賴妍靚，耿艷，楊兵全

0 引言

腫瘤的免疫治療是傳統(tǒng)的惡性腫瘤治療方法如手術、放療和化療之外的一種新的治療模式，免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors,ICPis）已成為目前最熱門的腫瘤免疫治療手段之一，其中程序性細胞死亡受體-1（programmed cell death1,PD-1）/程序性細胞死亡受體配體-1（programmed cell death ligand 1,PD-L1）抑制劑是其中研究最熱門、成績最喜人的一類新藥[1-2]。目前已經有多種PD-1/PD-L1 抑制劑獲批進入臨床，還有多個PD-1/PD-L1抑制劑正在或即將進入臨床試驗，預示著未來會有更多種類的PD-1/PD-L1抑制劑將為腫瘤患者帶來新的福音。我國在PD-1/PD-L1藥物的研發(fā)中也走在世界前列，目前已經有多個我國自主研發(fā)的該類藥物在中國獲批上市。然而，在臨床使用過程中發(fā)現該類新藥對內分泌腺體有著明顯的損害作用，其機制、識別及處理或尚不明了或存在不同的特點，本文就目前的相關研究進行綜述，以為免疫檢查點抑制劑的臨床應用提供參考。

1 PD-1/PD-L1抑制劑與腫瘤治療

PD-1也稱CD279，是一種Ⅰ型跨膜蛋白，屬于免疫球蛋白B7-CD28受體家族，是主要在T細胞上表達的一種跨膜受體[1]。同樣是Ⅰ型跨膜蛋白且同屬于B7家族成員的PD-L1（CD274）和PD-L2（CD273）是PD-1的兩種配體，主要在機體免疫細胞及腫瘤細胞表面表達，二者具有37%的同源序列，PD-L2比PD-L1與PD-1作用的親和力強但是表達部位局限、表達水平較低，PD-L1表達范圍較廣，故目前認為PD-1的主要配體為PD-L1[3]。正常情況下，T細胞通過雙重信號的刺激發(fā)揮免疫效應，使得機體的免疫激活與免疫抑制處在一個平衡的狀態(tài)，當T細胞激活時誘導PD-1表達，與配體PD-L1或PD-L2結合后，抑制T淋巴細胞的活化，調節(jié)T淋巴細胞和抗原呈遞細胞或效應細胞的接觸，促進了具有免疫抑制作用的一種特殊免疫細胞—調節(jié)性T細胞的增殖，從而抑制機體的免疫效應。在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中，免疫逃逸是一項重要的過程，腫瘤細胞通過各種機制躲過機體的免疫監(jiān)視，其中一種就是腫瘤細胞通過上調PD-L1，形成 PD-1/PD-L1通路達到免疫逃逸[1,4]。故PD-1/PD-L1抑制劑抗腫瘤的作用機制就是通過抑制PD-1/PD-L1通路限制腫瘤細胞的免疫逃逸，恢復機體對腫瘤細胞的免疫監(jiān)視功能。

從2014年第一個PD-1抑制劑在美國上市，至今已有6個國外研發(fā)的PD-1/PD-L1抑制劑獲批。2018我國研制的特瑞普利單抗注射液上市，成為首個國產的PD-1抑制劑，打開了國內的研發(fā)熱潮，其后陸續(xù)有4個國內研發(fā)的PD-1抑制劑上市，我國及美國食品藥品監(jiān)督管理局已批準的PD-1/PD-L1抑制劑見表1，截至目前，國產PD-L1抑制劑仍在研發(fā)中[5]。

表1 FDA/CFDA已批準的PD-1/PD-L1抑制劑Table 1 PD-1/PD-L1 inhibitors approved by FDA/CFDA

2 PD-1/PD-L1抑制劑與免疫相關不良反應

與傳統(tǒng)的化療藥物相比，總體上PD-1/PD-L1抑制劑的不良反應較小，但由于其治療機制的原因，其免疫相關不良反應大于傳統(tǒng)化療。PD-1/PD-L1抑制劑阻斷T細胞負性調控信號解除免疫抑制，從而達到抗腫瘤效應的同時，也可能異常增強了自身正常的免疫反應，導致機體正常的免疫耐受失衡，累及到正常組織時表現出自身免疫樣的炎性反應，稱為免疫相關不良反應（immunerelated adverse events,irAEs）[6]。近年來隨著多種PD-1/PD-L1抑制劑的問世及應用，有越來越多的irAEs被報道，累及皮膚、消化道、肝臟、肺部、內分泌腺體等在內的多個器官[7]，引起皮炎、結腸炎、免疫介導性肝炎、免疫相關性肺炎等，還有個別引起胰腺炎、腦炎、眼炎、關節(jié)炎、心肌炎、血管炎的報道。

PD-1/PD-L1抑制劑可以累及多個內分泌腺體，如胰腺、甲狀腺、垂體、腎上腺，引起相關腺體的功能紊亂。研究顯示，在接受PD-1抑制劑治療的患者中，有約10%的患者出現了不同級別免疫相關內分泌紊亂，較為常見的是甲狀腺功能異常，自身免疫性糖尿病、垂體炎、原發(fā)性腎上腺皮質功能不全等也屢有報道[6,8]。PD-L1抑制劑情況與PD-1抑制劑類似，但因PD-L1抑制劑處于通路下游且阻斷較少的檢查點信號，因此，PD-L1抑制劑irAEs發(fā)病率比PD-1抑制劑低[9]。PD-1/PD-L1抑制劑引起的內分泌功能紊亂具有如下特點：（1）內分泌功能紊亂通常與免疫紊亂相關，同時具有遲發(fā)性和持續(xù)性特點。（2）ICPis的種類、劑量及聯用均會影響內分泌腺體相關irAEs的發(fā)病率，見表2[6,10]。（3）內分泌腺體相關不良反應通常在用藥6～7周后才出現，大部分發(fā)生于治療開始后12周內，也有可能發(fā)生在治療開始后數月甚至數年[10]。（4）部分內分泌紊亂可能會自行恢復，但另一部分紊亂會持續(xù)存在[10]。（5）內分泌功能紊亂治療效果與預后有賴于早期診斷和及時干預。PD-1/PD-L1抑制劑引起的內分泌功能紊亂作為一個內分泌學和腫瘤學的學科交叉點，有賴于多學科的積極合作，以期為患者制定更科學的方案、尋求更好的預后。

表2 ICPis的種類、劑量及聯用中導致內分泌科腺體相關irAES發(fā)病率增高的因素Table 2 Factors that increasing incidence of endocrine gland associated irAES in ICPis type,dosage and combination therapy

在疾病監(jiān)測和診療上，近兩三年我國已經有多個會議報告及期刊文獻提醒我國的腫瘤、內分泌相關從業(yè)醫(yī)師警惕ICPis相關的內分泌紊亂[11-13]。早在2017年，美國腫瘤免疫治療學會就率先發(fā)布了免疫檢查點抑制劑相關毒性的管理建議，近年國內最常參考的是英國內分泌學會2018年發(fā)布的《免疫檢查點抑制劑治療內分泌并發(fā)癥的急性管理》指南。2020年，癌癥支持療法多國學會發(fā)布了《臨床實踐建議：免疫檢查點抑制劑內分泌病管理及高級實踐提供者在免疫介導毒性管理中的作用》也對處理ICPis相關的內分泌紊亂有一定的提示[14-16]。2021年1月我國發(fā)布了《免疫檢查點抑制劑引起的內分泌系統(tǒng)免疫相關不良反應專家共識（2020）》，給我國的臨床醫(yī)生提供了多條詳細實用的參考建議[17]。

3 PD-1/PD-L1抑制劑與甲狀腺功能異常

甲狀腺功能異常是目前報道的PD-1/PD-L1抑制劑治療中發(fā)生率最高的內分泌腺體irAEs，發(fā)生率可達1.8%～9%[18]，可以表現為甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進及急性甲狀腺炎。研究顯示，ICPis引起甲減的發(fā)生率約6.8%，而甲亢的發(fā)生率約3.9%，不同PD-1/PD-L1抑制劑引起的甲狀腺功能異常發(fā)生率略有差別，相對而言PD-L1抑制劑比PD-1抑制劑引起甲亢、甲減的發(fā)生率更高，聯合用藥時更會導致甲狀腺功能紊亂發(fā)生率增加[6,9]。出現甲狀腺功能紊亂的時間在接受治療后的1周至3年不等，多出現在用藥后8至12周內[10]。其臨床表現多樣，可表現為甲亢癥狀如心悸、怕熱多汗、煩躁易怒、食欲亢進，也可表現為甲減癥狀如乏力、嗜睡、厭食、便秘、體重增加，也可為一過性甲狀腺毒癥表現后出現甲減，部分患者還可以出現甲狀腺過氧化物酶抗體陽性等自身免疫性甲狀腺炎表現。大部分患者均表現為輕癥，國外也曾有發(fā)生甲狀腺危象及黏液性水腫昏迷的報道[19-20]。

PD-1/PD-L1抑制劑引起甲狀腺功能紊亂的機制尚不明確。有研究認為可能與PD-L1在甲狀腺中的表達有關，這也解釋了為何雖然總體PD-1抑制劑相對PD-L1抑制劑發(fā)生irAEs發(fā)病率更高，但PD-L1抑制劑發(fā)生甲狀腺功能異常發(fā)病率高于PD-1抑制劑[9,21]。有報道患者應用PD-1抑制劑后甲狀腺球蛋白水平明顯增加、甲狀腺過氧化物酶抗體轉為陽性或甲狀腺球蛋白抗體水平升高，且與甲狀腺毒癥發(fā)生時間同步，提示甲狀腺自身抗體可能參與了PD-1抑制劑相關甲狀腺炎的發(fā)生[22]。但是也有人認為甲狀腺自身免疫相關抗體陽性與PD-1/PD-L1抑制劑相關的甲狀腺irAEs是通過兩種不相關的發(fā)病機制影響甲狀腺功能，不能同一而論[23]。

綜合病例報道結果和專家共識，建議應用PD-1/PD-L1抑制劑患者定期監(jiān)測甲狀腺功能，具體監(jiān)測頻率目前尚無定論，多數文獻中推薦4～6周，甲狀腺相關自身抗體的監(jiān)測可能對預測患者的預后及指導治療有一定作用。有文獻報道患者初期可出現甲狀腺彩色多普勒形態(tài)學異常，且可能早于甲狀腺功能異常，提示甲狀腺彩色多普勒檢測可能在早期發(fā)現該并發(fā)癥上有一定作用，如有條件也可一并監(jiān)測[24]。英國內分泌學會2018年指南還推薦攝碘率測定用于鑒別診斷[15]。在治療上對于表現為甲狀腺毒癥患者，推薦應用β受體阻滯劑改善癥狀并且監(jiān)測甲狀腺功能，因為這部分患者多半最終會轉為亞臨床或者臨床甲減，一般不推薦應用抗甲狀腺藥物；對于出現甲減者，則需要甲狀腺激素替代治療。值得注意的是，PD-1/PD-L1抑制劑也可以引起腎上腺相關功能紊亂，所以在開始補充甲狀腺激素前需要排除腎上腺皮質功能不全，否則可能導致腎上腺危象的發(fā)生；對于一些極端的甲狀腺功能異常可能需要考慮應用糖皮質激素甚至手術切除甲狀腺[15-16]。大多數甲狀腺功能異?？梢酝ㄟ^相應治療于短期內糾正，一般無需停用PD-1/PD-L1抑制劑。

4 PD-1/PD-L1抑制劑與自身免疫性糖尿病

PD-1/PD-L1抑制劑可以影響胰腺外分泌功能導致胰腺炎，也可以影響胰腺內分泌功能導致糖尿病的發(fā)生。早在2014年FDA批準兩種PD-1抑制劑上市不滿一周年，國外就報道了首例PD-1抑制劑相關的自身免疫性糖尿病[25]。此后國內外均有多例使用PD-1/PD-L1抑制劑后發(fā)生自身免疫性糖尿病的報道，由于多為個案報道或小樣本研究，目前尚無較為可靠的發(fā)病數據，估計其發(fā)病率大約＜1%[6]。在已報道的病例中，從PD-1抑制劑開始治療到診斷糖尿病的時間為1周至1年不等，多數患者于開始治療3～12周后起病，臨床表現多為煩渴、多飲、多尿以及酮癥酸中毒相關癥狀如惡心、嘔吐。PD-1/PD-L1抑制劑導致的自身免疫性糖尿病具有以下幾個重要臨床特征：（1）血糖升高迅速，發(fā)病急，進展快，酮癥酸中毒發(fā)生率高達59%～71%；（2）內源性胰島素缺乏進展迅速，大部分患者C肽水平低且迅速持續(xù)性減低甚至檢測不到；（3）如果不及時發(fā)現并應用胰島素治療，糖尿病酮癥酸中毒風險較高，而酮癥起病者多表現為惡心嘔吐，可能會被誤診為藥物相關的胃腸道反應[12,26]。結合以上特征，PD-1/PD-L1抑制劑誘發(fā)的自身免疫性糖尿病與一類特殊的自身免疫性糖尿病——暴發(fā)性1型糖尿病在臨床特征上有許多相似之處。我國也有PD-1/PD-L1抑制劑引起暴發(fā)性1型糖尿病的病例報道[27]。有研究發(fā)現暴發(fā)性1型糖尿病的常見特征如缺乏糖尿病相關自身抗體、血清胰酶的升高等在PD-1/PD-L1抑制劑相關自身免疫性糖尿病中表現不明顯[28-29]。但也有統(tǒng)計研究發(fā)現接受ICPis治療后發(fā)生自身免疫性糖尿病的患者中約有三分之一的人有至少一種糖尿病相關自身抗體陽性[29]。還有學者通過分析6例接受ICPis治療后發(fā)生糖尿病的患者的免疫學特征，發(fā)現免疫檢查點治療誘導的糖尿病與糖尿病相關自身抗體無關[30]。PD-1/PD-L1抑制劑相關性糖尿病與暴發(fā)性1型糖尿病之間的關系，以及它與糖尿病自身抗體的聯系，有待進一步研究證實。

PD-1/PD-L1抑制劑誘發(fā)糖尿病的原因目前尚不明確。早在PD-1抑制劑上市前十多年，已有研究發(fā)現PD-1/PD-L1抑制途徑與自身免疫性糖尿病的發(fā)病有一定關系，早年甚至有人提出通過激活PD-1/PD-L1抑制途徑可能治療自身免疫性糖尿病[31]。在PD-1/PD-L1抑制劑逐漸應用于多種腫瘤治療后，其相關自身免疫性糖尿病再次引起了人們對PD-1/PD-L1抑制途徑與糖尿病發(fā)生關系的關注。目前普遍認為，PD-1/PD-L1抑制劑誘發(fā)糖尿病與PD-1/PD-L1介導的免疫調節(jié)負性信號受抑制引起自身反應性淋巴細胞的攻擊有關[12]。目前，PD-1/PD-L1抑制途徑與糖尿病發(fā)生的直接證據仍僅來自多年前的動物實驗研究結果，有待于更多的研究給出新的證據。

由于PD-1/PD-L1抑制劑可以誘發(fā)糖代謝紊亂且發(fā)病急、進展快，盡早診斷和治療很關鍵。建議所有接受本藥治療的患者常規(guī)監(jiān)測血糖，尤其出現不適癥狀時，如有酮癥或者酮癥酸中毒表現，應立即治療。另外當超生理劑量的糖皮質激素用于治療此藥物所致其他免疫介導并發(fā)癥時，更要關注患者的血糖水平[15]。糖化血紅蛋白、C肽水平監(jiān)測可作為補充，糖尿病相關自身抗體的檢測則可用于發(fā)病后的預后評估和鑒別診斷[12]。研究發(fā)現，與胰島自身抗體陰性者相比，抗體陽性的患者出現該并發(fā)癥時發(fā)病時間更短，酮癥酸中毒發(fā)生率更高，尤其是谷氨酸脫羧酶抗體陽性者[32]。早期腹部CT/MRI可見胰腺腫脹，也可作為早期診斷的線索之一[27]。PD-1/PD-L1抑制劑引起的自身免疫性糖尿病患者，其胰島B細胞破壞具有組織特異性，而隨著破壞完成會自行終止這種自身免疫反應，所以通常不需要使用激素來抑制自身免疫反應，因此治療的方向主要是針對高血糖等代謝紊亂本身[12]?？紤]到PD-1/PD-L1抑制劑所引起的胰島素缺乏明顯，在急性期更傾向于選擇胰島素來安全平穩(wěn)地控制血糖，謹慎選擇其他口服降糖藥物。由于本病可導致完全性胰島功能損害，很可能需要長期胰島素治療，所以在患者血糖控制平穩(wěn)后需要進一步評估胰島功能水平并且持續(xù)隨訪。

5 PD-1/PD-L1抑制劑與垂體炎

雖然廣受關注的PD-1/PD-L1抑制劑相關內分泌紊亂主要表現為甲狀腺功能異常和自身免疫性糖尿病，但其引起的垂體、腎上腺功能紊亂也不容忽視，尤其是垂體炎的發(fā)生并不罕見，國外報道其在病例數上甚至有超越自身免疫性糖尿病的趨勢[6,33]。研究顯示，PD-1/PD-L1抑制劑相關的垂體炎中，PD-1抑制劑治療的發(fā)生率為0.4%，PD-L1抑制劑治療的發(fā)生率則不足0.1%[6]。我國此方面的報道較少，2017年華山醫(yī)院曾經報道過1例，2019年北京協(xié)和醫(yī)院曾經報道過1例我國自主研發(fā)的PD-1抑制劑特瑞普利單抗II期臨床試驗中發(fā)生垂體炎的病例[34-35]。PD-1/PD-L1抑制劑治療者垂體炎發(fā)生時間多在治療后3～5月出現，最遲甚至可以出現在治療后11月[6,35]。60歲以上的男性是其高危人群[14]。該病臨床上主要表現為垂體前葉功能減退，多為促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormone,ACTH）、促甲狀腺素、促性腺激素缺乏表現，尤其是ACTH缺乏，表現為納差、乏力、惡心、低鈉血癥、低血糖、低血壓等，而催乳素、生長激素異常及垂體后葉功能受累者較為罕見。另一種ICPis CTLA-4抑制劑發(fā)生垂體炎的可能性更大，所以目前針對免疫檢查點抑制劑引起垂體炎的機制研究主要集中在CTLA-4 抑制劑上，對于PD-1/PD-L1抑制劑引起垂體炎的相關機制有待進一步研究。

PD-1/PD-L1抑制劑相關垂體炎的臨床診斷主要根據臨床癥狀、垂體影像學檢查及相關激素檢驗。急性期垂體MRI可表現為垂體增大（需排除垂體腫瘤及轉移瘤的可能）。如果MRI有垂體炎的表現但臨床激素檢驗提示無垂體功能減退證據時，需密切監(jiān)測激素水平[16]。在治療上，需關注ACTH缺乏導致的繼發(fā)性腎上腺皮質功能不足，嚴重時可發(fā)生腎上腺皮質危象甚至危及生命，需要緊急的糖皮質激素替代治療，而其他激素如促甲狀腺激素、促性腺激素不足的治療可在評估臨床情況和觀察進展水平后再制定[36]。既往研究認為，ICPis相關性垂體炎一旦發(fā)生，需要停用ICPis并且應用大劑量糖皮質激素[37]；現在研究發(fā)現，癥狀較輕的垂體炎患者并不需要中斷治療，大劑量糖皮質激素在治療上也并不比生理劑量或稍高于生理劑量的糖皮質激素能獲得更好的預后[35,38]。對于出現較為嚴重垂體炎的患者，PD-1/PD-L1抑制劑也并不是絕對的使用禁忌，可在急性期暫停使用ICPis類藥物，在適當的糖皮質激素替代治療至癥狀改善病情穩(wěn)定后，即可重新開始治療[39]。總體而言，促甲狀腺素和促性腺激素缺乏通常會逐漸恢復，但促腎上腺皮質激素缺乏癥常持續(xù)存在，需要長期隨訪和規(guī)范的激素替代治療。

6 PD-1/PD-L1抑制劑與腎上腺皮質功能不全

與PD-1/PD-L1抑制劑引起的甲狀腺功能障礙可表現為甲減也可表現甲亢類似，其所引起的腎上腺功能障礙除了可表現為原發(fā)性腎上腺皮質功能不全，也有可能會表現為皮質醇增多，但目前皮質醇增多癥的報道極少，有待進一步研究[40]。據統(tǒng)計，PD-1/PD-L1抑制劑相關的腎上腺皮質功能不全的總體發(fā)生率約1%，基本為繼發(fā)性腎上腺皮質功能不全，原發(fā)性腎上腺皮質功能不全的占比很低，大部分是藥物誘發(fā)的自身免疫性腎上腺炎[23]。單藥治療時本并發(fā)癥發(fā)生率低，若聯合應用多種ICPis會使得本并發(fā)癥發(fā)生率升高到5.2%～7.6%[41]。本并發(fā)癥發(fā)生率雖低，但可能引起腎上腺危象等嚴重并發(fā)癥，也值得我們高度警惕[25]。原發(fā)性腎上腺皮質功能不全在臨床上也表現為納差、乏力等非特異性表現，需要注意與垂體炎導致的繼發(fā)性腎上腺皮質功能不全相鑒別。建議接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的患者，在監(jiān)測血糖、甲狀腺功能、垂體功能的基礎上，同時定期監(jiān)測腎上腺功能，可每2～3周評估早晨8點血皮質醇、ACTH和血清電解質，如診斷不明確則進一步完善ACTH興奮試驗[17]。一旦診斷為原發(fā)性或者繼發(fā)性腎上腺皮質功能不全，需要盡快開始糖皮質激素替代治療，部分患者可能還需要考慮應用鹽皮質激素治療[12]。

7 小結與展望

作為治療惡性腫瘤的新希望，ICPis的代表藥物PD-1/PD-L1抑制劑近年來不斷被廣泛應用到多種腫瘤的治療中，在臨床應用中這類藥物所帶來的不良反應也被我們逐漸認識。作為免疫相關的藥物，它可以引起多個irAEs，其中包括多種內分泌紊亂。PD-1/PD-L1抑制劑能夠影響到幾乎所有的內分泌腺，導致不同表現形式及不同程度的內分泌紊亂，這提示我們在應用此類藥物的過程中應該加強內分泌疾病相關監(jiān)測，在患者出現可疑的臨床癥狀時應開闊思維，才能夠及時全面地診斷處理其內分泌相關并發(fā)癥，保證患者的治療。在醫(yī)療研究中，PD-1/PD-L1抑制劑相關的內分泌紊亂的發(fā)病機制有待進一步深入研究，或許這方面的研究會為其他人群內分泌疾病的治療提供新的思路。