鄧文溢,文江平
(1.首都醫(yī)科大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院,北京 100069;2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院檢驗(yàn)科,北京 100176)
辣椒(Capsicumspp.)屬于茄科(Solanaceae)、辣椒屬(Capsicum)植物。辣椒最早栽培于中南美洲,哥倫布發(fā)現(xiàn)新大陸后將辣椒帶入歐洲,最后傳到世界各地,目前辣椒在全世界得到廣泛栽培。辣椒既可以作為蔬菜鮮食,又是全世界最大的調(diào)味品,還可以除濕、消炎、促進(jìn)血液循環(huán),驅(qū)寒解表,活絡(luò)生肌。古書《食物木草》寫到辣椒具有“消宿食,解結(jié)氣,開胃中,辟邪惡,殺腥氣諸毒”的作用?!妒澄镆思伞酚涊d,辣椒能“溫中下氣,散寒除濕,開郁去痰,消食,殺蟲解毒,治呢逆,療喳隔,止瀉痢,祛腳氣”?!端帣z》記載,辣椒能“祛風(fēng)行血、散寒解郁、導(dǎo)滯、止瀉、擦癬”。
辣椒果實(shí)中含有大量的化學(xué)物質(zhì),比如辣味物質(zhì)辣椒素類物質(zhì)、成色物質(zhì)類胡蘿卜素、其他生物活性物質(zhì)類黃酮和維生素等,使辣椒呈現(xiàn)不同的味道和顏色。近年來(lái)大量科學(xué)研究證實(shí)辣椒有鎮(zhèn)痛止癢、降脂降糖、抗癌、抗菌、降壓、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌系統(tǒng)、保護(hù)心腦血管系統(tǒng)和消化系統(tǒng)等作用。本文總結(jié)了辣椒果實(shí)中重要的化學(xué)物質(zhì)、相關(guān)藥理作用和在生物醫(yī)藥中潛在應(yīng)用領(lǐng)域的最新研究情況,為辣椒果實(shí)的綜合利用提供參考。
辣椒素類物質(zhì)是辣椒中最特殊的成分,是辣椒的活性成分之一。辣椒素類物質(zhì)只在辣椒屬植物中合成和積累。辣椒素類物質(zhì)是辣椒素及其同系物的統(tǒng)稱,已經(jīng)鑒定的辣椒素類物質(zhì)有20多種[1]。但最主要的成分是辣椒素和二氫辣椒素,這兩種化合物約占全部辣椒素類物質(zhì)含量的90%[2]。作為辣椒果實(shí)生產(chǎn)的次生代謝產(chǎn)物,辣椒素類物質(zhì)對(duì)某些食草動(dòng)物和真菌具有威懾作用,并有抗癌、鎮(zhèn)痛和減肥等醫(yī)療和保健作用。辣椒素類物質(zhì)的含量具有顯著的基因型差異,研究發(fā)現(xiàn)C.chinense辣椒,辣椒素含量都很高。Carolina Reaper(C.chinenseJacq.)是目前世界上已知最辣的辣椒,其辣度指數(shù)高達(dá)220萬(wàn)個(gè)SHU單位,其次是Trinidad Moruga Scorpion(C.chinenseJacq.),其辣度指數(shù)也超過(guò)了200萬(wàn)SHU單位[1],而印度鬼椒Bhut Jolokia(C.chinense×C.frutescens),以高辣著稱,其辣度指數(shù)超過(guò)了100萬(wàn)個(gè)SHU單位[1,3]。云南涮辣(C.chinenseJacq.)是中國(guó)已知最辣的辣椒,其辣度指數(shù)最高超過(guò)了35萬(wàn)個(gè)SHU單位[4],第二辣的辣椒品種屬于海南黃燈籠椒(C.chinenseJacq.),其辣度指數(shù)最高超過(guò)了12萬(wàn)個(gè)SHU單位[5]。
類胡蘿卜素既是一種顏色色素,影響辣椒果實(shí)感官的顏色,同時(shí)又具有生物抗氧化作用,是辣椒果實(shí)中一類重要的次生代謝產(chǎn)物。橙色辣椒的色素由辣椒紅素、玉米黃質(zhì)、α-胡蘿卜素和玉米黃素等色素構(gòu)成;黃色辣椒的類胡蘿卜素組分包含葉黃素、β-胡蘿卜素、花藥黃質(zhì)和β-隱黃素等色素;而紅色辣椒的類胡蘿卜素組分包含辣椒紅素、β-胡蘿卜素、玉米黃素和α-胡蘿卜素等色素[6,7]。在不同顏色的辣椒果實(shí)中,總類胡蘿卜素含量最高的是紅色辣椒,顯著高于黃色和橙色辣椒[7,8]。辣椒紅色素的含量具有顯著的基因型差異,干椒果實(shí)中辣椒紅色素的含量最高可達(dá)4.01 mg/g,而鮮辣椒果實(shí)中辣椒紅色素的含量最高可達(dá)177μg/g,占總類胡蘿卜素的75%~80%[7]。辣椒紅色素是一種天然著色劑,廣泛應(yīng)用于食品、化妝品等行業(yè),辣椒果實(shí)辣椒紅色素含量是色素型辣椒商品性的最重要指標(biāo)[9]。
辣椒果實(shí)中含有幾十種類黃酮物質(zhì),其中占主要地位的是槲皮素(屬于黃酮醇類)和木犀草素(黃酮類)[10,11]??傤慄S酮物質(zhì)的含量隨著果實(shí)的發(fā)育而呈現(xiàn)一定的變化,主要表現(xiàn)為成熟辣椒果實(shí)總類黃酮含量相對(duì)較低,相當(dāng)于未成熟辣椒果實(shí)的20%~30%[12,13]。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn),類黃酮含量在辣椒屬種間也存在較大差異,對(duì)5個(gè)辣椒栽培種果實(shí)類黃酮含量測(cè)定分析中發(fā)現(xiàn),漿果狀辣椒類黃酮含量最低,一年生辣椒類黃酮含量次之,灌木辣椒類黃酮含量最高[13]。
辣椒果實(shí)的維生素種類和含量都極其豐富。其所含維生素主要種類有維生素C、維生素A原、維生素E和葉酸等[14]。所含維生素中含量最豐富的是維生素C,研究表明,紅甜椒是維生素C含量最高的幾種蔬菜作物之一。維生素C的含量隨果實(shí)的發(fā)育呈現(xiàn)一定的變化,如未成熟果實(shí)維生素C的含量低于成熟果實(shí)。維生素C、維生素A、維生素E的含量具有顯著的基因型差異,例如,漿果狀辣椒維生素C含量最高,一年生辣椒中維生素A含量最高,中國(guó)辣椒的維生素E含量最高[11,13,15]。
有機(jī)酸和糖是辣椒的呈味物質(zhì)。辣椒果實(shí)中也含有比較豐富的有機(jī)酸和糖。研究發(fā)現(xiàn),辣椒中的有機(jī)酸和糖含量呈現(xiàn)基因型以及果實(shí)發(fā)育階段的差異性[16]。對(duì)一年生辣椒果實(shí)糖(葡萄糖、果糖)和酸(蘋果酸、檸檬酸)的含量進(jìn)行測(cè)定以研究基因型差異,結(jié)果表明,這些物質(zhì)因基因型不同而呈現(xiàn)含量的多樣性,如葡萄糖含量為17.9~38.1μg/g(FW),果糖含量與葡萄糖含量的特性基本一致,為18.9~37.4 μg/g(FW),檸檬酸含量為117.1~1 592.7μg/g(FW),蘋果酸含量介于1 857~5 423μg/g(FW)[17]。分析辣椒不同發(fā)育階段果實(shí)中還原性糖的含量,結(jié)果表明果實(shí)成熟后還原性糖含量為177.33 mg/g(DW),而未成熟果實(shí)的還原糖含量只有40.99 mg/g(DW)[16]。
研究發(fā)現(xiàn),辣椒果實(shí)還含有豐富的揮發(fā)性物質(zhì),揮發(fā)性物質(zhì)影響辣椒果實(shí)的香味。目前共檢測(cè)到300多種揮發(fā)性物質(zhì),含量較高的主要為一些酯類和萜類物質(zhì),如戊酸己酯、異戊酸己酯、Z-異戊酸-3-己烯酯、2-甲基丁酸己酯和3,3-二甲基環(huán)己醇等[16,18,19]。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn),揮發(fā)性物質(zhì)種類和含量也表現(xiàn)出基因型和果實(shí)發(fā)育階段的多樣性[20]。
辣椒素是辣椒果實(shí)中最特殊的成分,具有多種生物活性,現(xiàn)代藥理學(xué)證明辣椒素具有鎮(zhèn)痛止癢、降脂降糖、抗癌、抗菌、降壓、保護(hù)心腦血管系統(tǒng)和消化系統(tǒng)等作用,可用于治療各種神經(jīng)疼痛、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、軀體肥胖、糖尿病以及多種惡性腫瘤等。
辣椒素通過(guò)激活辣椒素受體(Transient receptor potential vanilloid,TRPV)或其他信號(hào)通路將刺激信號(hào)傳遞到細(xì)胞內(nèi),對(duì)多種腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生抗腫瘤活性,如肝癌[21]、胃癌[22]、神經(jīng)膠質(zhì)瘤[23]、前列腺癌[24]、非小細(xì)胞肺癌[25]、纖維肉瘤[26]、乳腺癌[27]、結(jié)直腸癌[28]和膽管癌[29]等。同時(shí)辣椒素也可以激活T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫[30],預(yù)防和抑制惡性腫瘤細(xì)胞的分裂增生。
辣椒素通過(guò)對(duì)致癌物的代謝過(guò)程進(jìn)行干預(yù),調(diào)控腫瘤相關(guān)基因的表達(dá),干擾或阻斷癌變過(guò)程,從而預(yù)防腫瘤細(xì)胞的癌變[31]。研究發(fā)現(xiàn),辣椒素通過(guò)TRPV1激活Ca2+/鈣蛋白酶,活化蛋白酪氨酸磷酸酶,從而阻斷EGFR介導(dǎo)的上皮細(xì)胞增殖,進(jìn)而阻斷腸腫瘤發(fā)生[32]。辣椒素通過(guò)癌細(xì)胞中沉默信息調(diào)節(jié)因子2,調(diào)控癌細(xì)胞組蛋白的乙?;瑥亩种瓢┘?xì)胞增生[22]。辣椒素對(duì)化學(xué)藥劑誘導(dǎo)的腸道腫瘤、結(jié)腸癌、肺癌等有多重保護(hù)作用[33]。
辣椒素通過(guò)多種機(jī)制,如通過(guò)干擾腫瘤細(xì)胞的分裂增生[34]、抑制代謝活性[35]、線粒體膜電位喪失[21]、細(xì)胞壞死[25]、誘發(fā)細(xì)胞凋亡[36]以及細(xì)胞自噬[37]等途徑,誘導(dǎo)抗腫瘤機(jī)制。
辣椒素對(duì)乳腺癌癌細(xì)胞生長(zhǎng)具有抑制作用[38]。辣椒素通過(guò)下調(diào)表皮生長(zhǎng)因子受體及上皮生長(zhǎng)因子受體2的基因表達(dá),干擾癌細(xì)胞的分裂,誘發(fā)細(xì)胞凋亡,達(dá)到抑制乳腺癌細(xì)胞增生的目的[27]。體內(nèi)和體外試驗(yàn)表明,辣椒素可以降低小鼠乳腺癌MDA-MBF231細(xì)胞移植瘤模型瘤的重量(降低了70%)。
正常條件下初級(jí)感覺神經(jīng)元是靜止的,但當(dāng)組織損傷后,損傷細(xì)胞釋放大量物質(zhì),激活一系列炎癥信號(hào)通路,引起疼痛。大量臨床試驗(yàn)研究表明,辣椒素在人體內(nèi)具有鎮(zhèn)痛作用。辣椒素通過(guò)激活TRPV1,開放鈣離子通道,提高細(xì)胞中鈣離子濃度,興奮神經(jīng)元,釋放神經(jīng)肽,阻斷疼痛傳導(dǎo)通路,產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果[39]。辣椒素已證實(shí)可用于治療糖尿病神經(jīng)病變[40]。辣椒素可作為長(zhǎng)效鎮(zhèn)痛藥治療術(shù)后疼痛和骨關(guān)節(jié)炎疼痛,它也減少了類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎引起的疼痛以及纖維肌痛引起的關(guān)節(jié)或肌肉疼痛[41]。
目前的研究已經(jīng)解析了辣椒素緩解疼痛的分子基礎(chǔ)。TRPV1是一種多覺性傷害感受器,具有動(dòng)態(tài)激活閾值,在炎癥條件下可能降低。辣椒素與感覺神經(jīng)纖維上的TRPV1特異性結(jié)合導(dǎo)致鈣基因相關(guān)肽、P物質(zhì)、谷氨酸等因子失衡而止痛[42]。辣椒素能夠有效地緩解術(shù)后膀胱痙攣性疼痛,預(yù)防膀胱炎的發(fā)生。高濃度辣椒素可以誘導(dǎo)小鼠降低齒齦肉組織的緩激肽、鈣基因相關(guān)肽、P物質(zhì)的水平,下調(diào)炎癥介質(zhì)的釋放,消炎鎮(zhèn)痛[43]。辣椒素能夠抑制高壓活性鈣,從而達(dá)到止痛的作用,以緩解三叉神經(jīng)痛[44]。辣椒素通過(guò)激活TRPV1,使其細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高,導(dǎo)致電荷異常,阻斷痛覺信號(hào)的傳導(dǎo),減輕帶狀皰疹引起的神經(jīng)痛[41]。
辣椒素對(duì)消化有促進(jìn)作用。辣椒素誘導(dǎo)肝臟產(chǎn)生和分泌富含膽汁酸的膽汁,促進(jìn)脂肪的消化和吸收。有研究試驗(yàn)大鼠攝入一定量辣椒素后對(duì)膽汁分泌的影響,發(fā)現(xiàn)辣椒素能促進(jìn)膽汁酸的分泌[45]。同時(shí)發(fā)現(xiàn)辣椒素對(duì)胰腺消化酶和小腸黏膜的消化酶有影響[46]。辣椒素顯著影響胰脂肪酶的活性。一定劑量的辣椒素能夠?qū)⒁鹊鞍酌富钚蕴岣?倍,對(duì)胰凝乳蛋白酶活性的誘導(dǎo)效果更加明顯。辣椒素能增強(qiáng)腸道脂肪酶的活性,也能顯著提高腸道淀粉酶和二糖酶的活性。推測(cè)一方面辣椒素刺激肝臟分泌更多富含膽汁酸的膽汁,另一方面辣椒素刺激參與消化作用相關(guān)酶活性的提高,導(dǎo)致整個(gè)消化過(guò)程加速,顯著減少食物通過(guò)腸道時(shí)間[47]。后續(xù)的試驗(yàn)證實(shí)膳食辣椒素能增強(qiáng)胰脂肪酶、淀粉酶、胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶的活性,增強(qiáng)膳食脂肪吸收,增加富含膽汁酸的膽汁分泌,降低脂肪組織重量[48]。
研究發(fā)現(xiàn)辣椒素能顯著促進(jìn)鐵、鋅和鈣離子的吸收[48],同時(shí)發(fā)現(xiàn)對(duì)鋅離子吸收的促進(jìn)作用最強(qiáng),對(duì)鈣離子吸收的促進(jìn)作用最弱。辣椒素改變了腸道的滲透性可能是其促進(jìn)微量元素吸收的原因。研究發(fā)現(xiàn)辣椒素也能促進(jìn)人體對(duì)β-胡蘿卜素的吸收[49]。
辣椒素能夠改善病變腸道菌群失衡。辣椒素可以改善腸道環(huán)境,顯著增加肥胖小鼠腸道菌群多樣性,改善腸道通透性,緩解體內(nèi)炎癥水平[50,51]。脂質(zhì)代謝紊亂試驗(yàn)小鼠體內(nèi)艾克曼菌屬菌群的數(shù)量異常減少,辣椒素可能通過(guò)直接刺激該屬菌群的生長(zhǎng),或者促進(jìn)腸道黏液的分泌,進(jìn)而促進(jìn)該屬菌群的生長(zhǎng),使艾克曼菌屬菌群的數(shù)量恢復(fù)到正常水平[51]。
研究發(fā)現(xiàn),辣椒素具有較好的抗疲勞能力。與對(duì)照組相比,辣椒素灌胃后的小鼠游泳能力顯著增強(qiáng)[52]。研究發(fā)現(xiàn)辣椒素對(duì)小鼠的體重?zé)o顯著影響,但在延長(zhǎng)小鼠負(fù)重游泳時(shí)間和爬桿時(shí)間方面達(dá)到顯著水平[53]。辣椒素的使用量與影響的程度正相關(guān),與對(duì)照組相比,6~15 mg/kg·d辣椒素可顯著提升耐缺氧時(shí)間,提高抗疲勞能力;一定劑量的辣椒素能顯著提高試驗(yàn)小鼠前肢握力、力竭游泳時(shí)間。辣椒素抗疲勞的機(jī)理可能與以下幾個(gè)方面有關(guān):①辣椒素誘導(dǎo)的抗氧化能力提高。研究發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組試驗(yàn)小鼠相比,辣椒素處理的試驗(yàn)小鼠體內(nèi)SOD、GPX的活性顯著增強(qiáng),而細(xì)胞過(guò)氧化產(chǎn)物MDA的含量顯著降低,證實(shí)辣椒素通過(guò)增強(qiáng)試驗(yàn)小鼠的抗氧化系統(tǒng),增強(qiáng)自由基清除能力,以降低疲勞[53]。②辣椒素能夠提高體內(nèi)能量供應(yīng)水平。研究表明辣椒素能顯著提高試驗(yàn)小鼠細(xì)胞內(nèi)血糖水平、肝糖原、肌糖原含量,暗示辣椒素可能通過(guò)增強(qiáng)脂肪代謝、減少血糖消耗來(lái)提高運(yùn)動(dòng)能力[54]。③辣椒素能夠調(diào)節(jié)中樞神經(jīng),提高運(yùn)動(dòng)能力。研究表明辣椒素可顯著提高試驗(yàn)小鼠下丘腦的腎上腺素、去甲腎上腺素及多巴胺含量,同時(shí)顯著降低下丘腦和海馬的抑制性遞質(zhì)5-HT和它的代謝物5-HIAA水平以及血NH3水平,揭示辣椒素通過(guò)調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)的活動(dòng),提高抗疲勞能力[55]。
辣椒素通過(guò)激活TRPA1,誘導(dǎo)交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素,通過(guò)褐色脂肪組織胞膜上的β受體,上調(diào)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷水平,活化蛋白激酶,促進(jìn)甘油三脂水解,起到降脂減肥的作用[50]。
辣椒素可以調(diào)控白色脂肪組織中熱休克蛋白27、Olr1434受體蛋白基因的表達(dá)與蛋白水平來(lái)調(diào)節(jié)脂肪代謝[56]。辣椒素也可通過(guò)上調(diào)白色脂肪組織中解偶聯(lián)蛋白2、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α和下調(diào)3-磷酸甘油脫氫酶基因、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ的表達(dá)及酶的活性,抑制脂肪的合成,促進(jìn)脂肪的氧化分解[57]。辣椒素上調(diào)肌肉組織中的解偶聯(lián)蛋白3、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4和胰島素受體等基因的表達(dá),促進(jìn)脂肪酸的氧化[58]。
辣椒素與TRPV1結(jié)合后,通過(guò)上調(diào)間隙連接蛋白基因的表達(dá),誘導(dǎo)鈣離子在脂肪細(xì)胞之間的轉(zhuǎn)運(yùn),導(dǎo)致鈣離子濃度升高,形成鈣離子流,誘導(dǎo)細(xì)胞和組織分泌胰高血糖素樣肽-1,上調(diào)胰島素的分泌量,保持血糖的相對(duì)穩(wěn)定[59,60]。
辣椒素通過(guò)改善胰島功能、促進(jìn)胰島素分泌來(lái)維持血糖穩(wěn)定[61]。研究發(fā)現(xiàn),辣椒素通過(guò)有效調(diào)控與胰島β細(xì)胞發(fā)育、分裂、增生以及凋亡的相關(guān)關(guān)鍵基因的功能,來(lái)促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖以及減少β細(xì)胞凋亡[62]。
辣椒素對(duì)心血管系統(tǒng)具有較好的保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)辣椒素對(duì)試驗(yàn)老鼠的血壓、心率、腎交感神經(jīng)放電、血管張力等均有興奮作用[63]。試驗(yàn)也證實(shí),辣椒素可以降低由高膽固醇和鹽誘導(dǎo)的高血壓模型鼠的血壓,促進(jìn)血液循環(huán),改善心臟功能。辣椒素通過(guò)激活TRPV1,擴(kuò)張相關(guān)大容量血管,降低試驗(yàn)大鼠的血壓[64]。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)辣椒素具有抗血小板聚集效應(yīng),這種效應(yīng)具有依賴TRPV1途徑和不依賴TRPV1兩種途徑[65]。辣椒素保護(hù)心血管系統(tǒng)的作用機(jī)理:辣椒素激活TRPV1后,誘導(dǎo)心肌末端辣椒素敏感神經(jīng)末梢合成和釋放降鈣素基因相關(guān)肽和P物質(zhì),關(guān)閉副交感神經(jīng)和心肌鉀離子通道,起到改善心肌功能和保護(hù)性調(diào)控心血管的作用[66]。P物質(zhì)和降鈣素基因相關(guān)肽都有利鈉利尿和血管擴(kuò)張活性,導(dǎo)致血管舒張,能夠有效降低血壓[67,68]。辣椒素激活TRPV1后,誘導(dǎo)開放細(xì)胞鈣離子通道,鈣離子回流,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高,進(jìn)而改善心血管系統(tǒng)功能,維持血壓正常[69]。
辣椒的臨床應(yīng)用十分廣泛。辣椒素目前用于局部軟膏以及高劑量皮膚貼劑(商品名‘Qutenza’),以減輕帶狀皰疹后神經(jīng)痛等神經(jīng)病變[41]。辣椒素霜是一種有效減少牛皮癬瘙癢和炎癥的藥品[70]。8%高濃度辣椒素貼劑60 min可在神經(jīng)性疼痛患者中產(chǎn)生有效的疼痛緩解長(zhǎng)達(dá)12周[71]。一項(xiàng)36名志愿者的研究結(jié)果表明,膳食中補(bǔ)充辣椒可以減輕餐后高胰島素血癥[72]。一項(xiàng)12名健康男性受試者的臨床結(jié)果表明,辣椒素能降低口服葡萄糖耐量測(cè)試的血糖水平,30~45 min的血糖水平顯著低于對(duì)照組,60~120 min的血液胰島素含量顯著升高,說(shuō)明辣椒素具有促進(jìn)胰島素分泌以及顯著降血糖作用[73]。臨床研究表明食用含辣椒素的食物后,會(huì)增加餐后能量消耗,促進(jìn)碳水化合物的氧化,降低營(yíng)養(yǎng)素的攝入[74]。
鑒于辣椒素具有良好的抗炎潛力以及在體重管理方面具有重要作用,辣椒素對(duì)人類健康的利用價(jià)值值得開發(fā)。同時(shí)辣椒素及其衍生物因具有來(lái)源廣、成本低、毒性小等特點(diǎn)而具有廣闊的應(yīng)用前景。但臨床研究尚缺乏隨機(jī)、雙盲、安全性及有效性評(píng)估,對(duì)其在臨床上的確切機(jī)制尚不明晰,還需要進(jìn)一步從細(xì)胞、生理、生化、分子、表觀遺傳等方面對(duì)其深入研究。此外,辣椒素的辛辣特性使其應(yīng)用的劑量和應(yīng)用范圍受到很大的局限,需要進(jìn)一步深入評(píng)估其在臨床上的安全性。