馬煥，韓雄

(河南大學人民醫(yī)院 神經(jīng)內科，河南 鄭州 450003)

腦炎為中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)常見疾病之一，是獲得性癲癇的最重要原因。腦炎是指精神狀態(tài)異常、意識水平下降或/和性格改變超過24 h，并且包含以下至少3種情況：(1)體溫>38.0 ℃；(2)腦脊液檢查顯示蛋白水平高于400 mg·L-1和/或白細胞數(shù)每微升大于5個；(3)腦電圖(electroencephalograph，EEG)表現(xiàn)為彌漫性或局灶性慢活動，或周期性偏側癲癇樣放電；(4)頭顱計算機斷層掃描(computed tomography，CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)等影像學檢查異常。腦炎患者出現(xiàn)急性癥狀性癲癇發(fā)作(acute symptomatic epileptic seizure，ASS)、后期無誘因癲癇發(fā)作及腦炎后癲癇(post-encephalitic epilepsy，PEE)的風險明顯增加[1-3]。其中，ASS是指代謝性原因、中毒、結構異常、傳染性疾病或炎癥所致的癲癇發(fā)作，通常出現(xiàn)于急性期(0～7 d內)[4-5]。PEE定義為腦炎急性期之后出現(xiàn)2次或2次以上的無誘因癲癇發(fā)作，或在隨訪中出現(xiàn)反復發(fā)作并伴有EEG和/或MRI異常，需要使用抗癲癇藥物1 a以上[6-7]。PEE通常為耐藥性癲癇(drug resistant epilepsy，DRE)，即在抗癲癇藥物選用正確且患者能耐受的前提下，治療2 a或3倍于最長發(fā)作間期的時間，仍無法使癲癇持續(xù)無發(fā)作[8]。對于腦炎患者不同類型的癲癇發(fā)作，臨床上主要采用藥物對癥治療，但療效欠理想，更為高效的抗癲癇藥物是研發(fā)熱點，其關鍵是闡明腦炎患者癲癇發(fā)作的機制。為此，本文對腦炎后ASS、PEE和DRE的發(fā)病機制進行綜述，以期促進該領域的進步。

1 ASS發(fā)病機制

CNS感染是ASS的常見原因，約發(fā)生在5%的急性CNS感染患者中[9]。不同類型病毒感染所致腦炎患者ASS危險因素有所相同。例如，日本腦炎病毒感染患者年齡較小、EEG節(jié)律減慢、格拉斯哥昏迷評分低、顱內壓升高、CT或MRI顯示皮層和丘腦受累等提示合并ASS的風險較高[10]。單純皰疹病毒腦炎患者年齡較大、病變累及顳葉和額葉、出現(xiàn)昏迷、腦MRI顯示彌散受限及服用阿昔洛韋延遲預示ASS高風險[3]。可能的發(fā)病機制為：致病微生物，特別是嗜神經(jīng)病毒，通過血液或軸突運輸侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并在感染過程中誘導神經(jīng)元損傷、促炎細胞因子產(chǎn)生及神經(jīng)回路異常[11]。促炎細胞因子既可以激活先天免疫系統(tǒng)，也可以激活適應性免疫系統(tǒng)[11]。先天免疫效應細胞活化的巨噬細胞和小膠質細胞在病毒等感染過程中可產(chǎn)生促炎細胞因子白細胞介素(interleukin，IL)-6和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α[12-13]。IL-6和TNF-α已被證實可破壞神經(jīng)元興奮/抑制平衡，使神經(jīng)元過度興奮，從而導致癲癇發(fā)作[12,14-15]。在Theiler病毒誘發(fā)的腦脊髓炎小鼠模型中，在病毒感染的急性期，海馬CA3區(qū)錐體神經(jīng)元中的抑制性電流顯著降低，興奮性電流顯著增加[16-17]。1型單純皰疹病毒也可直接作用于海馬CA3區(qū)神經(jīng)元，從而降低海馬興奮閾值[18]。另有研究顯示，炎癥細胞因子可破壞血腦屏障，導致腦水腫，最終引發(fā)癲癇[19-20]。還有學者認為，體溫升高、細菌毒素和神經(jīng)化學變化也可能是腦炎患者出現(xiàn)ASS的原因[21]。綜上所述，ASS發(fā)生風險因病原體不同而有一定差異。ASS發(fā)病機制主要包括促炎細胞因子(主要為IL-6、TNF-α)引起神經(jīng)元興奮性增加、病原體直接作用于海馬CA3區(qū)神經(jīng)元引起興奮閾值降低，以及血腦屏障破壞引起腦水腫等。

2 PEE發(fā)病機制

2.1 PEE發(fā)病潛伏期腦炎患者出現(xiàn)無誘因癲癇發(fā)作的概率約為普通人群的16倍，而其中出現(xiàn)過ASS的患者無誘因癲癇發(fā)作的概率更是高至普通人群的22倍，許多患者無誘因癲癇發(fā)作出現(xiàn)于CNS感染后1 a內，多數(shù)發(fā)生在5 a內[22]。ASS患者5 a內無誘因癲癇發(fā)作的累積風險為10%，其累積發(fā)生率隨時間的推移顯著升高，感染后10 a，其發(fā)生率升高5.4倍[9,22]。出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)、高致癇性額葉和顳葉皮質受累、部分發(fā)作增加、EEG多灶性脈沖放電、治療延遲及格拉斯哥昏迷評分低的腦炎患者，出現(xiàn)PEE的風險較高[3]。腦炎患者出現(xiàn)PEE的可能機制為神經(jīng)元丟失(特別是中間抑制性神經(jīng)元的丟失)和時間依賴性的點燃樣過程。從神經(jīng)網(wǎng)絡的角度來看，癲癇至少應定義為初始損傷伴隨的生化和場電位異常狀態(tài)，與潛伏期內逐漸發(fā)展的過程，導致癲癇發(fā)作閾值降低，并向大腦其他區(qū)域傳播(癲癇網(wǎng)絡的成熟)，直到一個獨特的次級過程形成[23]。換句話說，腦損傷急性期到無誘因癲癇發(fā)作出現(xiàn)之間，不是一個安靜的癲癇前期，即腦損傷后并非無任何活動。Engel等[24]認為，決定癲癇是否發(fā)生有3個關鍵的因素：(1)致癇性異?？梢允墙Y構性的、代謝性的或遺傳性的；(2)發(fā)作閾值降低；(3)癲癇發(fā)作的短暫誘發(fā)因素。在獲得性癲癇的發(fā)生過程中，這些因素可隨時間推進而演化，共同導致首次自發(fā)性癲癇發(fā)作。研究表明，繼發(fā)于CNS病毒感染的ASS可引起大腦功能和結構的改變，如神經(jīng)元丟失、小膠質細胞和星形膠質細胞激活、膠質增生和神經(jīng)回路改變，進而促進癲癇發(fā)作和PEE形成[11]。簡而言之，合并ASS、癲癇持續(xù)狀態(tài)、額顳葉受累、EEG多灶性脈沖放電等因素的腦炎患者，后期出現(xiàn)無誘因癲癇發(fā)作及PEE的風險將明顯增加。腦炎到無誘因癲癇發(fā)作甚至PEE的出現(xiàn)并非一個安靜的癲癇前期，而是一個初始損傷導致神經(jīng)元丟失、膠質細胞激活、神經(jīng)回路改變等時間依賴性的點燃過程。

2.2 膠質細胞激活星形膠質細胞和小膠質細胞激活增強后的表型和功能改變包括鉀和水通道改變、谷氨酰胺/谷氨酸循環(huán)改變、谷氨酸受體表達和轉運蛋白變化、神經(jīng)調質分子(如膠質遞質、神經(jīng)營養(yǎng)因子)釋放，以及各種炎癥因子[如細胞因子(特別是IL-1b、IL-6和TNF-α)、前列腺素E2、補體、細胞黏附分子]參與炎癥過程。腦損傷和促驚厥事件可激活小膠質細胞和星形膠質細胞，導致炎癥介質大量釋放，引起炎癥級聯(lián)反應[25-27]?？偠灾切湍z質細胞和小膠質細胞激活增強后主要通過改變鉀和水通道、改變谷氨酰胺/谷氨酸循環(huán)、誘導谷氨酸受體表達和轉運蛋白的變化、釋放神經(jīng)調質分子及炎癥介質等，參與炎癥過程。

2.3 炎癥介質的作用炎癥介質在癲癇發(fā)生和發(fā)展中的作用機制較為復雜且尚未完全明確。有研究顯示，炎癥分子可以通過抑制星形膠質細胞谷氨酸再攝取[28]和誘導谷氨酸受體亞基表達的改變，導致谷氨酸能神經(jīng)傳遞的增加和興奮性增高[29]，還可通過IL-1β和TNF-α降低γ氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)介導的氯電流或GABA-A受體在神經(jīng)元膜上的表達，從而降低炎癥腦組織中GABA介導的抑制作用[25,30]。另外，炎癥介質可導致血腦屏障破裂，進而導致血清白蛋白和免疫球蛋白G在腦實質內積累，白蛋白已被證明可通過激活轉化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)通路，降低星形細胞緩沖細胞外鉀和谷氨酸的能力，從而誘導長時間的高興奮性[31]。促炎細胞因子如IL-1β可刺激趨化因子釋放[32]，而趨化因子可調節(jié)小膠質細胞運動和神經(jīng)干細胞遷移，在大腦發(fā)育過程中為軸突生長提供指導，并促進血管生成、神經(jīng)和突觸生長。這些分子不僅出現(xiàn)于腦損傷急性期和癲癇形成期，而且在慢性癲癇患者的腦細胞中也存在過表達[25,30]。總的來說，炎癥介質在癲癇發(fā)生和發(fā)展中的作用機制較為復雜，主要包括增加谷氨酸能神經(jīng)傳遞和興奮性，降低炎癥腦組織中GABA介導的抑制作用，激活TGF-β通路從而誘導長時間的高興奮性，刺激趨化因子釋放從而指導軸突生長、促進血管生成、神經(jīng)和突觸生長。

3 PEE-DRE的發(fā)病機制

腦炎后各個時期癲癇發(fā)作通常為一個連續(xù)的病理過程，但也有其獨特的階段性特征。并非所有早期發(fā)作的患者晚期都會發(fā)作，這可能是由于內源性代償或修復機制終止了大多數(shù)患者的早期發(fā)作及進展[33]。但是，若出現(xiàn)額葉和顳葉受累、腦炎急性期癲癇持續(xù)狀態(tài)、EEG背景活動緩慢和多灶性尖波放電、彌漫性或多葉性皮質病變等情況時[34-35]，患者出現(xiàn)PEE-DRE的風險將明顯增加?？赡艿臋C制為：PEE患者MRI常顯示顳葉病灶并累及顳外多區(qū)域，在這些易發(fā)生癲癇的腦區(qū)，細胞損傷、癲癇發(fā)作或兩者結合誘導引起炎癥介質的產(chǎn)生，導致無菌性炎癥，這通常是感染引起的病理事件的后遺癥[11]。與大腦無菌性炎癥有關的第1個事件是損傷細胞(神經(jīng)元和神經(jīng)膠質細胞)中損傷相關分子模式(damage associated molecular patterns，DAMPs)分子的快速流出，隨后膠質細胞和神經(jīng)元(病變組織中的靶細胞)表達的模式識別受體(pattern recognition receptor，PRR)，即Toll樣和NOD樣受體激活，導致細胞功能障礙。DAMPs誘導神經(jīng)膠質中炎癥介質的轉錄上調，破壞細胞外K+、水和谷氨酸穩(wěn)態(tài)，促進有毒介質(如活性氧和膠質遞質)釋放，激活神經(jīng)元谷氨酸受體。在動物模型中，炎癥因子如IL-1β、TNF-α、IL-6和高遷移率族蛋白B(high mobility group box 1，HMGB1)通過誘導谷氨酸受體亞基組成和/或磷酸化導致快速翻譯功能產(chǎn)生變化，從而影響神經(jīng)元功能。這些微環(huán)境的共同變化，可導致神經(jīng)元網(wǎng)絡的高興奮性和癲癇發(fā)作閾值降低，其病理結果表現(xiàn)為ASS、細胞凋亡及癲癇的發(fā)展。感染期間遍布腦組織的病原體相關分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)分子也可激活神經(jīng)元和膠質細胞中的PRR，從而觸發(fā)與無菌性炎癥激活途徑重疊的通路，并引發(fā)類似的急性和長期性病理后果[36]。炎癥分子如IL-1β和HMGB1的具體機制可能為：(1)激活內源性配體IL-1R1/TLR，誘導Src激酶依賴性N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受體的NR2B亞基磷酸化、過表達，導致NMDA依賴性Ca2+內流增強[37]，細胞內Ca2+超載；(2)IL-1R1/TLR4配體的激活觸發(fā)炎性基因NFkB的依賴性轉錄，促進慢性炎癥發(fā)展，同時誘導細胞凋亡、可塑性突觸基因表達及分子產(chǎn)生，導致癲癇發(fā)作閾值持續(xù)降低[25]。

4 結語

腦炎ASS、PEE、PEE-DRE的發(fā)病機制較為復雜，主要涉及膠質細胞的激活、炎癥介質(如IL-6、TGF-β)的釋放、血腦屏障的破壞、神經(jīng)回路改變，以及慢性炎癥的發(fā)展等。明確腦炎患者各類型癲癇發(fā)作的發(fā)病機制，對尋找特異性分子標志物、指導臨床用藥和研發(fā)新藥具有重要意義，值得進一步研究。