半乳糖凝集素3對心力衰竭病人的診斷及預后價值

馮曉紅 鄔真力

心力衰竭(heart failure，HF)是各種心臟疾病導致心功能不全的一種臨床綜合征，是心臟疾病的嚴重表現(xiàn)或晚期階段。醫(yī)療水平的改善使人口結構向老齡化、慢性病方向發(fā)展，導致HF患病率呈持續(xù)升高趨勢[1]。2019年中國心血管健康與疾病報告顯示，HF現(xiàn)患人數(shù)已達890萬[2]。心肌纖維化與心臟重塑是HF重要的病理生理過程，也是HF結局的決定因素。已有研究表明，半乳糖凝集素3(galectin-3)通過炎癥反應誘導心臟成纖維細胞增殖、膠原蛋白沉積和心室功能障礙，參與HF的形成及發(fā)展。本文就galectin-3作為新型生物標志物對HF的診斷及預后意義進行綜述。

1 galectin-3的生物學特征

半乳糖凝集素屬于動物凝集素家族，是一組水溶性的、非糖基化的球狀蛋白質，具有≥1個碳水化合物識別結構域(CRD)。在人類中已經鑒定出15種不同的半乳糖凝集素，并根據(jù)其結構將其分為原型(具有單個CRD)、串聯(lián)重復型(具有2個CRD)和嵌合型(單個CRD和1個N末端結構域)3類[3]。galectin-3是一種獨特的嵌合型β-半乳糖苷結合蛋白，分子量為35 kDa，由位于14號染色體上的單個基因LGALS3編碼。galectin-3具有2個功能結構域，由CRD和膠原蛋白樣結構域(N末端結構域)組成，其中，CRD對乳糖和N-乙?；樘前肪哂懈叨扔H和力；膠原蛋白樣結構域主要結合至基質的糖基化蛋白，包括層粘連蛋白、纖連蛋白等[4]。

galectin-3在各種細胞和組織中廣泛分布。在巨噬細胞、嗜酸性粒細胞、中性粒細胞和肥大細胞中已檢測到galectin-3的表達[5]。在組織中，galectin-3在肺、脾、胃、結腸、腎上腺、子宮和卵巢中呈高表達，而在腎臟、心臟、大腦、胰臟和肝臟中呈低表達[6]。在組織損傷或應激狀態(tài)下，galectin-3的表達水平會發(fā)生明顯變化。目前研究已經證實，galectin-3在細胞質、細胞核和細胞外中的作用并不相同：細胞質中的galectin-3具有抗凋亡活性；細胞核中的galectin-3與mRNA的前剪接和基因表達有關；細胞外的galectin-3是一種破壞分子，可干擾細胞間、細胞與基質間的相互作用，并且參與細胞凋亡誘導。

2 galectin-3在HF發(fā)生發(fā)展中的作用

炎癥反應和心肌纖維化是HF發(fā)展的重要病理生理過程。galectin-3作為炎癥因子，其影響了從急性炎癥到慢性炎癥和組織纖維化發(fā)生的各個階段。炎癥會觸發(fā)心肌細胞凋亡、成纖維細胞分化、膠原蛋白生成、內皮功能障礙，最終導致心臟重塑和心室功能障礙[7]。在心臟重塑過程中，巨噬細胞是炎癥反應的主要調節(jié)細胞，而巨噬細胞分泌的galectin-3可刺激并活化成纖維細胞、巨噬細胞，從而發(fā)揮強大的促炎作用[8]。在心肌慢性炎癥狀態(tài)下，galectin-3與活化的巨噬細胞相結合，能夠促進巨噬細胞遷移，誘導心肌成纖維細胞增殖、膠原蛋白沉積及構成比改變等過程；巨噬細胞被啟動后還可分泌基質金屬蛋白酶，使正常的膠原被基質金屬蛋白酶降解并被纖維性結構所取代，從而發(fā)生室壁變薄、心室擴張、心功能下降[9]。

心肌纖維化是心臟重塑的關鍵過程。近年來，大量關于galectin-3與HF動物實驗模型的結果顯示，galectin-3可誘導心肌纖維化、心室重構的發(fā)生，其在失代償心臟中的表達量是代償心臟中的5倍以上[10]。Yu等[11]研究了galectin-3在心臟重塑和心肌纖維化中的作用，他使用血管緊張素Ⅱ誘導小鼠心臟重構，結果發(fā)現(xiàn)盡管galectin-3基因敲除小鼠發(fā)生了左心室肥大，但它們并沒有發(fā)生左心室功能障礙和心肌纖維化，而野生型小鼠出現(xiàn)了左心室肥大、心肌纖維化和不良心臟重塑；此外，使用N-乙酰基乳糖治療(抑制galectin-3)的野生型小鼠的左心室功能障礙和心肌纖維化均有所減輕。這表明galectin-3不僅是導致心肌纖維化的蛋白，還是對抗不良心臟重塑的潛在治療靶點。

此外有研究發(fā)現(xiàn)，心肌細胞也可以分泌galectin-3。在HF犬模型中，心肌細胞的機械拉伸導致這些細胞中的galectin-3表達增加，并且galectin-3的分泌也顯著增加。一項研究顯示，蛋白激酶C(PKC)激活劑導致大鼠心肌細胞(HL-1細胞)肥大，并增加了galectin-3蛋白的表達和膠原蛋白的產生，而使用galectin-3抑制劑(β-乳糖)預處理HL-1細胞會阻止膠原蛋白的產生，這表明galectin-3的表達和膠原蛋白的分泌可能與心肌細胞密切相關[12]。

3 galectin-3在HF中的預后價值

循環(huán)中的galectin-3水平是HF病人住院或死亡的有力預測因素[13]。近年來已有大量關于血漿galectin-3作為生物標志物判斷HF預后的研究。Imran等[14]對18項研究共32 350例HF病人進行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，HF病人全因死亡率HR為1.10(95%CI：1.05～1.14)，心血管病死亡率HR為1.22(95%CI：1.05～1.39)，而galectin-3水平每升高1個標準差，病人發(fā)生HF的HR為1.12(95%CI：1.04～1.95)；在心血管病死亡率的亞組分析中，HF病人的HR為1.44(95%CI：1.09～1.79)，普通人群的HR為1.09(95%CI：0.91～1.27)。該結果表明，血漿galectin-3水平升高與全因死亡率、心血管病死亡率和HF的發(fā)生風險相關。De Boer等[15]對592例因HF住院的病人進行了18個月的隨訪，發(fā)現(xiàn)galectin-3水平加倍是HF預后的獨立預測因素。一項回顧性分析顯示，慢性HF急性失代償期病人體內galectin-3、氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、BNP、CRP水平升高與不良預后呈正相關，對30 d病死率的預測效能順位為galectin-3>NT-proBNP>BNP>CRP，且聯(lián)合動態(tài)監(jiān)測可以更好地預測HF病人的預后[16]。Lala等[17]對69例最初診斷為HF的住院病人進行了為期18個月的隨訪，發(fā)現(xiàn)基線galectin-3水平較高(>16.5 ng/mL)的病人在18個月的隨訪中生存狀況顯著變差，其左室壁厚度、左室舒張末期直徑、左室舒張末期體積的變化與galectin-3水平升高之間存在顯著相關性。

4 galectin-3抑制劑

由于galectin-3參與了HF的病理生理過程，因此，抑制galectin-3的表達及分泌將是治療HF的新靶點。在對家兔的缺血性HF模型研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，試驗組血清galectin-3、Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原基因和蛋白質的表達水平均顯著增加。通過病理檢查，證明了柑橘果膠(MCP，一種半乳糖凝集素抑制劑)和血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)的治療可導致纖維增生明顯減少。同時也發(fā)現(xiàn)，MCP和ACEI處理后的標本中galectin-3的mRNA和蛋白水平顯著降低，Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原含量顯著降低。表明MCP和ACEI都可以通過下調心肌中的galectin-3，減少心肌間質中膠原蛋白的沉積,抑制心肌纖維化,改善缺血性HF病人的心室重構[18]。Calvier等[19]發(fā)現(xiàn)，galectin-3表達增加與心臟和腎臟纖維化有關，可以通過藥物抑制galectin-3效應或改變galectin-3基因來緩解。Vergaro等[20]發(fā)現(xiàn)MCP和醛固酮抑制劑可以逆轉心室功能障礙，并通過減少心肌炎癥和纖維化的發(fā)生來改善心室重構。最新研究發(fā)現(xiàn)，貝拉維菌素(GR-MD-02)作為galectin-3抑制劑可以減輕小鼠的肝纖維化和門脈高壓，且該藥物現(xiàn)已進入非酒精性脂肪性肝炎和肝纖維化的Ⅱ期臨床試驗階段[21]。目前尚未開展galectin-3抑制劑在HF方面的臨床試驗。上述結果還存在一定的局限性，因為MCP是動物模型中常用的galectin-3抑制劑，可用于臨床實踐的galectin-3抑制劑很少；而且雖然已有研究證明MCP可以減弱炎癥反應和纖維化，但是其抑制心肌纖維化的具體分子機制并未得到全面評估，仍需進一步完善。

5 小結

通過多項基礎試驗和臨床研究表明，galectin-3與HF的發(fā)展具有相關性，其主要通過炎癥反應促進細胞纖維化，參與心臟成纖維細胞增殖、膠原蛋白沉積，進而導致心肌重構、心室功能障礙。但目前是通過何種信號轉導通路激活巨噬細胞和成纖維細胞表達galectin-3仍處于研究階段。抑制galectin-3表達可能是預防和治療HF的新靶點，這些新發(fā)現(xiàn)將為HF的治療提供新思路。