和功能性檢測，其中，5-羥色胺釋放試驗(serotonin release assay，SRA)被認(rèn)為是一項可以作為金標(biāo)準(zhǔn)的確證性試驗，靈敏度和特異度均達(dá)到了90%～100%[17]，但該檢測復(fù)雜耗時，在臨床上難以普及。相比之下，針對抗H-PF4復(fù)合物抗體進(jìn)行的酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)價格低廉、操作便捷，更適合作為常規(guī)的臨床診斷工具。然而，由于在50%接受體外生命支持的患者循環(huán)中都能檢測出抗H-PF4抗體[7]，因此抗體檢測閾值的確定對于ELISA法十分關(guān)鍵，Kataria等[14]對47例在接受ECMO期間臨床懷疑HIT的患者分別進(jìn)行了ELISA和SRA檢測并繪制受試者操作特征曲線(ROC曲線)。結(jié)果表明，ELISA與SRA的診斷一致性良好，將ELISA檢測的吸光度閾值從當(dāng)前指南設(shè)定的0.4提高到1.0，可以使血清學(xué)檢測的特異度在ECMO人群中提高到89%，相比4T’s評分可以更好地對臨床可疑患者進(jìn)行排除診斷。

綜上所述，為了迅速判斷并作出治療決策，有效的臨床評分和簡便的實驗室檢查必不可少。然而，在接受ECMO支持的患者中，可能引起血小板減少的干擾因素很多，4T’s評分的診斷效能也受到嚴(yán)重影響，因此，針對ECMO人群設(shè)計新的風(fēng)險評分工具或使用調(diào)整診斷界值的實驗室檢查，更有助于作出科學(xué)的臨床決策。

3 ECMO-HIT的預(yù)防與治療

盡管監(jiān)測血小板計數(shù)、凝血功能，調(diào)整肝素劑量和適時更換抗凝劑可以降低ECMO-HIT的發(fā)生風(fēng)險，但從根本上預(yù)防HIT需要重新評估使用肝素的獲益與風(fēng)險。普通肝素因其效果穩(wěn)定、作用可逆，廣泛用于ECMO患者的常規(guī)抗凝，但近年來這一觀點(diǎn)受到了不少挑戰(zhàn)。首先，離心泵、氧合器和生物兼容管路等的設(shè)備升級和技術(shù)進(jìn)步，降低了血栓并發(fā)癥的風(fēng)險。此外，一些觀察性研究也表明，改變抗凝策略或不進(jìn)行常規(guī)抗凝，并沒有造成更高的血栓風(fēng)險，反而減少了患者對輸血的需求[18-20]。

在此背景下，美國羅切斯特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心從2016年起停止對VA-ECMO患者常規(guī)全身抗凝，并對2011—2018年在該中心接受VA-ECMO治療的203例成年患者(包括75例未全身抗凝的患者)進(jìn)行了回顧性隊列研究，以評估在ECMO期間是否進(jìn)行抗凝治療對出血、血栓并發(fā)癥的影響[21]。研究顯示，無抗凝組出現(xiàn)并發(fā)癥的總體風(fēng)險顯著低于抗凝組。此外，抗凝組中8%的患者發(fā)生了HIT，無抗凝組的患者則均未出現(xiàn)HIT(P=0.015)。這項研究是已知最大的、對未接受全身抗凝的VA-ECMO患者進(jìn)行的隊列研究，該研究建議，當(dāng)沒有其他抗凝治療的指征時，患者在接受VA-ECMO期間無需進(jìn)行全身抗凝治療。相似地，另一些小規(guī)模的臨床研究顯示，減少肝素劑量或者不進(jìn)行常規(guī)全身抗凝同樣適用于接受VV-ECMO治療的患者[22]。這些結(jié)論若在未來獲得更高級別的證據(jù)支持，對抗凝策略的調(diào)整將從根本上降低患者發(fā)生HIT的風(fēng)險。

在ECMO支持期間，患者發(fā)生HIT后應(yīng)立即停用所有肝素類藥物并啟用非肝素抗凝治療，如換用直接凝血酶抑制劑或直接Ⅹa抑制劑。其中，阿加曲班因其半衰期短、腎臟清除率低、給藥便捷和易于監(jiān)測[23-24]，被認(rèn)為是對ECMO-HIT患者較為安全的一種治療選擇，尤其適用于高出血風(fēng)險和腎衰竭的重癥監(jiān)護(hù)室患者。Kim等[25]發(fā)現(xiàn)，對疑似HIT的患者停用肝素并啟用阿加曲班，血小板計數(shù)很快得到恢復(fù)，即使后續(xù)診斷結(jié)果表明患者并非HIT，這一治療仍然帶來益處。此外，比伐盧定、達(dá)那肝素鈉、來匹盧定和磺達(dá)肝癸鈉在治療ECMO-HIT中的效果也分別得到了一些研究的支持[26-28]，但多數(shù)僅限于病例報告，未得到大規(guī)模的研究證實?？傊A(yù)防和治療ECMO-HIT的關(guān)鍵都在于抗凝藥物的管理，重新評估預(yù)防性全身抗凝的獲益與風(fēng)險，在發(fā)生HIT后立即停用肝素并啟用其他抗凝藥物治療，是減少HIT發(fā)生并降低血栓形成風(fēng)險的根本措施。

4 總結(jié)

HIT是在少數(shù)接受肝素抗凝治療的患者中發(fā)生的一種不良反應(yīng)，然而，由于ECMO治療期間普通肝素的持續(xù)應(yīng)用以及其他危險因素的存在，ECMO患者發(fā)生HIT的風(fēng)險可能高于一般人群?？紤]到HIT伴血栓形成對患者預(yù)后可能帶來的不利影響，重新評估肝素應(yīng)用的指征與時機(jī)，開發(fā)更適合ECMO人群的風(fēng)險評分工具，改進(jìn)現(xiàn)有的實驗室檢查手段，建立規(guī)范系統(tǒng)的ECMO-HIT診療體系，從而準(zhǔn)確識別并及時干預(yù)發(fā)生HIT的患者，對于提高ECMO患者的生存率至關(guān)重要。