三七總皂苷藥理作用及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

梁曉蓮，劉纖纖，李文莉，陳 勇，黃周艷，劉玟君

（廣西中醫(yī)藥大學(xué)科學(xué)實(shí)驗(yàn)中心，南寧530200）

三七為五加科人參屬植物三七［Panax notogin?seng（Burk.）F.H.Chen］的干燥根，別名田七、人參三七、參三七、文州三七、金不換、血參，分布于江西、湖北、廣東、廣西、四川、云南等地，主產(chǎn)于云南省文山州，野生者已少見，多為栽培。三七味甘，微苦，性溫，具有止血止痛、活血化瘀的功效，臨床上可用于咯血、吐血、便血、崩漏、癰疽腫痛等病癥。三七總皂苷（Panax notoginseng saponins，PNS）含有多種單體皂苷，為人參皂苷Rg1、Rb1和三七皂苷R1等。在三七藥材中，以剪口中PNS的含量最高，含量高達(dá)32.7%，該部位入藥效果更佳［1］。近年來PNS在心腦血管方面的藥理作用研究較多，且在藥理作用研究方面不斷取得新成果，為PNS的臨床應(yīng)用提供了有效參考。PNS被研制成制劑如血栓通注射液和血栓通等，廣泛應(yīng)用于腦梗死、急性心肌梗死等臨床治療。本研究對(duì)近年來有關(guān)PNS藥理作用及臨床應(yīng)用的研究進(jìn)行綜述，為其進(jìn)一步開發(fā)利用及臨床研究提供理論依據(jù)，以便更好地發(fā)揮其藥用價(jià)值。

1 藥理作用

1.1 抗癌作用

PNS可通過DVL3介導(dǎo)的Wnt/β-catenin信號(hào)通路抑制VEGF的表達(dá)，并通過VEGF阻礙ESCC細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲［2］。在一定程度上抑制CRC細(xì)胞的生存能力，抑制miR-137的表達(dá)［3］。導(dǎo)致LLC細(xì)胞選擇性損傷，減弱LLC細(xì)胞的腫瘤生長，提高腫瘤抑制基因Rxrg和miR-222靶基因的表達(dá)［4］。

高曉會(huì)等［5］在探討PNS治療胃癌的潛在分子機(jī)制試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)PNS能抑制人胃癌細(xì)胞的增殖和侵襲，促進(jìn)胃癌細(xì)胞凋亡。姚黎超等［6］通過觀察不同濃度PNS對(duì)胰腺癌細(xì)胞增殖活力的影響，試驗(yàn)結(jié)果顯示，PNS可顯著抑制人胰腺癌細(xì)胞的增殖活力，上調(diào)促凋亡蛋白Bax及下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)，促進(jìn)PANC-1細(xì)胞凋亡，發(fā)揮體外抗腫瘤作用。

李泉等［7］研究發(fā)現(xiàn)，通過增加PNS濃度和延長作用時(shí)間，可升高Raji細(xì)胞系增殖抑制率和促進(jìn)Ra?ji細(xì)胞系凋亡，當(dāng)PNS濃度為400μg/mL時(shí)效果最佳，此時(shí)通過PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路抑制VEGF表達(dá)，抑制淋巴瘤的發(fā)展，對(duì)淋巴瘤起到治療作用。此外通過應(yīng)用不同濃度的PNS作用于HepG2細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)PNS可以抑制肝癌細(xì)胞酶活性，減少肝癌HepG2細(xì)胞的增殖和遷移，加速肝癌細(xì)胞的凋亡［8］。還能降低BEL-7404細(xì)胞線粒體膜電位，活化Cas?pase-9及激活凋亡因子Caspase-3，導(dǎo)致癌細(xì)胞凋亡［9］。

1.2 降脂作用

吳江立等［10］試驗(yàn) 研究結(jié)果顯示，PNS可通過PCSK9-LDLR信號(hào)通路減輕脂代謝紊亂，使高脂血癥金黃地鼠肝臟中PCSK9蛋白的表達(dá)受到抑制作用，使LDLR蛋白的表達(dá)水平升高，血清脂類的含量降低，提示PNS具有明顯的降脂作用。此外PNS還可以調(diào)節(jié)體內(nèi)脂質(zhì)代謝，降低脂肪，有效降低ALT、AST、HDL-C、LDL-C、TC、TG指標(biāo)并減少NO在體內(nèi)的聚積，具有抑制脂肪肝形成的作用［11］。

1.3 對(duì)神經(jīng)元的保護(hù)作用

PNS可顯著改善海馬組織形態(tài)，抑制凋亡細(xì)胞因子CHOP的表達(dá)，減少凋亡細(xì)胞數(shù)量，并通過抑制ERS凋亡信號(hào)途徑相關(guān)因子JNK和CHOP的激活而減少衰老引起的神經(jīng)細(xì)胞凋亡［12］。還可上調(diào)GDNF的表達(dá)，促進(jìn)神經(jīng)元修復(fù)，對(duì)腦出血大鼠的治療具有良好效果［13］。研究發(fā)現(xiàn)，PNS可使海馬CA1區(qū)的成熟神經(jīng)元數(shù)目增加，腦缺血部位SGZ區(qū)神經(jīng)元增加，提升SGZ區(qū)的海馬神經(jīng)再生水平，參與大腦的修復(fù)，改善全腦缺血后大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力［14］。

此外PNS可以透過血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)，降低PD小鼠腦微透析液中興奮性氨基酸水平，增加PD患者腦中抑制性氨基酸濃度，調(diào)節(jié)體內(nèi)氨基酸水平［15］。抑制NgR1、RhoA、ROCK2的過表達(dá)［16］；防止海馬CA1區(qū)神經(jīng)元的丟失，減輕CA1區(qū)神經(jīng)元的病理形態(tài)學(xué)改變程度，減少8-OHdG的產(chǎn)生，具有保護(hù)AD大腦神經(jīng)元免受氧化應(yīng)激損傷的能力［17］。李衍興等［18］通過觀察PNS對(duì)缺氧誘導(dǎo)因子Bax和Bcl-2表達(dá)的影響，試驗(yàn)結(jié)果顯示，給予PNS后，Bax的表達(dá)明顯下降，減少了腦組織細(xì)胞的調(diào)亡，改善腦缺血再灌注引起的損傷，具有一定的神經(jīng)元保護(hù)作用。

1.4 對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用

PNS能抑制脂多糖刺激促炎細(xì)胞因子的分泌和活性氧的生成，減輕脂多糖誘導(dǎo)的血腦屏障破壞和單核細(xì)胞對(duì)腦內(nèi)皮細(xì)胞的粘附［19］。蔣煒等［20］通過建立高劑量Hcy誘導(dǎo)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷模型，研究PNS對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用。試驗(yàn)結(jié)果顯示，PNS可使細(xì)胞活力和抗氧化酶SOD活性增強(qiáng)，抑制ROS和脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物MDA生成，提示PNS能調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能，對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞損傷具有保護(hù)作用；此外，試驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)PNS能夠抑制ET-1 mRNA表達(dá)，改善NO和ET-1的合成分泌，提高內(nèi)皮細(xì)胞功能。適宜濃度的PNS可促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞增殖，提高遷移能力，當(dāng)濃度為6.25 mg/L時(shí)能很好地促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞VEGF和bFGF蛋白的表達(dá)［21］。

1.5 促進(jìn)骨損傷后的修復(fù)

PNS可以減少骨骼肌損傷前期瘀血的聚集，在大鼠骨骼肌修復(fù)過程中抑制纖維瘢痕面積的形成，促進(jìn)膠原纖維轉(zhuǎn)化，并在一定程度上降低血清PGE2的含量，發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用，從而促進(jìn)大鼠骨骼肌損傷后的修復(fù)［22］。研究表明，PNS可呈濃度依賴性上調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞和成骨細(xì)胞VEGF表達(dá)，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞和成骨細(xì)胞分化，使血管化成熟和毛細(xì)血管數(shù)量增加，提高局部成骨活性，有助于拔牙創(chuàng)局部骨的修復(fù)［23］。還可用于老年骨折術(shù)后治療，使血液黏度效果得到改善，且通過多途徑使成骨細(xì)胞活性增強(qiáng)，進(jìn)一步促進(jìn)骨正常礦化，使骨密度提高，且具有一定的抗炎、鎮(zhèn)痛作用，更有助于骨折術(shù)后的康復(fù)［24］。

據(jù)報(bào)道，在一定濃度范圍內(nèi)，PNS通過影響Runx2、OCN、PCNA及Ki-67等分子的表達(dá)，增強(qiáng)大鼠成骨細(xì)胞的增殖活力［25］。還可以干預(yù)兔激素性股骨頭缺血性壞死，修復(fù)骨細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)［26］。陳杰等［27］采用PNS治療SANFH家兔，上調(diào)Wnt3a、LRP5、β-catenin蛋白的表達(dá)量，使PNS組家兔股骨頭組織走形更完整，減少空骨陷窩和骨髓腔內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞，未發(fā)現(xiàn)脂肪細(xì)胞增生，可明顯修復(fù)股骨頭壞死，加速成骨分化及骨修復(fù)過程。

1.6 抗纖維化

PNS可調(diào)節(jié)血清中GSH、T-SOD水平，減少丙二醛及AGEs的蓄積，抗纖維化，減少炎癥及心血管疾病的發(fā)生，改善機(jī)體氧化應(yīng)激，改善腹膜功能，減少腹膜纖維化疾病的發(fā)生［28］。研究發(fā)現(xiàn)PNS可通過下調(diào)腎纖維化相關(guān)性因子的表達(dá)，減少順鉑致腎纖維化，對(duì)順鉑致腎損傷模型大鼠的腎功能恢復(fù)有一定療效［29］。還可以抑制MRC-5細(xì)胞增殖及分化，使人胚肺成纖維細(xì)胞Ⅰ型、Ⅲ型膠原蛋白的表達(dá)減少，抑制肺纖維化［30］。此外PNS可通過調(diào)控Jak2/Stat3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路減輕肝纖維化，抑制血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶的活性，減輕肝損傷，減少纖維隔的形成，抑制肝纖維化［31］。PNS使抗纖維化miR-29c的 表 達(dá)增 加［32］；提 高BMP-7蛋 白水 平，抑 制PAI-1的表達(dá)，抑制腎臟纖維化［33］。

1.7 抑制視網(wǎng)膜新生血管的形成

在氧誘導(dǎo)的新生小鼠視網(wǎng)膜病變（OIR）模型中，PNS通 過PI3K/Akt調(diào) 節(jié)VEGF和FGF2，減 少VEGF和Fgf2的蛋白表達(dá)，降低小鼠的視網(wǎng)膜內(nèi)界膜血管內(nèi)皮細(xì)胞核計(jì)數(shù)水平，抑制氧誘導(dǎo)的新生小鼠OIR新生血管的形成［34，35，36］。

2 臨床應(yīng)用

2.1 心血管疾病

2.1.1 急性腦梗死陳麗等［37］研究PNS聯(lián)合阿司匹林治療腦梗死的臨床療效，治療后的總有效率為86.67%，NIHSS量表評(píng)分、血小板聚集率及復(fù)發(fā)率并發(fā)癥發(fā)生率均明顯降低，PNS聯(lián)合阿司匹林使用具有一定的預(yù)防作用且效果顯著，安全性高，值得推廣。

曲立強(qiáng)等［38］觀察PNS對(duì)急性腦梗死治療的臨床效果，治療后總有效率為94.12%，神經(jīng)功能缺損評(píng)分顯著下降。張臻等［39］觀察PNS注射液對(duì)急性腦梗死治療的療效及安全性，發(fā)現(xiàn)治療后的治愈率及總有效率明顯提高，具有應(yīng)用方便的特點(diǎn)。

張國良［40］研究PNS對(duì)急性腦梗死患者血清細(xì)胞因子TNF-αI、L-1β和IL-6的濃度影響，研究發(fā)現(xiàn)PNS能降低患者血清細(xì)胞因子TNF-αI、L-1β和IL-6的濃度，減少急性腦梗死后再灌注損傷。

2.1.2 重型顱腦損傷艾文兵等［41］觀察PNS對(duì)急性重型顱腦損傷治療的臨床療效，發(fā)現(xiàn)治療后顱內(nèi)壓顯著升高者和重度腦水腫者明顯減少，對(duì)急性重型顱腦損傷患者具有良好的臨床治療效果，不良反應(yīng)少。

2.1.3 阿爾茨海默病李愛東等［42］研究PNS對(duì)阿爾茨海默病治療的臨床效果，研究發(fā)現(xiàn)治療后TNF、IL-6和CRP水平均升高，MMSE評(píng)分和ADCS-ADL評(píng)分提高，可有效改善阿爾茨海默病患者的腦部灌注血流量，降低其炎癥水平，改善認(rèn)知功能。

2.1.4 急性心肌梗死劉長清［43］探討了PNS對(duì)血瘀證急性心肌梗死患者PCI術(shù)后抗栓療效的評(píng)價(jià)及炎癥反應(yīng)的影響，發(fā)現(xiàn)PCI術(shù)后第11天時(shí)試驗(yàn)組血小板活化標(biāo)志物、血小板參數(shù)、凝血功能參數(shù)及炎癥標(biāo)志物均降低，提示PNS具有抗栓和抗炎作用，可作為血瘀證急性心肌梗死患者PCI術(shù)后的常規(guī)用藥。

馬軍［44］將63例急性心肌梗死患者隨機(jī)分為治療組33例及對(duì)照組30例，研究發(fā)現(xiàn)，治療組PCI術(shù)后CK、CK-MB、NT-Pro BN水平降低，左心功能改善明顯，能減少急性心肌梗死患者PCI術(shù)后心肌梗死面積，改善左心功能，緩解心肌缺血癥狀。

2.1.5 不穩(wěn)定型心絞痛羅春信［45］觀察靜脈滴注PNS治療不穩(wěn)定型心絞痛的治療效果，治療后總有效率為91.6%，可緩解不穩(wěn)定型心絞痛的臨床癥狀及其對(duì)心電圖心肌缺血具有顯著療效。

2.1.6 高血壓并左心功能不全唐敏［46］觀察PNS

治療原發(fā)性高血壓并左心功能不全的治療效果，發(fā)現(xiàn)治療后患者血壓明顯降低，心功能改善。

2.1.7 高脂血癥陳永斌等［47］探討了PNS治療高脂血癥的臨床效果和藥理作用，對(duì)患者用藥后的血脂變化情況及血液流動(dòng)情況進(jìn)行對(duì)比分析，發(fā)現(xiàn)PNS具有降脂抗栓的作用，在高脂血癥中的應(yīng)用效果較好，值得深入分析與研究。劉麗萍［48］觀察PNS治療高脂血癥伴高血黏度的療效，發(fā)現(xiàn)治療后血脂及血黏度均有明顯下降，說明PNS用于治療高脂血癥伴高血黏度療效顯著。

2.2 骨科疾病

2.2.1 膝骨關(guān)節(jié)炎呂晶等［49］研究PNS膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療膝骨關(guān)節(jié)炎的療效和安全性。結(jié)果表明有效率為96.6%，高于透明質(zhì)酸組（76.7%）及生理鹽水組（56.7%）。說明PNS可作為治療膝骨關(guān)節(jié)炎較為有效、安全的藥物。

陳小波等［50］將120例膝骨關(guān)節(jié)炎患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各60例，治療組采用血塞通粉針，對(duì)照組口服雙氯酚酸鈉緩釋膠囊，結(jié)果顯示，疼痛評(píng)估VAS評(píng)分變小，說明PNS對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎治療具有短期療效。

2.2.2 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎姚茹冰等［51］觀察PNS聯(lián)合甲氨蝶呤及柳氮磺吡啶治療活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效，研究發(fā)現(xiàn)在關(guān)節(jié)疼痛指數(shù)、壓痛指數(shù)、腫脹指數(shù)等指標(biāo)中，其效果均得到改善，具有改善癥狀、降低疾病活動(dòng)性的特點(diǎn)。

張佳紅［52］觀察PNS對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療的療效、安全性及對(duì)RA免疫內(nèi)環(huán)境的影響，發(fā)現(xiàn)治療后患者關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)、關(guān)節(jié)疼痛指數(shù)、晨僵時(shí)間、疼痛評(píng)估（VAS）較治療前明顯改善，治療后總有效率為90.7%，可調(diào)節(jié)免疫，改善患者的臨床癥狀，提高療效，無明顯副作用。

2.2.3 強(qiáng)直性脊柱炎路占忠等［53］觀察PNS短期應(yīng)用對(duì)強(qiáng)直性脊柱炎病情活動(dòng)治療的影響，發(fā)現(xiàn)治療后的hs-CRP、PLT、BASDAI、夜間痛VAS及BAS?MI等均有所改善，PNS聯(lián)合常規(guī)療法治療強(qiáng)直性脊柱炎可提高臨床療效。

2.3 慢性阻塞性肺疾病急性加重合并呼吸衰竭

張杰根等［54］觀察PNS對(duì)慢性阻塞性肺疾病急性加重合并呼吸衰竭患者治療的臨床療效，結(jié)果顯示，總有效率為96%，可改善患者臨床癥狀，具有抗感染治療作用，能改善低氧，減少二氧化碳潴留，從而改善患者氣道通氣功能。

徐勇［55］探討PNS對(duì)慢性阻塞性肺病急性加重期治療的臨床應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)治療后PNS明顯改善患者的肺功能和血液流變學(xué)。

2.4 其他臨床應(yīng)用

張濟(jì)周等［56］采用PNS治療癌性貧血?dú)庋獌商撔突颊?，觀察治療后體內(nèi)EPO的變化及中醫(yī)癥候的改善，結(jié)果顯示，PNS治療對(duì)EPO有正向調(diào)節(jié)作用并能改善中醫(yī)癥候，通過影響促紅細(xì)胞生成素的表達(dá)，使患者體內(nèi)HB升高，中醫(yī)癥候改善，對(duì)癌性貧血?dú)庋獌商撔突颊哂兄委熥饔谩?/p>

白玫［57］用PNS注射液聯(lián)用小劑量山茛菪堿佐治急性水樣腹瀉，療效好，不良反應(yīng)小。李妍［58］用PNS與特利加壓素聯(lián)合治療肝硬化腹水。張捍［59］用糖皮質(zhì)激素及PNS治療急性重癥胰腺炎，均取得良好效果。

3 結(jié)語

三七在中國分布廣泛且資源豐富，被廣泛應(yīng)用于臨床，特別是在治療心腦血管系統(tǒng)疾病等方面作用獨(dú)特且治療效果良好，有較大的開發(fā)潛力。近年來，關(guān)于PNS的藥理作用研究較多，主要有保護(hù)神經(jīng)元、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、促進(jìn)骨損傷后的修復(fù)、保護(hù)腦缺血、抗腫瘤及抗纖維化等藥理作用，有關(guān)PNS的試驗(yàn)研究逐漸深入，使其藥理作用機(jī)制逐漸明確，PNS得到更加充分合理的應(yīng)用。在臨床上PNS制劑應(yīng)用較多的為注射途徑給藥制劑與普通口服制劑，但目前關(guān)于PNS藥物制劑的生物利用度不高，使PNS的使用受到了限制。有研究表明，PNS靜注給藥后在腦中的濃度低，而經(jīng)鼻給藥后可使腦內(nèi)人參皂苷Rg1的濃度提高［60］。長期服用可能會(huì)出現(xiàn)一些副作用，偶見過敏性皮疹、胃腸不適或少量出血，如智齒出血、痰中帶血、婦女月經(jīng)量增多，實(shí)際上應(yīng)用偶見血壓上升，多見于老年人。所以，如何提高PNS的生物利用度，讓其臨床應(yīng)用最大化，開發(fā)更多有效的PNS藥物制劑是未來研究的一個(gè)重要目標(biāo)。在臨床應(yīng)用上PNS主要用于治療腦梗死和心肌梗死等疾病并具有良好的療效，臨床應(yīng)用研究具有廣泛的開發(fā)前景。