薛冰艷 史青林 徐瑞彤 湯琪云 朱國(guó)琴

1 病例資料

病人男性，75歲，因“胸悶伴腹脹半年”于2020年8月10日收入我科。病人半年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)胸悶，活動(dòng)時(shí)加重，夜間不能平臥，伴有腹脹、納差、全身乏力。半年來(lái)明顯消瘦，體質(zhì)量下降15 kg，無(wú)腹痛腹瀉，無(wú)腰背部疼痛，無(wú)頭暈、視物模糊，無(wú)畏寒發(fā)熱。在外院查上腹部CT：腹腔積液，心臟增大，心包少量積液，兩側(cè)胸腔內(nèi)少量積液。既往有支氣管擴(kuò)張病史30年。入院查體：體溫36.9 ℃，脈搏82次/min，呼吸頻率19次/min，血壓87/57 mmHg。惡病質(zhì)，精神狀態(tài)差，皮膚黏膜未見(jiàn)黃染，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，聽(tīng)診兩肺呼吸音低，兩下肺聞及濕啰音，心音遙遠(yuǎn)，可聞及二尖瓣收縮期吹風(fēng)樣雜音。腹部膨隆，無(wú)壓痛、肌緊張及反跳痛，左肋下可觸及腫大的脾臟，移動(dòng)性濁音陽(yáng)性，雙下肢輕度凹陷性水腫，神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見(jiàn)異常。

入院后完善相關(guān)檢查。血常規(guī)：Hb為89 g/L；免疫五項(xiàng)：IgG為4.93 g/L，IgA為22.3 g/L，IgM為0.253 g/L，C3為0.649 g/L，C4為0.141 g/L；生化：乳酸脫氫酶為173 U/L，總膽紅素為30.2μmol/L，直接膽紅素為18.3μmol/L，白蛋白為30.6 g/L，肌酐為50.4μmol/L，F(xiàn)PG為1.31 mmol/L，鈣為2.27 mmol/L；凝血：凝血酶原時(shí)間(PT)為12.9 s，活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)為33.1 s，纖維蛋白原(FIB)為1.4 g/L；BNP為3735 pg/mL；尿常規(guī)：尿膽原4+；結(jié)核感染T細(xì)胞檢測(cè)、輸血前八項(xiàng)、腫瘤標(biāo)志物、甲狀腺功能、自身抗體系列均正常。胸腹部CT平掃：兩肺多發(fā)片狀模糊影及結(jié)節(jié)影；左下肺支氣管擴(kuò)張；心包積液；兩側(cè)胸腔積液伴兩下肺膨脹不全；腹盆腔少許積液。二維超聲心動(dòng)圖：左房右房增大，心功能減退(射血分?jǐn)?shù)：57.0%)；中重度二尖瓣關(guān)閉不全；中重度三尖瓣關(guān)閉不全；中等量心包積液。

入院后予腸外營(yíng)養(yǎng)支持、糾正電解質(zhì)紊亂、抑酸護(hù)胃等對(duì)癥支持治療，并進(jìn)行腹腔穿刺引流，送檢腹水常規(guī)：顏色黃色，李凡他試驗(yàn)弱陽(yáng)性，WBC為132×106/L，RBC為1000×106/L，中性粒細(xì)胞百分比為6.9%，淋巴細(xì)胞百分比為84.2%；腹水生化：乳酸脫氫酶為64 U/L，腺苷脫氨酶為1.9 U/L，總蛋白質(zhì)為13.8 g/L；腹水腫瘤標(biāo)志物、細(xì)菌培養(yǎng)及脫落細(xì)胞學(xué)檢查未見(jiàn)異常。病人腹脹稍緩解、乏力納差癥狀稍改善。入院后第3天，病人右下腹出現(xiàn)片狀紫紅色瘀斑，考慮皮下出血，腹腔穿刺引流液體由黃色轉(zhuǎn)為暗紅色。立即復(fù)查凝血功能：PT為15.2 s，APTT為38.2 s，F(xiàn)IB為1.5 g/L；給予法布萊士及新鮮冰凍血漿輸注，改善凝血功能。再次復(fù)查胸腹部增強(qiáng)CT：腹盆腔腸系膜脂肪間隙模糊，腹盆腔積液較前進(jìn)展；兩側(cè)胸腔積液和心包大量積液，均較前增多。考慮病人多漿膜腔積液對(duì)癥治療效果欠佳，診斷不明確，遂予完善正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(18F-FDG-PET/CT)：全身松質(zhì)骨密度稍低，未見(jiàn)明顯骨質(zhì)破壞影；心包腔積液、雙側(cè)胸腔積液、腹腔及盆腔大量積液。

病人一般情況差，存在多系統(tǒng)受累，涉及多學(xué)科問(wèn)題。復(fù)習(xí)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)于免疫五項(xiàng)中IgA異常升高，IgM及IgG均明顯降低的病人，需完善漿細(xì)胞疾病相關(guān)檢查。8月14日病人行外周血涂片，發(fā)現(xiàn)部分成熟紅細(xì)胞呈緡錢(qián)狀排列的特征性表現(xiàn)。骨髓穿刺檢查提示：漿細(xì)胞系統(tǒng)異常增生，原幼漿占11.2%，提示多發(fā)性骨髓瘤(MM)；流式細(xì)胞學(xué)分析示：?jiǎn)慰寺{細(xì)胞占0.96%，表達(dá)CD38、CD138、CD56和cLAMBDA，不表達(dá)CD45、CD19、CD27和cKAPPA。染色體：46，XY[20]。骨髓熒光原位雜交檢測(cè)(FISH)：1q21基因復(fù)制陽(yáng)性，p53缺失，t(4;14)、t(14;16)均陰性。血清蛋白電泳：M蛋白為19.92%；血清β2微球蛋白為3.92 mg/L；血清免疫固定電泳：IgA-L型；尿LAM輕鏈：96.9 mg/L。腹水流式：異常漿細(xì)胞占0.01%，表達(dá)CD38、CD138、CD56和cLambda，不表達(dá)CD45、CD19、CD27和cKappa，符合骨髓瘤細(xì)胞免疫表型。結(jié)合病人臨床表現(xiàn)及骨髓檢查，確診為MM IgA-L型[Durie-Salmon分期Ⅱ期A組，國(guó)際分期體系(ISS)分期Ⅱ期，修訂的國(guó)際分期體系(R-ISS)分期Ⅱ期，髓外浸潤(rùn)]。8月27日將病人轉(zhuǎn)至血液專(zhuān)科采用減量RD方案[來(lái)那度胺10 mg(第1～21天)+地塞米松20 mg(第1、8、15、22天)]，目前隨訪中。

2 討論

MM是一種不可治愈的漿細(xì)胞惡性腫瘤，其特征是單克隆漿細(xì)胞在骨髓中異常增殖、聚集并產(chǎn)生大量單克隆Ig，引起廣泛的溶骨性損傷、高鈣血癥、貧血及腎功能損傷等臨床表現(xiàn)。MM的發(fā)病率位居血液系統(tǒng)惡性腫瘤的第二位(約占10%)，全球每年新發(fā)MM占腫瘤新發(fā)總病例數(shù)的0.9%，因MM死亡人數(shù)約占每年腫瘤死亡人數(shù)的1.1%[1-2]。病程中首發(fā)表現(xiàn)即為多漿膜腔積液的病例報(bào)道較少，給臨床診斷帶來(lái)一定難度。

綜合參考美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)及國(guó)際骨髓瘤工作組(IMWG)的指南[1]，診斷活動(dòng)性MM的標(biāo)準(zhǔn)包括：(1)骨髓單克隆漿細(xì)胞比例≥10%和(或)組織活檢證明有漿細(xì)胞瘤。(2)血清和(或)尿中出現(xiàn)單克隆M蛋白。(3)骨髓瘤引起的相關(guān)表現(xiàn)：①靶器官損害表現(xiàn)(CRAB)：[C]校正血清鈣>2.75 mmol/L，[R]腎功能損害(肌酐清除率<40 mL/min或血清肌酐>177μmol/L)，[A]貧血(Hb低于正常下限20 g/L或<100 g/L)，[B]溶骨性破壞，通過(guò)影像學(xué)檢查(X線片、CT或PET-CT)顯示1處或多處溶骨性病變；②無(wú)靶器官損害表現(xiàn)，但出現(xiàn)以下≥1項(xiàng)指標(biāo)異常(SLiM)：[S]骨髓單克隆漿細(xì)胞比例≥60%，[Li]受累/非受累血清游離輕鏈比≥100e，[M]MRI檢查出現(xiàn)>1處5 mm以上局灶性骨質(zhì)破壞。2020年修訂的中國(guó)MM診治指南指出，對(duì)于新診斷的MM，如有CRAB癥狀或SLiM表現(xiàn)，則考慮為活動(dòng)性MM，需要啟動(dòng)治療[3]。本例病人高齡，老年評(píng)分系統(tǒng)(GA)評(píng)分為2分，為衰弱病人，根據(jù)指南推薦，老年衰弱病人推薦減低劑量，因此行減量RD方案。

MM的胸腔積液通常是良性的，并發(fā)于充血性心臟病、慢性腎功能衰竭、心臟淀粉樣變性低蛋白血癥、肺梗死或感染。骨髓瘤性胸腔積液(myelomatous pleural effusions，MPE)占MM胸腔積液的1%。罕見(jiàn)的MPE是由鄰近胸壁或肺病灶的骨髓瘤細(xì)胞直接浸潤(rùn)、血行播散和(或)淋巴阻塞引起的，以IgG骨髓瘤最常見(jiàn)[4]。本例病人為雙側(cè)胸腔積液，由于一般情況差而未行胸腔穿刺引流，不能排除MPE可能。

既往研究顯示,MM很少發(fā)生腹膜侵犯[5-6]。漿細(xì)胞性腹水可能反映疾病進(jìn)展到更有侵襲性的階段，也可能是腫瘤負(fù)荷增加或廣泛髓外播散的證據(jù)。發(fā)生腹水的病例預(yù)后很差，有報(bào)道顯示其中位生存期為1.5～2個(gè)月[7]。大多數(shù)病例對(duì)常規(guī)化療反應(yīng)不良。本例病人采用來(lái)那度胺、地塞米松治療，病人仍在接受治療和觀察。

本文中該例病人以胸悶、腹脹起病，缺乏骨痛表現(xiàn)，影像學(xué)檢查提示多漿膜腔積液，未發(fā)現(xiàn)溶骨性破壞，給診斷帶來(lái)了難度。先后3次腹水脫落細(xì)胞學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞，但仍不能排除惡性腫瘤。且相關(guān)檢查提示結(jié)核感染、結(jié)締組織病等疾病基本可以排除。Ig對(duì)本例MM的診斷起到了提示作用，通過(guò)外周血涂片和骨髓穿刺，依據(jù)骨髓形態(tài)、血清蛋白電泳、免疫固定電泳等相關(guān)檢查明確診斷為MM。

綜上所述，老年人MM表現(xiàn)多樣，缺乏特征性臨床表現(xiàn)。對(duì)于多漿膜腔積液病人，排除其他常見(jiàn)原因仍不能明確診斷時(shí)，需要考慮MM可能，及時(shí)行胸腹水、骨髓穿刺等檢查，明確診斷，并及時(shí)進(jìn)行治療。