腸道菌群與老年衰弱的研究進(jìn)展

郭蔚 劉艷麗 盧霞 王沙沙 燕杏鈺

衰弱是一種臨床常見的老年綜合征，是指老年人生理儲備下降導(dǎo)致機(jī)體易損性增加、抗應(yīng)激能力減退的非特異性狀態(tài)，可導(dǎo)致老年人跌倒、住院、殘疾、死亡等不良健康結(jié)局[1]。中國老年人群衰弱患病率較高，且女性高于男性，年齡越大患病率越高[2]。盡管國內(nèi)外已有大量關(guān)于衰弱的危險(xiǎn)因素、發(fā)病機(jī)制的研究，但到目前為止，衰弱的發(fā)病機(jī)制并不十分明確。多數(shù)研究結(jié)果證明，衰弱是由多因素共同作用所導(dǎo)致的。有研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡增長，老年人腸道菌群結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生相應(yīng)改變。腸道菌群具有免疫、維持促炎和抗炎因子平衡等作用，這提示腸道菌群失調(diào)可能與老年人衰弱有關(guān)。為全面探討腸道菌群與衰弱關(guān)系的研究進(jìn)展，本研究共檢索7個(gè)中英文數(shù)據(jù)庫中收錄的論著型論文并進(jìn)行綜述。中文數(shù)據(jù)庫為中國知網(wǎng)(CNKI)、重慶維普(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、萬方(WanFang Data)；英文數(shù)據(jù)庫為PubMed、Web of Science、Embase。以主題詞和自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，中文檢索詞包括：胃腸道微生物組、胃腸道菌群、胃腸道微生物群、腸道菌群、腸道微生物組、腸道微生物群、衰弱、衰弱綜合征、老年衰弱綜合征、衰弱老年人。英文檢索詞包括：Gastrointestinal Microbiome、Gastrointestinal Microbiomes、Gut Microbiome、Gut Microflora、Gut Microbiota、Frail Elderly、Frailty、Frailty Syndrome、Frail Elder。

1 老年衰弱病人腸道菌群的特征

1.1 腸道菌群多樣性降低、穩(wěn)態(tài)下降 人體腸道菌群受分娩方式、飲食、感染、藥物等多種因素影響。隨著年齡增長，老年人腸道菌群構(gòu)成穩(wěn)態(tài)下降，多樣性降低，兼性厭氧菌總數(shù)增加，厭氧菌總數(shù)沒有顯著變化，優(yōu)勢菌種發(fā)生變化[3]。與健康老年人相比，衰弱老年人腸道菌群多樣性更低[4]。

1.2 腸道菌群的功能結(jié)構(gòu)變化 隨著年齡增長，老年人腸道菌群結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生一定程度的改變，表現(xiàn)為產(chǎn)丁酸鹽細(xì)菌明顯減少，同時(shí)機(jī)會致病菌顯著增多[5]。丁酸鹽作為一種短鏈脂肪酸(SCFAs)，是結(jié)腸細(xì)胞的能量來源之一，它有助于維持腸屏障功能穩(wěn)定并可通過多種機(jī)制發(fā)揮抗炎作用。有研究發(fā)現(xiàn)，社區(qū)老年人群表現(xiàn)為普雷沃菌腸型(該腸型與高纖維素?cái)z入、低脂肪攝入有關(guān))，其SCFAs水平較高并且衰弱得分較低；而居住在長期照護(hù)機(jī)構(gòu)的老年人表現(xiàn)為擬桿菌腸型(該腸型與高動物蛋白、高脂肪攝入有關(guān))，其腸道菌群多樣性降低、炎癥標(biāo)志物水平增加，在認(rèn)知、營養(yǎng)等方面的評分較低[6]。

2 腸道菌群導(dǎo)致衰弱的機(jī)制

國內(nèi)外多項(xiàng)研究證明，增齡、營養(yǎng)不良、肌少癥、焦慮和抑郁、多重用藥、軀體疾病等均是衰弱的危險(xiǎn)因素，可促進(jìn)衰弱發(fā)生發(fā)展。而這些因素均與腸道菌群密切相關(guān)。

2.1 增齡 由于各項(xiàng)研究使用的衰弱篩查工具不同，其患病率報(bào)道存在差異，總體上表現(xiàn)出衰弱患病率隨年齡增長而遞增的趨勢[2]。隨著年齡增長，腸道菌群結(jié)構(gòu)也發(fā)生一系列變化，表現(xiàn)為老年人腸道菌群的多樣性減少，有益菌減少而兼性厭氧菌增多[7]。研究發(fā)現(xiàn)，重度衰弱病人的擬桿菌/普氏菌、真桿菌(厚壁門及梭菌類)/擬球梭菌、乳酸桿菌及柔嫩梭菌群顯著減少，而腸桿菌、瘤胃球菌(屬于厚壁菌門，梭菌類)和阿托波菌(放線菌門，紅椿桿菌類)顯著增多，重度衰弱病人糞便中的乳酸桿菌比例明顯低于輕度衰弱者[8]。擬桿菌屬通過發(fā)酵多糖等碳水化合物維持腸道微生態(tài)穩(wěn)定，乳酸桿菌能促進(jìn)免疫功能，促進(jìn)營養(yǎng)物質(zhì)吸收，抑制內(nèi)生性或有害菌群生長。

2.2 營養(yǎng)不良和攝入營養(yǎng)素不足 腸道菌群與營養(yǎng)物質(zhì)的代謝相關(guān)，包括碳水化合物、蛋白質(zhì)、植物多酚以及鈣、維生素和膽鹽的吸收[9]。隨著年齡增長，老年人各項(xiàng)生理狀態(tài)發(fā)生改變，如牙齒受損缺失、咀嚼功能下降、胃腸動力功能障礙、唾液分泌減少、胃酸分泌減少、腸道神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生退行性改變、增齡相關(guān)的胃腸道疾病(如腸道慢性傳輸型便秘及憩室病、萎縮性胃炎等)導(dǎo)致老年人的腸道菌群結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生變化并出現(xiàn)營養(yǎng)不良[10-11]。腸道菌群可以通過腦-腸軸影響能量穩(wěn)態(tài)和SCFAs的產(chǎn)生。SCFAs(如乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽)可通過提高脂質(zhì)氧化和能量消耗，改善胰島素敏感性，從而影響體質(zhì)量[12]。而且，調(diào)節(jié)下丘腦食欲和飽腹感中心的腸道激素信號——葡萄糖依賴性促胰島素肽-1(GLP-1)與腸道菌群密切相關(guān)[13]。

2.3 肌少癥 肌少癥是一種隨著年齡增長而出現(xiàn)的肌肉質(zhì)量、力量和功能下降的綜合征，可增加老年人跌倒發(fā)生率、降低自主生活能力，是衰弱的核心病理基礎(chǔ)[1]。有研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群對骨骼肌的穩(wěn)態(tài)平衡有調(diào)控作用，即“腸肌軸”假說[14]。肌少癥病人的微生物移位降低了腸道上皮細(xì)胞緊密連接的完整性，并增加了腸道滲透性，允許微生物產(chǎn)物，如脂多糖(LPS)、硫酸吲哚酯、丁酸鹽進(jìn)入血液，觸發(fā)促炎信號，促進(jìn)骨骼肌萎縮[15]。

2.4 精神心理因素 老年人的精神心理狀態(tài)與衰弱密切相關(guān)，焦慮、抑郁可增加衰弱的發(fā)生率[16]。腸道菌群通過腸神經(jīng)系統(tǒng)(enteric nervous，ENS)和迷走神經(jīng)等多種途徑，不同程度地影響著自主神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)，進(jìn)一步影響宿主的精神狀態(tài)[17]。有研究將抑郁癥病人的糞便微生物群移植到無菌大鼠腸道內(nèi)，結(jié)果無菌大鼠出現(xiàn)了抑郁特征的行為和生理特征，證實(shí)了腸道微生物群組可以影響宿主的精神心理狀態(tài)[18]。

2.5 藥物因素 在老年人群中，多重用藥和不恰當(dāng)用藥普遍存在，可增加老年人衰弱的發(fā)生率[19]。臨床中較常使用的克林霉素等，在腸道中的藥物濃度較高，會導(dǎo)致老年人腸道菌群發(fā)生改變。有研究表明，服用阿莫西林7 d會導(dǎo)致健康人群腸道菌群失調(diào)，表現(xiàn)為梭菌、真細(xì)菌、擬桿菌和腸桿菌數(shù)量增多；而服用復(fù)合益生菌(乳酸菌和雙歧桿菌)3周可使腸道菌群恢復(fù)到服用抗生素前的正常結(jié)構(gòu)[20]。研究發(fā)現(xiàn)，服用質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)可降低胃酸對外源性細(xì)菌的防御作用，導(dǎo)致外源性致病菌侵襲并定植在人體腸道內(nèi)，影響老年人腸道正常菌群的繁殖和生長，改變老年人腸道菌群的穩(wěn)態(tài)，使得有益菌數(shù)量減少，而有害菌數(shù)量增加[21]。

2.6 軀體疾病 軀體疾病是衰弱的重要危險(xiǎn)因素之一[22]。腎臟疾病及糖尿病等均可促進(jìn)衰弱的發(fā)生，而這些疾病與腸道菌群存在密切關(guān)系。一項(xiàng)研究納入了64例65歲以上的慢性腎臟病病人，其中合并衰弱的病人腸道雙歧桿菌、科氏桿菌及遲緩埃格特菌等菌群豐度顯著高于非衰弱病人，提示慢性腎臟病病人的衰弱狀態(tài)與腸道菌群的改變相關(guān)[23]。Wilison Tang等[24]研究發(fā)現(xiàn)，肥胖及2型糖尿病病人的腸道內(nèi)革蘭氏陰性菌明顯增多。革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁的主要成分是LPS，而LPS升高可引發(fā)慢性炎癥，慢性炎癥會擾亂脂質(zhì)代謝并引起胰島素抵抗，從而導(dǎo)致肥胖與2型糖尿病。

3 腸道菌群可作為防治衰弱的新靶點(diǎn)

3.1 補(bǔ)充微生態(tài)制劑 益生菌是具有減輕炎癥、維持腸道內(nèi)微生物平衡、抑制病原菌、提高免疫力等作用的活菌制劑(主要是雙歧桿菌和乳酸桿菌)。補(bǔ)充合適的益生菌可以提高機(jī)體免疫力，在一定程度上延緩衰弱，提高老年人的生活質(zhì)量。益生元(如菊粉、低聚半乳糖、低聚果糖等)是不易被機(jī)體消化的物質(zhì)，在結(jié)腸中可促進(jìn)有益菌的生長。益生菌可將益生元發(fā)酵分解，提高丁酸鹽水平，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和抗炎的作用，從而改善衰弱老年人的健康狀態(tài)[25]。研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充益生菌可以改善腸道功能、免疫功能、認(rèn)知功能、代謝和骨骼健康[26-27]。Barreto等[28]研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充90 d的植物乳桿菌可以降低絕經(jīng)后代謝綜合征女性的血脂、血糖、Hcy及IL-6的水平。而補(bǔ)充嗜酸乳桿菌、干酪乳桿菌、兩歧雙歧桿菌和發(fā)酵乳桿菌12周，可以改善PD病人的認(rèn)知功能(MMSE評分)、代謝狀況(如胰島素抵抗、丙二醛和TG)和hs-CRP水平[29]。一項(xiàng)納入60名≥65歲老年人的雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果顯示，與服用安慰劑的對照組相比，補(bǔ)充益生菌能顯著改善老年人疲乏(P<0.01)和握力(P<0.05)[30]。

3.2 飲食調(diào)整 腸道微生態(tài)受飲食因素的影響，短期的飲食干預(yù)即可重塑腸道微生態(tài)。已有研究證實(shí)，地中海膳食模式可以明顯延緩衰弱進(jìn)展。最新一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，堅(jiān)持地中海膳食模式與CRP和IL-17等炎癥標(biāo)志物水平呈負(fù)相關(guān)，與衰弱和認(rèn)知功能的標(biāo)志物呈正相關(guān)。另外，該研究通過對腸道菌群代謝產(chǎn)物進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)堅(jiān)持地中海飲食后的腸道菌群變化與短鏈/分支脂肪酸產(chǎn)量的增加，次級膽汁酸、對甲酚、乙醇和二氧化碳產(chǎn)量的降低有關(guān)。該研究支持了地中海膳食模式可以改善老年人的衰弱狀態(tài)[31]。膳食纖維可以調(diào)節(jié)腸道微生物群組成，促進(jìn)SCFAs產(chǎn)生，如中國巴馬地區(qū)百歲老年人攝取膳食纖維的比例顯著高于其他地區(qū)的長壽老人，該飲食模式使得瘤胃菌科細(xì)菌豐度增加，膳食纖維被降解，并產(chǎn)生SCFAs，減輕體內(nèi)炎癥狀態(tài)[32]。

3.3 用藥管理 可根據(jù)Beers[33]、STOPP/START[34-35]標(biāo)準(zhǔn)評估衰弱老年人的用藥情況并及時(shí)糾正不恰當(dāng)用藥?？股?、PPIs及抗精神病藥等增加老年人衰弱發(fā)生率的藥物應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

3.4 運(yùn)動鍛煉 傳統(tǒng)武術(shù)運(yùn)動能夠有效改善腸道菌群結(jié)構(gòu)組成及功能。研究發(fā)現(xiàn)，長期堅(jiān)持武術(shù)鍛煉的老年人，腸道中腸嗜酸桿菌、雙歧桿菌和乳酸桿菌等有益菌豐度增加，丙二醛含量降低，抗氧化酶的活性水平升高，老年人的血脂代謝有所改善，起到了促進(jìn)健康的作用[36]。都文淵等[37]采用八段錦對老年人進(jìn)行為期6個(gè)月的干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)干預(yù)組老年人腸道中普拉梭菌(健康腸道最重要的細(xì)菌之一)和乳酸桿菌水平的提升幅度均顯著大于對照組，平衡能力得到改善。腸道菌群失調(diào)的病人在服用雙歧桿菌四聯(lián)活菌片的同時(shí)練習(xí)二十四式太極拳，可以明顯改善雙歧桿菌和乳酸桿菌的菌群數(shù)量，進(jìn)而促進(jìn)腸道菌群平衡[38]。

4 小結(jié)

隨著老齡化的發(fā)展，我國已全面進(jìn)入人口老齡化社會，衰弱在老年人群中日益普遍，嚴(yán)重影響了老年人的生活質(zhì)量。國內(nèi)外已有多項(xiàng)研究證實(shí)，衰弱老年人存在腸道菌群失調(diào)，即腸道有益菌顯著減少、潛在致病菌顯著增多，而合理補(bǔ)充益生菌等微生態(tài)制劑，可以顯著改善衰弱老年人的腸道菌群功能，起到延緩衰弱發(fā)展的作用。這提示我們，在對衰弱老年人進(jìn)行干預(yù)與管理時(shí)，可先檢測糞便中腸道菌群的變化，預(yù)測衰弱的發(fā)生及衰弱程度，并通過補(bǔ)充微生態(tài)制劑延緩衰弱進(jìn)展，從而達(dá)到健康老齡化。