腸源性短鏈脂肪酸對(duì)2型糖尿病的影響

高珊，劉曉燕

1.承德醫(yī)學(xué)院，河北承德 067000；2.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北承德 067000

人體腸道內(nèi)擁有數(shù)量龐大、種類繁多的微生物群落，在健康狀態(tài)下作為一種代謝器官與人體和諧共生。SCFAs（Short chain fatty acids，SCFAs）是腸道細(xì)菌通過對(duì)腸內(nèi)未被吸收利用的非淀粉多糖、抗性淀粉和低聚糖等發(fā)酵而形成的代謝產(chǎn)物，對(duì)人體有重要作用。SCFAs可以參與體內(nèi)的多種生理活動(dòng)，在促進(jìn)腸道屏障功能完整性、抑制腸道有害細(xì)菌生長(zhǎng)、促進(jìn)白色脂肪褐變以及參與食欲調(diào)節(jié)等方面均發(fā)揮著重要作用。

糖尿病是由于機(jī)體血糖自平衡失調(diào)而表現(xiàn)出高血糖癥狀的慢性疾病，現(xiàn)有觀點(diǎn)提出，糖尿病患者存在全身的慢性低水平炎癥狀態(tài)。2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM）是當(dāng)今世界上發(fā)展最快的代謝性疾病之一，通常伴隨著肥胖、血脂異常等代謝綜合征表現(xiàn)。T2DM是基因和環(huán)境因素相互復(fù)雜作用的結(jié)果，但關(guān)于影響其發(fā)生發(fā)展的具體因素尚無明確定論，許多試驗(yàn)結(jié)果表明，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物能夠參與T2DM的發(fā)生及發(fā)展。本文將從多方面探討腸源性SCFAs對(duì)T2DM發(fā)展的影響。

1 SCFAs

SCFAs是一種包含一到六個(gè)碳原子的有機(jī)脂肪酸，主要產(chǎn)生于人體的結(jié)腸和盲腸中，其中以乙酸、丙酸和丁酸為主，三者的產(chǎn)生比例約為3∶1∶1。大多數(shù)SCFAs在結(jié)腸細(xì)胞中直接進(jìn)行代謝，其余部分吸收進(jìn)入肝門循環(huán)，為肝臟、腎臟、肌肉和心臟提供能量。乙酸鹽被結(jié)腸上皮細(xì)胞吸收后轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A，進(jìn)入三羧酸循環(huán)產(chǎn)生ATP、膽固醇和脂肪。丙酸鹽作為腸內(nèi)糖異生的底物能夠通過腸—腦神經(jīng)通路激活基因表達(dá)，增加胰島素敏感性和葡萄糖耐量。在結(jié)腸細(xì)胞中，大多數(shù)丁酸鹽在線粒體中進(jìn)行β-氧化生成乙酰輔酶A，而后經(jīng)過三羧酸循環(huán)并產(chǎn)生能量。

2 SCFAs與T2DM

健康成年人腸道內(nèi)具有穩(wěn)定的腸道菌群種類和數(shù)量，但易受疾病、遺傳、飲食及抗生素等多種因素的影響，不同個(gè)體之間的腸道細(xì)菌的種類及數(shù)量會(huì)發(fā)生不同變化。SCFAs水平與肥胖和糖尿病密切相關(guān)，腸道菌群明顯影響著T2DM的發(fā)展。SCFAs被認(rèn)為可以改善宿主的血糖情況，其在腸道內(nèi)的合成不足與糖尿病的病理生理學(xué)有關(guān)。一項(xiàng)納入784名T2DM患者的腸道菌群研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)丁酸細(xì)菌明顯減少［1］。先前的研究表明，益生菌能夠促進(jìn)SCFAs的生成，降低腸道內(nèi)大腸桿菌等有害菌群的水平［2］。高膳食纖維飲食使SCFAs產(chǎn)生菌的多樣性增加，SCFAs的種類增多，同時(shí)提高體內(nèi)SCFAs水平，與宿主之間形成穩(wěn)定的動(dòng)態(tài)平衡，有助于疾病的管理［3］。

2.1 SCFAs促進(jìn)腸道屏障功能完整性

SCFAs對(duì)腸道屏障功能完整性的促進(jìn)作用在延緩T2DM的進(jìn)展中至關(guān)重要。T2DM患者由于腸道菌群紊亂，導(dǎo)致產(chǎn)生脂多糖（Lipopolysaccharides，LPS）的革蘭氏陰性菌數(shù)量增多。由大腸桿菌等產(chǎn)生的脂多糖能夠從腸腔滲透入血液，進(jìn)而誘發(fā)胰腺、肝臟和腎臟等器官的炎癥［4-5］。正常情況下，腸道屏障可以防止病原微生物從腸腔轉(zhuǎn)移到血液中，而腸道菌群失調(diào)影響屏障功能完整性，引起腸漏，誘發(fā)全身的慢性低水平炎癥狀態(tài)，加速糖尿病患者病情的發(fā)展。外源性補(bǔ)充益生菌制劑產(chǎn)生的大量SCFAs能夠通過改變結(jié)腸內(nèi)的pH值抑制有害細(xì)菌的定植和生長(zhǎng)，減少有毒物質(zhì)和炎癥的產(chǎn)生，穩(wěn)定了結(jié)腸的腸內(nèi)環(huán)境。此外，SCFAs通過促進(jìn)腸黏蛋白的合成和腸上皮細(xì)胞黏液的分泌，抑制促炎因子的分泌并增加抗炎因子白介素10（Interleukin 10，IL-10）的產(chǎn)生，激活Treg細(xì)胞的活性，有助于保持黏膜完整性［6-7］。最近一項(xiàng)動(dòng)物試驗(yàn)中，Wang等［8］通過對(duì)糖尿病小鼠補(bǔ)充14種復(fù)合益生菌，發(fā)現(xiàn)益生菌可以通過增加SCFAs水平、上調(diào)Claudin-1和mucin-2的表達(dá)及下調(diào)LPS水平來改善腸道黏膜屏障。通過保持腸道上皮屏障功能的完整性來改善糖尿病患者的腸漏和體內(nèi)的炎癥狀態(tài)，從而有可能改善炎癥誘導(dǎo)的胰島素抵抗。

2.2 SCFAs抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)

慢性低水平炎癥對(duì)T2DM及其并發(fā)癥的發(fā)展具有顯著影響。T2DM患者腸道益生菌和有害菌比例失調(diào)引起LPS水平升高，同時(shí)腸道黏膜屏障功能受到破壞，觸發(fā)體內(nèi)慢性低水平炎癥狀態(tài)。T2DM患者體內(nèi)腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor，TNF-α）、IL-1β、和干擾素-γ（(Interferon，IFN-γ）水平升高，誘導(dǎo)β細(xì)胞凋亡，抑制胰島素分泌［9］。丁酸能夠作為組蛋白去乙?；敢种苿┱{(diào)節(jié)細(xì)胞因子的表達(dá)而在機(jī)體內(nèi)發(fā)揮抗炎作用，減少大鼠體內(nèi)LPS誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞趨化作用［10］。此外，丁酸鹽還能夠不同程度地降低細(xì)胞間黏附分子-1（Intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）和血管細(xì)胞黏附分子-1（vessels cell adhesion molecule-1，VCAM-1）的表達(dá)，從而抑制單核細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附［11］。綜上，SCFAs可以通過抑制趨化作用和細(xì)胞黏附減少炎癥細(xì)胞在外周組織的浸潤(rùn)，但T2DM患者腸道內(nèi)均有不同程度的SCFAs產(chǎn)生菌減少，使其對(duì)抑制全身慢性低水平炎癥的作用效力降低。

2.3 SCFAs抑制腸道有害菌生長(zhǎng)

人體結(jié)腸內(nèi)以專性厭氧菌為優(yōu)勢(shì)菌群，能夠?qū)⒉豢上纳攀忱w維發(fā)酵為SCFAs，發(fā)揮抵御病原微生物的作用。丁酸鹽在參與結(jié)腸上皮細(xì)胞線粒體β-氧化過程中需要消耗氧氣，使結(jié)腸表面保持缺氧狀態(tài)，限制氧氣擴(kuò)散到腸腔［11］。腸腔內(nèi)的兼性厭氧菌無論處于有氧還是無氧環(huán)境中均能生長(zhǎng)，但以有氧環(huán)境生長(zhǎng)較好，腸道內(nèi)大多數(shù)T2DM致病菌都屬于此類。促使產(chǎn)生SCFAs的專性厭氧菌成為腸道內(nèi)的優(yōu)勢(shì)菌群，提高體內(nèi)SCFAs水平。上述的良性循環(huán)有助于維持腸腔內(nèi)的穩(wěn)定性，抑制大腸桿菌、腸球菌屬等在T2DM患者腸道內(nèi)數(shù)量增多的兼性厭氧菌的生長(zhǎng)。此外，Sorbara等［12］研究發(fā)現(xiàn)，SCFAs酸化近端結(jié)腸，觸發(fā)其介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)酸化，抑制大腸桿菌、奇異變形桿菌等多種有害菌的生長(zhǎng)。經(jīng)最新研究證實(shí)，通過在動(dòng)態(tài)胃腸道模擬器中發(fā)酵果膠，可以刺激多種益生菌的生長(zhǎng)并提高SCFAs水平［13］。

2.4 SCFAs促進(jìn)白色脂肪褐變

白色脂肪組織為人體儲(chǔ)存能量，具有一定的可塑性。當(dāng)外界溫度改變或人體進(jìn)行運(yùn)動(dòng)時(shí)，白色脂肪組織發(fā)生褐變，成為具有更高產(chǎn)熱率和能量消耗能力的褐色脂肪組織。因此，促進(jìn)白色脂肪組織褐變有望成為治療的肥胖靶點(diǎn)之一。瘦素水平與人體脂肪重量成正相關(guān)，由于其在體內(nèi)具有抑制脂肪細(xì)胞合成的功能，對(duì)人體能量平衡和體重起調(diào)節(jié)作用。瘦素作用于下丘腦中的相應(yīng)受體后，交感神經(jīng)系統(tǒng)受到刺激促進(jìn)去甲腎上腺素的分泌，去甲腎上腺素作用于白色脂肪上的β3腎上腺素受體（β3-ARs）并發(fā)出信號(hào)，促進(jìn)白色脂肪發(fā)生褐變［14］。SCFAs與白色脂肪組織上的游離脂肪酸受體2（FFAR2）結(jié)合能增加瘦素的分泌，維持人體能量和體重的穩(wěn)定狀態(tài)［15］。Essam等［16］通過動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)，使用乳酸桿菌SBT2055喂養(yǎng)肥胖小鼠4周后，可以使小鼠血漿瘦素水平明顯下降，同時(shí)能降低小鼠體內(nèi)脂肪重量。此外，Gao等［17］對(duì)肥胖小鼠予以富含丁酸鹽的高脂飲食喂養(yǎng)，小鼠體內(nèi)的褐色脂肪組織增多，這可能與丁酸鹽促進(jìn)能量消耗和誘導(dǎo)骨骼肌線粒體功能有關(guān)。通過提高腸道內(nèi)SCFAs水平，將有可能促進(jìn)白色脂肪褐變抑制肥胖的發(fā)生，進(jìn)而降低糖尿病的患病幾率。

2.5 SCFAs參與食欲調(diào)節(jié)

SCFAs可以通過結(jié)合FFAR2和FFAR3分別增加脂肪細(xì)胞和胰腺細(xì)胞中瘦素和胰島素的分泌，還可以促進(jìn)結(jié)腸L細(xì)胞分泌胰高血糖素樣肽-1（Glucagon like Peptide-1，GLP1）和肽YY（Peptide YY，PYY）。下丘腦中有促進(jìn)食欲的刺鼠肽基因相關(guān)神經(jīng)元（AgRP），以及抑制食欲的阿黑皮素原神經(jīng)元（POMC）。GLP-1和PYY作為外周信號(hào)刺激下丘腦中的神經(jīng)元，使POMC釋放促黑激素抑制食欲減少能量的攝入［18］。而能量攝入過多和消耗減少是造成肥胖和T2DM發(fā)生的一個(gè)重要原因，通過減少攝食可以有效避免體內(nèi)的能量堆積。乙酸和丙酸都可以影響宿主食欲中樞，調(diào)節(jié)攝食行為［19］。Elaine等［20］研究人員為模擬內(nèi)源性產(chǎn)生乙酸途徑，對(duì)小鼠進(jìn)行乙酸跟蹤劑的外周靜脈注射和灌腸，利用PTET-CT技術(shù)發(fā)現(xiàn)，大量乙酸被肝臟和心臟吸收以及少量通過血腦屏障并被大腦吸收，研究表明乙酸激活下丘腦神經(jīng)元來抑制食欲。一項(xiàng)以60名肥胖成年人為對(duì)象的隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，服用10 g可以產(chǎn)生SCFAs的菊粉丙酸鹽可以顯著刺激結(jié)腸L細(xì)胞中GLP-1和PYY的分泌［21］。丙酸鹽通過酯鍵與菊粉結(jié)合，當(dāng)酯鍵被細(xì)菌發(fā)酵破壞后，丙酸鹽可以直接輸送到結(jié)腸。研究人員發(fā)現(xiàn)，服用菊粉丙酸鹽后可立即影響攝食行為，減少用餐時(shí)熱量的攝入并明顯改善餐后GLP-1和PYY水平，此外，還證明了補(bǔ)充菊粉丙酸鹽24周后可以明顯降低體重［9］。由于SCFAs具有多種分類，可能會(huì)通過多種不同的方式調(diào)節(jié)食欲影響攝食行為，避免肥胖和T2DM的發(fā)生，但其具體的作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究明確。

3 總結(jié)

人們?cè)絹碓疥P(guān)注宿主與腸道菌群之間的復(fù)雜雙向關(guān)系，特別是在T2DM等非傳染性疾病發(fā)生和發(fā)展中的作用。人體內(nèi)的SCFAs可以通過外源性食物獲取，或是通過腸道菌群對(duì)不可消化膳食纖維的發(fā)酵產(chǎn)生，但由于腸道菌群比例失衡致使體內(nèi)產(chǎn)生SCFAs的有益菌數(shù)量減少。今后有望對(duì)T2DM患者進(jìn)行個(gè)性化飲食干預(yù)，通過補(bǔ)充益生菌或益生元制劑來調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂及改善體內(nèi)代謝。但是，目前尚缺乏人體SCFAs數(shù)量統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)和腸內(nèi)SCFAs實(shí)時(shí)測(cè)量工具，有待進(jìn)一步研究與開發(fā)，使提高體內(nèi)SCFAs水平成為T2DM的有效預(yù)防和治療手段。