益氣化痰祛瘀法治療肺癌應(yīng)用探析

莊 靜，王瑞平

1 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210029；2 江蘇省中醫(yī)院

當(dāng)前，手術(shù)、放化療仍為治療肺癌的主要手段，隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展，靶向藥物的蓬勃興起，以及中醫(yī)藥憑借其毒副作用較弱及個(gè)體化作用強(qiáng)等優(yōu)勢，越發(fā)體現(xiàn)出其獨(dú)特地位，臨床運(yùn)用廣泛，療效滿意［1］。

“肺癌”病名古代醫(yī)籍里沒有明確記載，結(jié)合其臨床癥狀及體征，大致可歸屬于“息賁”“肺積”“咳嗽”“虛勞”等范疇?！靶爸鶞?其氣必虛”“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之”，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為正氣虛是疾病發(fā)生的根本，“氣為血之帥”“氣行則津行”，一般認(rèn)為，癌病的發(fā)生是由于機(jī)體正氣虧虛，形成氣結(jié)、血瘀、痰凝等多種病理產(chǎn)物，互相影響，日久遷延難愈，而形成有形之腫塊，是一種因虛致實(shí)、虛實(shí)夾雜、整體屬虛、局部屬實(shí)的疑難雜病。正如清代《雜病源流犀燭》中所說“邪居胸中，阻塞氣道，氣不宣通，為痰，為食，為血，皆得與正相搏，邪既勝，正不得而制之，遂結(jié)成形而有塊。”

1 氣虛、痰、瘀與肺癌的關(guān)系

1.1 氣虛與肺癌氣是構(gòu)成人體生命和維持人體生理功能的基本物質(zhì)之一，一身之氣由受之父母之元?dú)夂秃筇旎跉饨M成，與肺、脾胃、腎最為相關(guān)，《黃帝內(nèi)經(jīng)》曰：“氣始而生化，氣散而有形，氣布而蕃育，氣終而象變，其致一也”“正氣存內(nèi)，邪不可干”。《類經(jīng)》曰“氣得其和則為正氣”，癌病的發(fā)生是在正氣虧虛的基礎(chǔ)上，繼生氣結(jié)、血瘀、痰凝等多種病理產(chǎn)物，互相影響，日久而形成，因此氣虛是肺癌發(fā)生的根本。上世紀(jì)80～90 年代，多名醫(yī)家相繼提出“癌毒”概念，認(rèn)為其不同于一般痰、瘀、熱毒，具有更隱匿、更猛烈、更頑固的特點(diǎn)［2］。癌毒內(nèi)聚，盤踞體內(nèi)，形成脈絡(luò)組織，勢必耗氣傷陰，掠奪營養(yǎng)，正氣更虛。手術(shù)、放化療等治療手段容易損傷周圍臟腑經(jīng)絡(luò)，臟器受損，功能異常，出現(xiàn)氣虛等病理變化，日積月累導(dǎo)致人體氣血陰陽失衡，癌毒更甚。

1.2 痰與肺癌痰是人體津液代謝失常所形成的病理產(chǎn)物，痰隨氣行，易阻滯氣血經(jīng)絡(luò)，日久形成腫塊。其本身也可作為致病因素作用人體，傷及臟腑功能，加重津液代謝障礙，致病廣泛，病勢纏綿，朱丹溪云“百病中多有兼痰者”，痰為百病之源。肺癌病位在肺，肺為華蓋，癌毒侵襲，首傷肺氣，肺失宣發(fā)肅降，水液輸布失常，聚而為痰飲水濕。水濕困脾、癌毒本身及治療手段刺激損傷等綜合因素下，脾胃功能失健，水津不布，痰邪內(nèi)生。肺癌患者多先天不足，腎精虧虛，腎臟為水液輸布之主宰，腎氣虧虛，津液代謝失常，如張介賓云：“其標(biāo)在肺，其制在脾，其本在腎”。國醫(yī)大師周仲瑛［3］認(rèn)為癌病“始于無形之氣，繼成為有形之質(zhì)”，強(qiáng)調(diào)氣郁致病，重視理氣解郁法?！兜は姆ā酚涊d：“氣血沖和，萬病不生，一有怫郁，諸病生焉”，肯定了氣郁為發(fā)病之先導(dǎo)，“氣行則津行，氣滯則津?！保瑲庥舨换?，水濕停蓄而為痰邪。

1.3 瘀與肺癌瘀血，指體內(nèi)血液停滯，包括離經(jīng)之血停積于體內(nèi)，以及血運(yùn)不暢，阻滯于經(jīng)脈及臟腑內(nèi)。與氣相對而言，血與津液同屬陰液，周流全身發(fā)揮滋潤、濡養(yǎng)的作用，生理上互相轉(zhuǎn)化，病理上互相影響，故有“津血同源”之說。朱丹溪提出的氣血痰瘀學(xué)說認(rèn)為痰瘀兩者互不可分，膠著黏滯，并提出了“痰瘀并存，痰瘀同治”的觀點(diǎn)［4］。唐宗?！堆C論》中提出“瘀血在經(jīng)絡(luò)臟腑之間，則結(jié)為癥瘕，瘕者或聚或散，氣為血滯，則聚而成形”，可見血瘀與癌病的病因病機(jī)相關(guān)。有研究［5］表明，肺癌患者血液與一般人相比處于黏稠高凝狀態(tài)，是血管內(nèi)皮細(xì)胞、血小板、凝血-抗凝等多種因素多種環(huán)節(jié)作用的復(fù)雜過程，主要與腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生促凝物質(zhì)和炎癥因子導(dǎo)致血液黏度增加，腫瘤壓迫血管導(dǎo)致管腔狹窄以及血管內(nèi)皮損傷、血小板聚集、凝血因子激活有關(guān)。血液高凝狀態(tài)也為腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移提供了微環(huán)境［6-7］：外在刺激或機(jī)體自身的炎癥反應(yīng)被證實(shí)能損害正常細(xì)胞DNA，引起原癌基因突變而誘發(fā)腫瘤；腫瘤細(xì)胞與周圍微環(huán)境構(gòu)成的炎性網(wǎng)絡(luò)持續(xù)浸潤腫瘤局部，從而掩蓋腫瘤細(xì)胞，逃脫機(jī)體的免疫攻擊，維持和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為等。雖然血液“黏、濃、凝、聚”的狀態(tài)不能完全等同于中醫(yī)學(xué)“血瘀”，但其發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn)均符合血瘀診斷［8］。

綜上所述，瘀血是肺癌發(fā)生發(fā)展的重要病理因素之一，而肺癌的進(jìn)展又加重了人體血瘀狀態(tài)，形成惡性循環(huán)。

2 關(guān)于肺癌氣虛痰瘀的臨床研究

司富春等［9］通過檢索 1977 年 1 月至 2013 年 7月中國期刊全文數(shù)據(jù)庫收錄的24 篇肺癌臨床研究文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)肺癌中醫(yī)證型共計(jì)56 個(gè)，其中肺脾氣虛、脾虛痰濕、痰瘀互結(jié)、氣滯血瘀、痰熱壅肺、痰濕蘊(yùn)肺為主要證型，占72.6%；病機(jī)要素實(shí)證居多，主要為痰濁、水濕、血瘀，占58.33%，虛證占41.67%，主要為氣虛、陰虛。周舟等［10］收集中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院近10年住院及門診100例肺癌術(shù)后病例，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)證型與腫瘤分期有關(guān)（P＜0.05），其中IA 期、IIA 期以脾肺氣虛證和氣陰兩虛證為主，IB 期、IIB 期、IIIA 期以脾肺氣虛證及痰濕瘀阻證為主；與腫瘤分化程度有關(guān)（P＜0.05），其中低分化、中-低分化、中分化、高-中分化以脾肺氣虛，痰濕瘀阻為主，高分化以脾肺氣虛，氣陰兩虛證為主。黃磊［11］收集整理了434 例肺癌病例以探討中醫(yī)辨證與現(xiàn)代檢測指標(biāo)的相關(guān)性，歸納得出肺癌的基本病理為痰瘀阻肺，病性主要為痰和瘀，其中Ⅱ期與“氣虛”相關(guān)，Ⅲ期與“痰阻”相關(guān)，Ⅳ期與“氣虛”“陰虛”“血瘀”相關(guān)；肺腺癌依次與“氣虛”“血瘀”“陰虛”相關(guān)，鱗癌依次與“痰阻”“陰虛”相關(guān)，小細(xì)胞肺癌與“痰阻”相關(guān)；大細(xì)胞癌依次與“陰虛”“痰阻”“血瘀”相關(guān)。李本達(dá)等［12］對非小細(xì)胞肺癌化療患者進(jìn)行化療前后證候變化研究，發(fā)現(xiàn)化療前患者以氣虛痰熱、氣虛血瘀證為多，化療后氣虛痰熱型、氣陰兩虛型減少，氣虛血瘀型、氣滯血瘀型增多，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；鱗癌以氣虛痰熱型為主，腺癌以氣虛血瘀型為主；Ⅲ期氣虛血瘀型較多（14%），Ⅳ期氣虛痰熱型較多（14%）。何佩珊等［13］收集77例年齡大于65歲老年肺癌手術(shù)患者，分別統(tǒng)計(jì)術(shù)前1天、術(shù)后1周、術(shù)后2 周、術(shù)后1 個(gè)月中醫(yī)辨證分型，結(jié)果提示術(shù)后氣虛血瘀+其他要素、血瘀+其他要素的例數(shù)均較術(shù)前增多，術(shù)后2周起差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。崔慶麗等［14］調(diào)查分析512 例非小細(xì)胞肺癌患者中醫(yī)證型與EGFR 基因突變狀態(tài)相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)證型以脾虛痰濕證（36.1%）、氣陰兩虛（25.8%）居多，EGFR基因檢測結(jié)果示18、19、20、21號外顯子總突變?nèi)藬?shù)為248 例，脾虛痰濕證患者突變率最高（68.6%），而陰虛痰熱證、肺郁痰瘀證及氣陰兩虛證中突變率無明顯差異。而王君等［15］進(jìn)行102 例患者基因突變情況與中醫(yī)辨證分型對比研究，提示EGFR突變以氣陰兩虛為主，占34.3%，兩者研究結(jié)果差異可能與樣本量、入組病理分型及分期不同有關(guān)。因此，目前研究提示肺癌的中醫(yī)證型復(fù)雜，尚缺乏統(tǒng)一量化標(biāo)準(zhǔn)，不論腫瘤分期、病理分型、治療手段、基因檢測差異，氣虛、痰瘀互結(jié)仍是肺癌主要證型，其中痰、瘀為主要病理因素。

3 益氣化痰祛瘀法治療肺癌的臨床應(yīng)用

3.1 改善癥狀，提高生活質(zhì)量目前老年人仍然是癌癥的高發(fā)群體，因?yàn)轶w質(zhì)虛弱、基礎(chǔ)疾病多、臟器功能衰退等自身原因而表現(xiàn)出癥狀繁多，治療受限，并發(fā)癥及不良反應(yīng)明顯等特點(diǎn)。褚代芳等［16］收集中晚期肺癌咳喘病例71 例，治療組在常規(guī)抗炎基礎(chǔ)上口服三子養(yǎng)親湯聯(lián)合桃紅四物湯，結(jié)果示治療組咳喘緩解率為80.5%，對照組為57.1%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；肺功能、KPS 評分比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。單孟俊等［17］將63 例老年非小細(xì)胞肺癌患者隨機(jī)分為對照組（32 例）、治療組（31 例），前者單純使用化療藥，后者聯(lián)合中藥方劑（以六君子湯、沙參麥冬湯為基礎(chǔ)方，配伍半夏、貝母、山慈菇、桃仁、酒大黃等），連續(xù)觀察2 個(gè)周期，比較兩組肺癌癥狀量表和生活質(zhì)量量表評分，結(jié)果示治療組除咳血和疼痛外，其余各項(xiàng)肺癌癥狀評分均降低（P＜0.01），生活質(zhì)量評分中各功能和總健康狀況均有不同程度改善（P＜0.05）。

3.2 增強(qiáng)免疫，干預(yù)免疫逃逸“免疫監(jiān)視”的概念認(rèn)為人體免疫系統(tǒng)可以清除、消滅突變細(xì)胞，防止腫瘤的形成，而仍然有一部分突變細(xì)胞通過免疫逃逸形成腫瘤，發(fā)生轉(zhuǎn)移。目前研究普遍認(rèn)為腫瘤的免疫逃逸發(fā)生機(jī)制為：腫瘤相關(guān)抗原表達(dá)異常，腫瘤分泌免疫抑制因子及腫瘤缺氧、炎癥環(huán)境的作用［18-19］。“邪之所湊，其氣必虛”，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為腫瘤系整體屬虛，局部屬實(shí)，因虛致實(shí)，虛實(shí)夾雜的疑難病癥，因此馬萌［20］提出辨治腫瘤疾病時(shí)，不僅要扶正固本，更要祛除局部邪實(shí)。就肺癌而言，益氣即扶正之大法，化痰散結(jié)、活血化瘀乃驅(qū)邪之要，二者共同作用以增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，改善腫瘤免疫抑制狀態(tài)。王智等［21］證實(shí)益氣活血化痰法不僅能有效降低醫(yī)院獲得性肺炎患者h(yuǎn)s-CRP、TNF-α、IL-6、PCT水平，改善炎癥狀態(tài)，還能提高IgG、IgM含量，提高免疫，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。張恩欣等［22］通過構(gòu)建Lewis 肺癌小鼠移植瘤模型，測定周岱翰教授益氣化痰方（經(jīng)驗(yàn)方），對小鼠肺癌移植瘤的作用，發(fā)現(xiàn)5.0 g/kg 益氣化痰方處理組的抑瘤率達(dá)68.46%，并且發(fā)現(xiàn)相較對照組的CD11b+F4/80+TAMs 占所有CD11b+細(xì)胞群比例為（21.81±2.66）%，5.0 g/kg 益氣化痰方處理組所占比例為（6.53±1.57）%，其中 TAMs［23］是被證實(shí)具有抑制免疫應(yīng)答，促進(jìn)血管生成等生物學(xué)活性的物質(zhì)，因此益氣化痰方可能通過抑制TAMs 活性，激活免疫反應(yīng)，發(fā)揮抗腫瘤作用。

3.3 減毒增效，保障周期治療對于早期肺癌可手術(shù)切除者，益氣扶正與祛除標(biāo)實(shí)并舉，完善圍手術(shù)期防護(hù)，平調(diào)陰陽，促進(jìn)康復(fù)［24］。何萍等［25］探討自擬益氣化瘀方對33 例Ⅲ期肺癌放療患者生命質(zhì)量的影響，發(fā)現(xiàn)自擬方可改善放療患者食欲、精神、睡眠，減輕治療的副作用。自擬方由黃芪、白術(shù)、木通、茯苓、魚腥草、夏枯草、五靈脂、三棱、莪術(shù)、陳皮、肉桂組成，她認(rèn)為該方宏觀上益氣治本、活血化瘀、祛痰止咳治標(biāo)，微觀上抗輻射損傷，消炎解毒，促進(jìn)骨髓造血，提高免疫力等。劉啟歐等［26］將移植瘤模型裸鼠隨機(jī)分為模型組、順鉑組、聯(lián)合用藥組及益氣除痰方低、高劑量組，觀察各組瘤體體積及重量差異，并檢測腫瘤組織中ATF6、XBP1 表達(dá)，結(jié)果提示益氣除痰方能通過下調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)蛋白ATF6、XBP1 的表達(dá)，充分暴露腫瘤細(xì)胞，抑制其增殖，與化療藥物順鉑聯(lián)用能起到增效作用。張威等［27］認(rèn)為晚期肺癌患者脾虛為本，痰凝、血瘀為實(shí)，主張健脾益氣，化痰散結(jié)，祛瘀通絡(luò)為基本治療方法，并自擬益氣化痰湯聯(lián)合姑息性化療治療94 例晚期肺癌患者，聯(lián)合化療組在生活質(zhì)量評定、臨床療效緩解、降低不良反應(yīng)發(fā)生率方面具有優(yōu)勢。

3.4 改變微環(huán)境，控制復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有研究［28］表明肺癌細(xì)胞周圍缺氧、酸性、炎癥等微環(huán)境對癌細(xì)胞的侵襲、黏附、增殖、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等有重要促進(jìn)作用。通過干預(yù)腫瘤細(xì)胞微環(huán)境抑制其生長已成為當(dāng)下研究的熱點(diǎn)。中醫(yī)認(rèn)為肺癌的發(fā)生機(jī)制是臟腑功能虧虛，氣血陰陽失衡，導(dǎo)致痰濕、瘀血等多種病理產(chǎn)物聚集，構(gòu)成腫瘤細(xì)胞生存內(nèi)環(huán)境。這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的微環(huán)境概念相吻合，例如現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究［29］認(rèn)為肺癌正氣虧虛的病機(jī)與腫瘤免疫逃逸機(jī)制，肺癌中瘀血之邪與血液高凝狀態(tài)，痰濕邪氣生性黏滯與腫瘤細(xì)胞分泌的黏附因子以及形成的炎性網(wǎng)絡(luò)等方面均有相符之處。因此中醫(yī)復(fù)方益氣化痰祛瘀之法通過不同機(jī)制共同發(fā)揮改變腫瘤微環(huán)境，從而抑制其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的作用。劉聲等［30］對C57BL/6 小鼠Lewis 肺癌動(dòng)物模型分別給予活血藥、益氣活血藥、環(huán)磷酰胺，動(dòng)態(tài)觀察各組小鼠脾Th17/Treg 細(xì)胞百分比及CD4+T 淋巴細(xì)胞Foxp3、RORγt mRNA 表達(dá)水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)除益氣活血藥外，其余兩組小鼠脾Th17/Treg 細(xì)胞隨時(shí)間延長均有上升，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），Th17 與 Treg 細(xì)胞關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄分子 RORγt、Foxp3 呈現(xiàn)出與Th17和Treg細(xì)胞正相關(guān)性改變，因此益氣活血藥對腫瘤炎性微環(huán)境的抑制作用優(yōu)于單純活血藥及環(huán)磷酰胺。呂卓等［31］研究益氣除痰方對缺氧人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞血管新生作用的相關(guān)實(shí)驗(yàn)顯示，益氣除痰方能抑制缺氧狀態(tài)缺氧人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，抑制管腔形成，降低遷 移 能力 ，并能 下調(diào) HIF-1α、VEGFA、VEGFR2、PI3K、AKT、p-AKT 蛋白表達(dá)，參與調(diào)控 VEGF 多種相關(guān)通路。

4 小結(jié)與展望

本研究嘗試從中醫(yī)理論、實(shí)驗(yàn)研究及臨床應(yīng)用等方面論證中醫(yī)益氣化痰祛瘀法治療肺癌的可行性及有效性。發(fā)現(xiàn)對于肺癌的中醫(yī)辨證分型研究頗為豐富，主張扶正驅(qū)邪為統(tǒng)一大法，而復(fù)方治療肺癌的定性研究較少，這可能與癌病病程遷徙、病機(jī)復(fù)雜、病理因素繁雜有關(guān)，也一定程度上暴露了中藥方劑應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)性強(qiáng)，可變因素多，復(fù)制性較弱等缺點(diǎn)，因此未來研究可嘗試將中醫(yī)四診內(nèi)容與現(xiàn)代診療指標(biāo)相結(jié)合，提高中醫(yī)證型的規(guī)范化，尋求科學(xué)統(tǒng)一的中藥處方，利用先進(jìn)的制藥手段豐富中藥方劑劑型，提高可控性和可操作性，并開展多中心、大樣本臨床研究，以推進(jìn)中醫(yī)藥在抗腫瘤領(lǐng)域的發(fā)展。