動(dòng)態(tài)功能連接分析在腦卒中近5年的應(yīng)用現(xiàn)狀

王 宇，譚喬芮，張 元，秦子玲，魯 海，張春紅天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院針灸臨床部，天津 008；天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，天津 067；深圳寶安純中醫(yī)治療醫(yī)院針灸推拿康復(fù)科，廣東 深圳 58000；國(guó)家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津008

大腦由不同空間位置的區(qū)域通過(guò)結(jié)構(gòu)或功能聯(lián)系整合起來(lái)形成的網(wǎng)絡(luò)模式稱為腦網(wǎng)絡(luò)，正日益成為研究熱點(diǎn)。功能磁共振成像（fMRI）是一種無(wú)創(chuàng)的，利用血氧水平依賴信號(hào)來(lái)測(cè)量大腦活動(dòng)時(shí)產(chǎn)生的血液動(dòng)力學(xué)改變的技術(shù)，能夠間接反映神經(jīng)元的活動(dòng)［1］，已經(jīng)廣泛用于腦網(wǎng)絡(luò)以及神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病的研究。根據(jù)研究目的不同，fMRI包含任務(wù)態(tài)fMRI與靜息態(tài)fMRI兩種研究模式。在靜息態(tài)fMRI相關(guān)研究中，功能連接常被用來(lái)描述在靜息狀態(tài)下大腦不同區(qū)域之間相關(guān)性。但是研究表明，功能連接不是恒定不變的，即使在數(shù)分鐘的靜息態(tài)掃描過(guò)程期間，大腦某些網(wǎng)絡(luò)的的功能連接也存在著動(dòng)態(tài)改變［2］。近年來(lái)隨著新的模型和算法的建立完善，基于靜息態(tài)fMRI的動(dòng)態(tài)功能連接（dFNC）分析應(yīng)運(yùn)而生并取得快速發(fā)展，目前已經(jīng)用于研究阿爾茲海默病、多發(fā)性硬化、精神分裂癥、抑郁癥、兒童注意力缺陷多動(dòng)癥等多種疾?。?-7］。

腦卒中是突然發(fā)生的由腦血管疾病引起的局限性或全腦功能障礙［8-9］。隨著診療水平的提高，腦卒中死亡率有了大幅下降，但也使得總患病率和致殘率明顯升高。幾乎所有的卒中存活者都需要康復(fù)治療，腦卒中后功能障礙的恢復(fù)與神經(jīng)可塑性有關(guān)。神經(jīng)可塑性分為結(jié)構(gòu)可塑性與功能可塑性，后者代表了損傷后大腦重組的能力，fMRI尤其是靜息態(tài)fMRI為研究腦卒中損傷后的功能變化和大腦重組提供了良好的途徑［10-11］。其中功能連接主要是常規(guī)的靜息態(tài)分析，近5年來(lái)dFNC分析方法逐步應(yīng)用于探索腦卒中發(fā)生后功能連接的時(shí)間變異特征，這為腦卒中后腦網(wǎng)絡(luò)的重組與整合提供了新的視角。本文通過(guò)對(duì)dFNC分析在腦卒中的應(yīng)用進(jìn)行綜述，總結(jié)dFNC的優(yōu)勢(shì)，以期為臨床研究提供參考。

1 dFNC

神經(jīng)活動(dòng)效應(yīng)不僅在于大腦局部區(qū)域，還在于腦網(wǎng)絡(luò)的整合和激活，腦功能連接揭示了不同的腦區(qū)在解剖或功能上的相關(guān)性。關(guān)于靜息狀態(tài)大腦網(wǎng)絡(luò)的研究多是基于在掃描過(guò)程中功能連接強(qiáng)度是恒定的假設(shè)，有研究表明，靜息狀態(tài)下腦網(wǎng)絡(luò)功能連接強(qiáng)度在性別、年齡以及不同的基線狀態(tài)下存在顯著差異［12-14］。更重要的是，靜息狀態(tài)下大腦網(wǎng)絡(luò)的功能連接不是靜止不變的，而是隨著時(shí)間存在一定的波動(dòng)性［2,15］，因此基于靜息態(tài)fMRI的dFNC受到重視并迅速發(fā)展。dFNC分析通過(guò)總結(jié)重復(fù)出現(xiàn)的大規(guī)模連接模式，顯示大腦隨時(shí)間變化而呈現(xiàn)出的不同連接狀態(tài)，以及連接狀態(tài)之間的相互過(guò)渡，可以達(dá)到秒級(jí)的時(shí)間分辨率。與靜息態(tài)功能連接相比，dFNC可以從時(shí)間尺度上對(duì)神經(jīng)信號(hào)的自發(fā)波動(dòng)進(jìn)行更復(fù)雜和精細(xì)的評(píng)估，以揭示腦功能連接短時(shí)間內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化，有助于提高對(duì)腦網(wǎng)絡(luò)連接的動(dòng)態(tài)性的認(rèn)識(shí)。dFNC分析方法目前應(yīng)用比較成熟的主要有滑動(dòng)窗口分析法、時(shí)頻相干分析法、共激活模式分析、動(dòng)態(tài)圖論分析法等［16-17］，此外新模型和算法如腦密度聚類分析［18］、動(dòng)態(tài)功能連接度［19］等也在不斷地開發(fā)和應(yīng)用，dFNC分析技術(shù)將日益成熟和完善。

2 dFNC在腦卒中的應(yīng)用現(xiàn)狀

腦卒中是由于血管障礙引起的局部腦功能障礙，同時(shí)也是一種影響腦網(wǎng)絡(luò)變化的疾病，靜息態(tài)fMRI的應(yīng)用不僅可以預(yù)測(cè)卒中后的行為障礙，還能縱向追蹤康復(fù)的進(jìn)程。腦卒中會(huì)導(dǎo)致靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部和網(wǎng)絡(luò)之間的功能連接發(fā)生變化，如卒中早期運(yùn)動(dòng)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接性的降低，隨著恢復(fù)期的延長(zhǎng)其連通性增加并逐步恢復(fù)到正常水平［20-22］。隨著dFNC分析應(yīng)用于腦卒中的研究，對(duì)損傷發(fā)生后腦功能連接的動(dòng)態(tài)變化進(jìn)行詳細(xì)的分析，有助于更好地了解腦卒中發(fā)生后的大腦的適應(yīng)性變化以及康復(fù)的可能機(jī)制。目前主要有對(duì)卒中后全腦網(wǎng)絡(luò)的研究、感覺(jué)運(yùn)動(dòng)相關(guān)網(wǎng)絡(luò)的研究以及語(yǔ)言網(wǎng)絡(luò)的研究。

2.1 卒中后全腦網(wǎng)絡(luò)研究

腦卒中發(fā)生后不同大腦網(wǎng)絡(luò)之間聯(lián)系會(huì)發(fā)生動(dòng)態(tài)改變。Wang等［23］對(duì)慢性期橋腦梗死患者與相匹配的健康人進(jìn)行靜息態(tài)功能磁共振掃描，用dFNC分析評(píng)價(jià)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)、默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)等8個(gè)網(wǎng)絡(luò)之間的交互作用，結(jié)果顯示大腦網(wǎng)絡(luò)中的dFNC可以聚集成4種重復(fù)出現(xiàn)的狀態(tài)，其中狀態(tài)1的復(fù)發(fā)率增加，表現(xiàn)為靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部和之間連接廣泛稀疏。狀態(tài)2的復(fù)發(fā)率和駐留時(shí)間都有所下降，表現(xiàn)為功能連接高度隔離，在主要的感知區(qū)域與高級(jí)認(rèn)知控制區(qū)域內(nèi)正連接，而域間負(fù)連接，提示橋腦梗死患者具有較高的稀疏連接頻率和較低的分離連接頻率，揭示了橋腦梗死后全腦功能分離與整合的不平衡。一項(xiàng)縱向研究顯示，與健康對(duì)照組相比，腦卒中患者急性期表現(xiàn)出較低的區(qū)域時(shí)間變異性，亞急性期主要感覺(jué)運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)、聽覺(jué)網(wǎng)絡(luò)、視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)的時(shí)間變異性增加，大部分到慢性期可恢復(fù)到正常水平。同側(cè)中央前回的時(shí)間變異性先增加后減少，其早期時(shí)間變異性增加與運(yùn)動(dòng)恢復(fù)相關(guān)，表明腦網(wǎng)絡(luò)的時(shí)間變異性可能是評(píng)估和預(yù)測(cè)中風(fēng)后功能恢復(fù)的潛在工具［24］。

2.2 感覺(jué)運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)研究

運(yùn)動(dòng)障礙是腦卒中最常見的癥狀，近70%的卒中存活者中有不同程度的運(yùn)動(dòng)障礙。功能連接常用于評(píng)價(jià)康復(fù)對(duì)運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)重組的影響，dFNC研究多涉及感覺(jué)運(yùn)動(dòng)相關(guān)網(wǎng)絡(luò)，研究發(fā)現(xiàn)其中的一些分析指標(biāo)與運(yùn)動(dòng)功能障礙的嚴(yán)重程度有關(guān)。Bonkhoff等［25］通過(guò)對(duì)急性缺血性卒中患者感覺(jué)運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行dFNC分析，發(fā)現(xiàn)在皮層感覺(jué)運(yùn)動(dòng)區(qū)、皮層下或小腦的區(qū)域內(nèi)部呈高度正相關(guān)，但區(qū)域間的連通性相對(duì)較低。功能連接時(shí)間屬性可以確立3種狀態(tài)：區(qū)域密連狀態(tài)、弱連通狀態(tài)和兩種狀態(tài)的結(jié)合。其中弱連通狀態(tài)不同于常規(guī)靜息態(tài)功能連接，其時(shí)間特征因病情程度不同也存在顯著差異，中度、重度腦梗死患者與健康人對(duì)比駐留時(shí)間較長(zhǎng)，而重度患者更經(jīng)常過(guò)渡到區(qū)域密連狀態(tài)。另一項(xiàng)研究表明［26］，急性期區(qū)域密連狀態(tài)表現(xiàn)為最隔離，出現(xiàn)的頻率最少，皮層感覺(jué)運(yùn)動(dòng)區(qū)與小腦及視覺(jué)區(qū)之間出現(xiàn)高度負(fù)性的域間連接，其時(shí)間特征為重癥患者駐留時(shí)間較長(zhǎng)，輕度、中度分別與重度患者的駐留時(shí)間有顯著性差異，隔離的動(dòng)態(tài)增加表明了腦卒中急性期功能的惡化和喪失。Chen等［27］將研究亞急性期皮層下腦卒中患者進(jìn)行dFNC，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)中核心種子區(qū)與楔前葉、島葉、頂下小葉、中央前回、顳中回、額中回、枕中回的dFNC差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同側(cè)M1 區(qū)和對(duì)側(cè)中央前回之間存在過(guò)量的dFNC，并且與卒中后Fugl-Meyer運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，同側(cè)中央后回、前扣帶回、小腦、對(duì)側(cè)額上回和丘腦的時(shí)間變異性降低，提示dFNC可能是反映卒中后運(yùn)動(dòng)功能的潛在指標(biāo)。Wang等［28］給予慢性期卒中患者以機(jī)器人輔助訓(xùn)練結(jié)合神經(jīng)引導(dǎo)干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者感覺(jué)運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)、注意網(wǎng)絡(luò)、聽覺(jué)網(wǎng)絡(luò)和默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)中時(shí)間變異性增加，尤其是在引導(dǎo)訓(xùn)練后感覺(jué)運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)時(shí)間變異性增加可能與運(yùn)動(dòng)的恢復(fù)有關(guān)。

2.3 語(yǔ)言網(wǎng)絡(luò)研究

失語(yǔ)是腦卒中常見的并發(fā)癥之一，主要是由左側(cè)優(yōu)勢(shì)半球顳-頂-額周的語(yǔ)言網(wǎng)絡(luò)損害引起，靜息態(tài)fMRI可用于評(píng)價(jià)其功能連通性［29］。Guo等［30］將動(dòng)態(tài)框架應(yīng)用于卒中后失語(yǔ)患者與相匹配的健康人，采用滑動(dòng)窗口法進(jìn)行dFNC分析，結(jié)果顯示卒中后失語(yǔ)患者左側(cè)額下回三角部、左側(cè)額下回眶部dFC值減少，而那些區(qū)域被認(rèn)為是Broca's區(qū)的子區(qū)域，表明失語(yǔ)患者語(yǔ)言網(wǎng)絡(luò)整合能力的下降。有研究對(duì)卒中后失語(yǔ)患者進(jìn)行dFNC分析，結(jié)果顯示治療6周后在單一動(dòng)態(tài)狀態(tài)中的時(shí)間與敘事任務(wù)的行為改善呈正相關(guān)，語(yǔ)言任務(wù)的改善與花在功能連接狀態(tài)上的時(shí)間的增加相關(guān)，表明語(yǔ)言功能的恢復(fù)可能是增加了靜態(tài)網(wǎng)絡(luò)之間的隔離導(dǎo)致的，可以通過(guò)特定的語(yǔ)言任務(wù)或者藥物來(lái)促進(jìn)靜態(tài)網(wǎng)絡(luò)的隔離以達(dá)到治療失語(yǔ)的目的［31］。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，通過(guò)dFNC分析表明，腦卒中發(fā)生后大腦網(wǎng)絡(luò)存在著一些重復(fù)出現(xiàn)的密集或稀疏的連接狀態(tài)，這些不同的連接狀態(tài)具有不同的時(shí)間變異特征，并可能與患者的病情程度相關(guān)，這為研究腦卒中提供了新的方法。相對(duì)于普通的靜息態(tài)功能連接，dFNC可以更為精細(xì)地觀察腦卒中大腦網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)變化，提供更為豐富的功能連接的時(shí)間變異信息，有助于加深對(duì)腦卒中病理生理進(jìn)程的理解，在腦卒中大腦網(wǎng)絡(luò)動(dòng)力學(xué)研究中具有較大優(yōu)勢(shì)和重要的潛在應(yīng)用價(jià)值。一方面，通過(guò)對(duì)腦卒中發(fā)生后尤其是早期的腦網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部和網(wǎng)絡(luò)之間的橫向研究，揭示不同網(wǎng)絡(luò)在卒中發(fā)生后的時(shí)間變異特征，并根據(jù)功能障礙的嚴(yán)重程度進(jìn)行相關(guān)性分析，有利于腦卒中患者進(jìn)行分類，為卒中的診斷和治療提供新的目標(biāo)，有利于指導(dǎo)個(gè)體化康復(fù)，同時(shí)也能提前識(shí)別早期不容發(fā)現(xiàn)的并發(fā)癥，如卒中后抑郁等。另一方面，dFNC分析也適用于腦卒中不同階段的縱向研究。重復(fù)狀態(tài)發(fā)生率、重復(fù)狀態(tài)的駐留時(shí)間、狀態(tài)轉(zhuǎn)移率等一些反映大腦網(wǎng)絡(luò)動(dòng)力學(xué)的指標(biāo)可以進(jìn)行一定程度上的量化，可作為療效指標(biāo)，有助于對(duì)治療和康復(fù)等干預(yù)進(jìn)行療效評(píng)并進(jìn)行隨訪，dFNC作為療效指標(biāo)已經(jīng)在一些非卒中相關(guān)疾病研究當(dāng)中得到了初步應(yīng)用［32］。

目前dFNC研究腦卒中也存在一定的局限性。首先，dFNC在腦卒中領(lǐng)域開展的研究相對(duì)較少，主要是由于dFNC是一種新興的研究手段，其分析過(guò)程較為復(fù)雜，尚未被廣泛應(yīng)用于腦卒中的臨床研究，而與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病相比，腦卒中本身是由于腦血管的病變?cè)斐闪司植康哪X損傷及神經(jīng)功能障礙，受損部位局部的血流動(dòng)力學(xué)有異于正常人，故而血氧水平依賴信號(hào)不可避免的會(huì)受到卒中后血流動(dòng)力學(xué)的改變而產(chǎn)生影響，可能一定程度上導(dǎo)致結(jié)果偏差。其次，不同的梗死區(qū)域也可能造成腦網(wǎng)絡(luò)功能連接分析的差異。目前研究主要集中于皮層下梗死，同時(shí)限定單一甚至同側(cè)的病變部位，而不同病變區(qū)域、多區(qū)域梗死相關(guān)的研究尚待完成。此外，目前腦卒中的dFNC主要應(yīng)用滑動(dòng)時(shí)間窗法進(jìn)行分析，而dFNC分析方法較多，不同的分析方法可能得出不同結(jié)果，而目前缺乏不同的分析方法對(duì)腦卒中dFNC的對(duì)比研究。因此，未來(lái)需要加強(qiáng)dFNC的深入研究，并根據(jù)卒中發(fā)生后不同階段、不同病變部位進(jìn)行方案優(yōu)化設(shè)計(jì)，同時(shí)開發(fā)dFNC分析方法，豐富dFNC指標(biāo)，以期能夠在腦卒中診療和康復(fù)中有更廣泛的應(yīng)用。