張德云，張劍萍

(湘雅常德醫(yī)院血液科，湖南 常德 415000)

B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)是一組高度異質(zhì)性的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其包含多種亞型，R-CHOP-21是本病的一線治療方案，臨床統(tǒng)計(jì)顯示其完全緩解(CR)率高達(dá)75%～80%，但有30%～40%的患者復(fù)發(fā)，此類稱為復(fù)發(fā)難治B-NHL[1]。自體造血干細(xì)胞移植是復(fù)發(fā)難治B-NHL的有效治療方式，能明顯提升CR率和生存率，但受到患者個(gè)體異質(zhì)性、年齡、體能等限制，部分患者并不適合該方案治療[2]。近年來，靶向治療及免疫調(diào)控治療成為臨床研究的熱點(diǎn)，采用高效低毒的新藥進(jìn)行聯(lián)合治療成為臨床治療的主要方向。來那度胺還可以介導(dǎo)腫瘤微環(huán)境中B、T、自然殺傷細(xì)胞、樹突細(xì)胞等，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[3]。利妥昔單抗為靶向治療藥物，屬于CD20單克隆抗體，與來那度胺聯(lián)合使用可協(xié)同增效，增強(qiáng)細(xì)胞毒作用，減少耐藥發(fā)生。國(guó)內(nèi)外臨床實(shí)驗(yàn)表明，來那度胺聯(lián)合利妥昔單抗(R2方案)對(duì)復(fù)發(fā)難治B-NHL有較好的臨床療效[4]。本研究進(jìn)一步分析兩藥對(duì)復(fù)發(fā)難治B-NHL的療效，現(xiàn)匯報(bào)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2017年1月-2021年1月在我院血液科治療的30例復(fù)發(fā)難治B-NHL患者的臨床資料。男19例，女11例，年齡34～78歲，平均年齡(58.4±11.6)歲；彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)13例，套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)7例，慢性淋巴細(xì)胞白血病/小細(xì)胞淋巴瘤(CLL/SLL)6例，濾泡淋巴瘤(FL)3例，淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤(LPL)1例；Ann Arbor分期，Ⅱ期5例，Ⅲ期7例，Ⅳ期18例，其中，侵犯骨髓18例；所有患者均符合WHO 2008病理診斷分型標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷和分型，確診為B-NHL，在一線治療達(dá)到CR后復(fù)發(fā)，或治療時(shí)達(dá)不到CR，確診為復(fù)發(fā)難治B-NHL；我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均自愿加入。

1.2 方法

所有患者均采用R2方案，第1～21天口服來那度胺，25例患者10mg/d，5例患者25mg/d，根據(jù)機(jī)體耐受情況及血小板(PLT)水平變化調(diào)整劑量及治療時(shí)間；第1天靜脈滴注，利妥昔單抗375mg/m2，21d為1個(gè)療程。連續(xù)治療6個(gè)療程，之后使用來那度胺維持治療直到PD[5]。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

分為 CR、不確定的完全緩解(CRu)、PR、疾病穩(wěn)定(SD)和 PD?？傆行?ORR)=CR+CRu+PR。 每2個(gè)療程后復(fù)查增強(qiáng)CT或MRI、B超，瘤灶影像學(xué)，達(dá)CR或PR者可繼續(xù)治療，若出現(xiàn)PD則停藥，更改其他治療方案。

1.4 觀察指標(biāo)

測(cè)定瘤細(xì)胞負(fù)荷及微小殘留病(MRD)；每個(gè)療程后測(cè)定血清β2微球蛋白及LDH水平；測(cè)定治療前后腫瘤包塊直徑；按照WHO抗癌藥物不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估藥物不良反應(yīng)，不良反應(yīng)在Ⅲ級(jí)及以上應(yīng)停藥或降低藥量。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 近期療效分析

30例患者均隨訪8～18個(gè)月，CR有15例，CRu有3例，PR有12例，ORR為100%；30例最佳反應(yīng)的中位療程數(shù)為3(2～4)個(gè)，時(shí)間為64(44～78)d。

2.2 治療前后血清β2微球蛋白及LDH水平比較

所有患者6個(gè)療程后的β2微球蛋白、LDH水平明顯低于治療前(P<0.05)，見表1。

表1 治療前后血清β2微球蛋白及LDH比較

2.3 伴有骨髓侵犯患者的各項(xiàng)指標(biāo)變化

30例患者中，伴有骨髓侵犯18例，治療前，骨髓中瘤細(xì)胞中位比例為45.00%，中位HGB為89g/L，中位PLT為84×109/L，治療后，15例為陰性，3例降至45.00%以下，1例外周血PLT未恢復(fù)正常，剩余17例造血均恢復(fù)正常。

2.4 包塊直徑變化

治療前15例包塊直徑≥3cm，9例包塊直徑>5cm，3例包塊直徑>10cm，巨脾3例，治療2～4個(gè)療程后，5例包塊縮小60%～70%。

2.5 不良反應(yīng)分析

不良反應(yīng)包括血液學(xué)和非血液學(xué)兩類，PLT減少4例、下肢乏力7例、皮膚瘙癢3例、皮疹2例、肺部感染2例，程度較輕，無死亡病例，經(jīng)對(duì)癥處理后可緩解。

3 討論

B-NHL發(fā)病率逐年上升，通過組織病理學(xué)檢查能明確診斷。大多數(shù)患者經(jīng)R-CHOP方案一線治療能病情能夠緩解，但也有約50%患者對(duì)R-CHOP方案敏感性不高或耐藥，在病情緩解后復(fù)發(fā)，或無法進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植治療，或無法耐受大劑量化療，導(dǎo)致病情轉(zhuǎn)變?yōu)閺?fù)發(fā)難治B-NHL[6]。

目前，臨床對(duì)復(fù)發(fā)難治B-NHL尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案。來那度胺是B-NHL常用治療藥物，在一項(xiàng)Ⅱ期研究中，來那度胺聯(lián)合R-CHOP方案的ORR率高達(dá)98%，CR率達(dá)80%，2年P(guān)FS率為64%，OS為78%[7]。而R2方案對(duì)復(fù)發(fā)難治B-NHL也有明顯療效，國(guó)外一項(xiàng)研究顯示，復(fù)發(fā)難治B-NHL在12個(gè)月的R2方案治療中，ORR率為41.2%，CR率為35.3%，2年P(guān)FS率為38%，OS率為45%，總體療效較好，且具有良好的耐受性[8]。

在本研究中采用減低劑量的R2方案，盡管兩藥的劑量降低，但仍獲得了較為滿意的療效，ORR率高達(dá)100%，且大部分患者的包塊消失，僅有5例包塊縮小60%～70%。而對(duì)于伴有骨髓侵犯的18例患者來說，17例造血均恢復(fù)正常，15例骨髓中瘤細(xì)胞消失，3例骨髓中瘤細(xì)胞降至45.00%以下。說明R2減量方案具有良好的療效及安全性，患者的耐受性好，顯示出了良好的治療活性。而在不良反應(yīng)方面，均為輕度不良反應(yīng)，以Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制、疲勞乏力等為主，經(jīng)對(duì)癥處理后可緩解。

綜上所述，復(fù)發(fā)難治B-NHL應(yīng)用來那度胺聯(lián)合利妥昔單抗治療的效果確切，安全性高，為臨床治療指明了新的治療方向。