趙云飛 楊東輝

(大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科，遼寧 大連116027)

心房顫動(atrial fibrillation，Af)是成人常見的心律失常類型，其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢，Af能增加死亡、心力衰竭和血栓栓塞事件的風險[1]。雖然目前在Af病理生理方向取得了重大進展，但是在一些重要的方面，特別是關于Af發(fā)生的機制仍然存在諸多疑問，也缺乏診斷Af和預測其預后的循環(huán)標志物。Af發(fā)作時心房肌會出現(xiàn)不規(guī)則的高頻興奮和收縮，它能影響心房能量需求、循環(huán)和供氧，從而改變代謝供需平衡，導致代謝應激。最近有關Af代謝組學的研究表明，Af患者相關代謝途徑發(fā)生了變化，意味著代謝改變在Af的病理生理機制中可能有重要作用[2]?，F(xiàn)就Af相關代謝紊亂的病理生理機制及其可能作為臨床治療靶點的潛在價值進行綜述。

1 代謝組學概要

代謝組學是指對某一生物或細胞在一特定生理時期內(nèi)所有低分子量代謝產(chǎn)物同時進行定性和定量分析的一門新學科。它通常用于發(fā)現(xiàn)生物標志物和描述生物體細胞和組織的代謝物，非靶向和靶向質譜代謝組學是檢測代謝物的主要方法，這些方法以氣相色譜-質譜或液相色譜-質譜為基礎，揭示細胞或組織代謝途徑的變化，包括糖酵解、脂肪酸β氧化和脂質合成[3]。因此，代謝組學能較為確切地反映細胞所處的內(nèi)環(huán)境，同時也能反映機體病理生理變化過程及相關代謝產(chǎn)物的改變。

2 心肌細胞代謝的變化

Af患者部分線粒體代謝變化與急性心肌缺血和心力衰竭的患者相似，心臟和外周組織從以脂肪酸為主的代謝向糖酵解狀態(tài)或蛋白質、氨基酸代謝的轉變(在外周血中測量)可能是疾病進展的先兆，最終導致心血管疾病的發(fā)生，因此，早期通過識別外周血代謝改變可能具有重要的臨床意義，這些代謝指標的改變有可能成為識別發(fā)生Af的潛在生物標志物[4]。目前關于心肌細胞代謝在Af發(fā)病機制中的作用文獻并不多，Af時快速的電活動和收縮對心房肌細胞的能量平衡造成巨大的負擔，這一負擔可以通過減少能源需求和增加能源供應來應對[5]。核苷一磷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK)是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，是細胞能量狀態(tài)的感受器，在許多組織和細胞中都有表達(例如心肌細胞)，由多個亞基形成的復雜三聚體，Af代謝紊亂時由于心肌細胞能量的需求，AMPK被磷酸化激活導致AMP/ATP比值增加，以此調節(jié)下游信號，通過增加能量利用率同時減少能量消耗來補償能量消耗，由于Af時心肌細胞離子通道及轉運體都需要大量能量，所以AMPK可能參與電生理的調節(jié)[6]。Af發(fā)作期間心臟能量代謝會發(fā)生變化，特別是葡萄糖和脂肪酸代謝[7]；AMPK作為一種細胞代謝感受器，可以調節(jié)心房肌細胞的能量代謝，并參與許多細胞生物功能過程，包括細胞生長、自噬、鈣處理和代謝適應[8]。因此，在Af時由于心肌能量供應需要平衡，糖酵解、氨基酸和脂肪酸等產(chǎn)能物質都可能會發(fā)生代謝紊亂。

2.1 糖代謝紊亂

最近，有報道糖代謝異常與Af的發(fā)生密切相關，抑制葡萄糖氧化磷酸化可促進房性心律失常的發(fā)生，有效改善糖代謝異常有助于改善Af的發(fā)生和發(fā)展，瓦氏效應(Warburg effect)是一種有氧糖酵解，其特征是在組織中丙酮酸脫氫酶激酶亞型、乳酸脫氫酶A高表達和乳酸水平的增加[9]。有學者發(fā)現(xiàn)在Af期間線粒體中脂肪酸和丙酮酸氧化減少，有氧糖酵解相對增強，心房乳酸水平顯著增加，糖酵解酶表達上調，因此提出了Af中存在瓦氏效應，它可以通過促進心房炎癥和纖維化過程導致心房結構或電學重構，從而加快Af進展，而 AMPK具有抗瓦式效應，對Af有保護作用[10]。但也有研究報道，持續(xù)性Af患者心房肌細胞中發(fā)生依賴AMPK的自噬，表明自噬的過度激活也可能導致心肌細胞損傷，從而進一步加重Af[11]。糖原含量和AMP/ATP比值可作為反映細胞代謝應激狀態(tài)的重要指標，由于Af發(fā)生和發(fā)展，心肌產(chǎn)生大量乳酸并在其區(qū)域蓄積，從而抑制糖代謝減少ATP的產(chǎn)生，而AMP含量和AMP/ATP比值升高可以引起AMPK磷酸化。Hu等[9]發(fā)現(xiàn)抑制瓦式效應可以逆轉Af引起的AMP含量和AMP/ATP比值的紊亂，這表明通過減弱與Af相關的瓦式效應，可以改善糖類代謝應激[9]。同時，也有研究報道脂質代謝受損和有氧糖酵解相對增強已成為Af的代謝特征，并提出這種代謝特征可能與AMPK活性降低而缺氧誘導因子1α活性升高有關，AMPK作為細胞能量狀態(tài)的重要傳感器，它激活后可以通過過氧化物酶體增殖物激活受體共激活物1α或過氧化物酶體增殖物激活受體共激活物1α途徑促進脂肪酸代謝，并通過抑制缺氧誘導因子1α從而逆轉氧化磷酸化到有氧糖酵解的能量轉換(瓦式效應)[12]。因此AMPK在Af發(fā)病機制中的具體作用仍需要進一步研究；由于瓦式效應在促進纖維化和炎癥中起著重要作用，所以在Af治療決策上選擇性地抑制瓦式效應是否有助于延緩心肌重構需要進一步研究。

2.2 氨基酸代謝紊亂

氨基酸在機體物質和能量代謝中發(fā)揮著重要作用，它們不僅是重要的酶底物，而且是重要的調節(jié)物，可以反映機體代謝變化。She等[13]進行了一項研究，收集23例Af患者和37例竇性心律的血漿標本，運用氣相色譜-質譜法測定61種氨基酸成分，結果發(fā)現(xiàn)兩組間L-3-氨基異丁酸(P<0.05)、D-別蘇氨酸(P<0.05)、4-羥基吡咯烷-2-羧酸(P<0.01)、L-賴氨酸(P<0.01)、L-纈氨酸(P<0.05)、L-蘇氨酸(P<0.001)、L-蛋氨酸(P<0.05)、L-異亮氨酸(P<0.001)、甘氨酸(P<0.05)、L-亮氨酸(P<0.01)和亞牛磺酸(P<0.01)水平有顯著性差異。經(jīng)過熱圖分析發(fā)現(xiàn)4-羥基吡咯烷-2-羧酸和L-蘇氨酸的相對變化值>2倍且P<0.05。Mayr等[14]進行一項隊列研究，通過分別采集非風濕性瓣膜Af(持續(xù)性Af)患者和竇性心律患者的右心耳標本，用代謝組學方法研究其氨基酸水平變化，發(fā)現(xiàn)Af患者的酮體(β-羥丁酸，P=0.006)濃度升高，生酮氨基酸(酪氨酸，P=0.002)、甘氨酸(P=0.016)增加，同時也闡述了酮體可能是持續(xù)性Af的重要燃料，由于β-羥基丁酸的還原程度更高，它提供的單位碳熱量比丙酮酸多30%，酮體中存在的較高固有能量，通過增加乙酰輔酶A與輔酶A競爭結合丙酮酸脫氫酶復合體，從而在心肌中發(fā)揮節(jié)約葡萄糖作用，且酮體對葡萄糖有負反饋作用，結果使心肌中葡萄糖-6-磷酸水平升高，從而使葡萄糖轉向糖原合成。因此酮體及生酮氨基酸由于生理性作用生成會增加。Rusnak等[15]對接受介入性左心耳封堵術患者進行了研究，介入治療前(T0)和6個月后(T1，中期隨訪)采集外周血樣，利用電噴霧電離液相色譜-質譜法進行靶向代謝組譜分析，結果發(fā)現(xiàn)入選44例非瓣膜性Af患者在中期隨訪時，血漿苯丙氨酸(8.2%，P=0.006)、色氨酸(20.3%，P=0.000 6)和酪氨酸(20.2%，P=0.000 1)等必需氨基酸代謝產(chǎn)物均有顯著變化。但Ko等[16]對2 458例非Af患者進行隊列研究，隨訪10年，共156例參與者(6.3%)發(fā)生了Af事件，通過采集隨訪患者血漿用液相色譜-串聯(lián)質譜法測定氨基酸、有機酸、脂類和其他血漿代謝物，共檢測到217種代謝物，包括54種帶正電的代謝物、59種帶負電的代謝物和104種脂類，發(fā)現(xiàn)這些代謝物中只有果糖、葡萄糖和半乳糖在根據(jù)年齡和性別因素進行調整后，與新發(fā)Af顯著相關。從近期多項研究[3，13-15]報道來看，Af患者部分氨基酸的代謝發(fā)生了變化，因此，詳細研究氨基酸具體的變化可能會為臨床診斷Af或為其治療提供一定的臨床價值。

2.3 脂肪酸與肉堿代謝紊亂

脂質在細胞生物膜的信號分子、能源和結構成分中發(fā)揮著重要作用[17]。ω-3脂肪酸是一組多不飽和脂肪酸，包括魚類來源的二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid，EPA)、二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid，DHA)、二十二碳五烯酸(docosapentaenoic acid，DPA)以及植物來源的α-亞麻酸(alpha-linolenic acid，ALA)[18]。當游離脂肪酸在細胞內(nèi)堆積超過脂肪酸氧化負荷時，就會導致心臟功能障礙、心臟重構和心律失常發(fā)生，然而目前尚不清楚脂肪酸代謝異常如何促進Af的發(fā)生[19]。炎癥在Af發(fā)病機制中起著基礎作用，來自動物和人類研究的大量證據(jù)表明氧化應激在Af發(fā)病中具有重要作用，而ω-3多不飽和脂肪酸具有抗心律失常、抗炎和抗氧化的作用，因此它是否可以作為一種潛在的治療Af方法值得研究[20]。有文獻報道增加動物體內(nèi)ω-3多不飽和脂肪酸可以降低發(fā)生Af的風險以及通過延長心房起搏時心房細胞不應期防止心房電生理重構[21]。Reiner等[18]用氣相色譜法測定了1 657例Af患者的EPA、DHA、DPA和ALA，發(fā)現(xiàn)在Af患者中EPA與大面積腦卒中呈負相關。Jung等[17]通過采集34例Af患者和34例健康者血漿標本，利用代謝組學方法分析血漿游離脂肪酸譜，發(fā)現(xiàn)兩組間飽和脂肪酸(P<0.001)、多不飽和脂肪酸(P<0.001)有顯著差異，提示Af患者體內(nèi)飽和脂肪酸水平升高和多不飽和脂肪酸水平降低可能與炎癥反應增強有關，游離脂肪酸水平可能在Af的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，但也有研究表明長鏈n-3或n-6多不飽和脂肪酸、單不飽和脂肪酸以及飽和脂肪酸與Af發(fā)生風險無關[22]。最近，有文章報道部分肉堿代謝的改變與Af相關[23-24]。Albert等[25]進行了一項藥物預防Af發(fā)生的研究，通過對25 119例參與者進行分組并經(jīng)過平均5.3年隨訪，900例參與者(占研究人群3.6%)發(fā)生了Af事件，在EPA-DHA與安慰劑的比較中，分別有469例參與者(3.7%)和431例參與者(3.4%)發(fā)生Af事件(P=0.19)；在維生素D3和安慰劑的比較中，分別有469例(3.7%)和431例(3.4%)參與者發(fā)生Af事件(P=0.19)，EPA-DHA或維生素D3對Af發(fā)生風險無顯著差異，研究結果不支持使用以上任何一種藥物作為Af事件的一級預防。

3 代謝紊亂參與心房重構

心房重構包括電生理異常和結構異常，這些異常會促進Af的發(fā)展和持續(xù)[26-27]。Af心房重構病理生理過程與炎癥反應的增加有關[28-29]。多項研究表明，許多炎性細胞因子可以作為預測Af發(fā)生率或Af消融結果的生物標志物，包括C反應蛋白、腫瘤壞死因子-α、白介素(interleukin，IL)-6、IL-1β、IL-8和IL-10[29]。核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3炎癥小體包含有吡喃結構域、中心核苷酸結合寡聚化結構域和富含亮氨酸重復結構域，Wu等[28]發(fā)現(xiàn)核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3炎癥小體與糖尿病患者Af的發(fā)病機制有關；它可以介導心肌細胞中IL-1β、IL-18的釋放，從而促進心房重構和Af的進展。最近，有文獻報道Af時代謝紊亂可能會成為心房電重構和結構重構的驅動力[30]；較高的血漿飽和脂肪酸濃度具有促炎和致動脈粥樣硬化的作用，因為它與Toll樣受體相關，進而激活轉錄因子，從而誘導促炎細胞因子如IL-6和腫瘤壞死因子-α的合成[31]。由于Af時飽和脂肪酸水平會升高[17]，因此，它們可能會通過促炎作用來加快心房重構，但具體病理生理機制仍需進一步研究。所以降低血漿飽和脂肪酸濃度或者抑制炎癥反應可能成為臨床上延緩Af發(fā)展的潛在治療靶點。

4 總結與展望

目前Af具體病理生理機制尚不清楚，關于Af相關代謝應激的機制和病理生理學的研究相對較少，缺乏診斷Af及預測其預后的循環(huán)標志物，Af時由于心臟能量代謝發(fā)生變化會導致代謝應激(包括糖類、氨基酸和脂肪酸代謝紊亂)，可能會促進炎癥反應從而加快Af進展。因此，更為詳細研究代謝紊亂在Af中的作用可以進一步明確Af的發(fā)生機制以及為臨床治療Af提供一定的價值。