影響免疫性血小板減少癥預后的相關因素研究現(xiàn)狀

韋金華

【關鍵詞】 免疫性血小板減少癥;預后;相關因素

中圖分類號：R558?? 文獻標志碼：A?? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.10.012

免疫性血小板減少癥（immune thrombocytopenia，ITP）是一種以血小板減少為特征的獲得性自身免疫性血液病[1]，其發(fā)病機制主要是抗血小板自身抗體與血小板膜糖蛋白結合，介導網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)血小板數(shù)量減少。全球范圍內(nèi)ITP發(fā)病率約為1∶100 000，成人發(fā)病率約為9.5∶100 000;占所有出血性疾病的30%[2～4]。目前ITP治療方案以藥物治療和脾切除手術治療為主[5]，但效果均不理想，ITP藥物治療的治愈率僅為30%左右，手術治療花費貴預后效果較差[6]。了解影響治療效果的因素，對指導治療和改善預后期具有積極作用。但目前仍缺乏對影響ITP預后因素歸納總結的文獻報道。因此，筆者對ITP患者的預后相關因素展開綜述，旨在為ITP個性化精準治療提供參考。

1 患者自身基礎因素

1.1 年齡

研究表明，年齡與ITP的病情及預后密切相關[7]。年齡因素對ITP預后影響主要是由于隨著年齡增長加大出血的風險及其他并發(fā)癥發(fā)生[8]。根據(jù)患者發(fā)病年齡，可將原發(fā)性免疫性血小板減少癥粗略分為兒童型、成人型及老年型三種類型。兒童型ITP發(fā)病年齡多為2～5歲，具有起病快、恢復快、有自愈性的特點，發(fā)病年齡越小，預后越好[9]。年齡小于3歲的患兒預后情況明顯優(yōu)于發(fā)病年齡大于3歲的患兒[10]。研究發(fā)現(xiàn)，對新診斷 ITP兒童發(fā)病年齡<5歲是ITP自愈重要預測指標[11]。logistics回歸分析發(fā)現(xiàn)，發(fā)病年齡≥23個月明顯不利于ITP的預后[12]。國外研究報道的成人ITP年發(fā)病率僅為（2～10）/10萬[13]，治療管理方案也比兒童的復雜，大多數(shù)情況下會演變?yōu)槁约膊。@著增加出血風險，尤其是經(jīng)過規(guī)范治療后血小板計數(shù)仍然小于30×109/L的患者，這類患者容易誘發(fā)感染而加速病程進展，甚至會引起死亡。60歲以上老年人 ITP年發(fā)病率顯著高于青壯年，由于老年人多合并其他慢性基礎性疾病，慢性疾病特征更多，發(fā)生致命性出血、心腦血管疾病、嚴重感染等并發(fā)癥的風險明顯高于年輕患者[14]，進而影響老年ITP患者的預后。以上研究提示，年齡嚴重ITP預后，對于不同年齡段的患者應提供個性化治療方案，提高患者預后。

1.2 病程

ITP根據(jù)病程發(fā)展可分為新診斷（0～3個月），持續(xù)（3～12個月）或慢性（>12個月）[15～16]。在一項針對ITP死亡患者的研究中，發(fā)現(xiàn)所有ITP死亡患者的死因主要為消化道出血及腦出血，這些死亡ITP患者的病程大多數(shù)都有超過5年的ITP病史[17]。在長期的疾病發(fā)展中，慢性ITP的發(fā)病機制開始慢慢復雜化，不僅體液免疫系統(tǒng)出現(xiàn)異常，細胞免疫系統(tǒng)也會出現(xiàn)異常，進一步加重了血小板的損害程度。因此，臨床上對于新發(fā)ITP，應及早進行規(guī)范合理的治療，避免進展為慢性ITP，造成不可逆性損害。

2 相關實驗室指標因素

2.1 血小板參數(shù)

臨床研究發(fā)現(xiàn)，血小板參數(shù)與 ITP 的嚴重程度和進展有關[18]。ITP發(fā)病機制目前主要認為由于血液中抗血小板自身抗體與血小板膜糖蛋白結合，破壞血小板，導致血小板水平下降;且在免疫復合物存在的情況下，血小板會出現(xiàn)聚集，導致外周血中血小板數(shù)量進一步下降。因此，在 ITP診治過程中，需密切觀察血小板參數(shù)，了解其對患者病情、治療效果和疾病進展的影響。目前，臨床上常用的血小板參數(shù)主要包括有血小板計數(shù)（platelet，PLT）、平均血小板體積（mean platelet volume，MPV）、血小板體積分布寬度（platelet distribution width，PDW）、血小板壓積（platelet? hematocrit，PCT）等。其中PLT主要反映患者的凝血狀態(tài)，可以反映外周血血小板生成和破壞的平衡情況。PLT的減少會促使骨髓反應性釋放更多的巨血小板，從而增加了MPV和PDW。MPV反映血小板的大小，代表單個血小板的平均體積。目前已知 MPV并不是血小板大小的簡單指標，MPV可以反映外周循環(huán)中血小板的年齡和血小板數(shù)量，與超微結構、酶活性和功能狀態(tài)密切相關。不同病因引起血小板減少，MPV反應不同。當外周損傷加重引起血小板減少，而骨髓增殖功能正常時，MPV表達升高，與血小板數(shù)量呈負相關;如果是骨髓增殖低下引起的血小板減少，MPV表現(xiàn)為降低或不變。PDW主要反映血小板大小異質(zhì)性和分布集中趨勢，PDW的動態(tài)觀察有助于急慢性 ITP的早期診斷和療效評價。在骨髓功能正常時，MPV與PDW呈正相關，PDW增加可能影響骨髓巨核細胞倍性數(shù)。通過綜合分析三者之間的關系，可以準確評估血小板的代謝狀態(tài)。

網(wǎng)狀血小板試驗發(fā)現(xiàn)ITP患者治療后PLT和MPV明顯升高，說明PLT和MPV是檢測ITP的有效指標之一[19]。另一項國外研究也證實，感染性休克患者治療后PDW、PLT、PCT、PDW均顯著升高，其ITP診斷準確率分別為74.80%、29.27%、32.52%、75.61%，并且PCT的變化與PLT呈正比[20]。國內(nèi)的研究也證明了這一說法，與治療前相比，治療3天后PLT、MPV、PCT顯著升高，治療7天后PLT、PCT、PDW顯著升高[21]。這可能是由于ITP患者治療前血小板大量破壞和巨核細胞成熟，使 PLT 和 PCT 減少，外周血中出現(xiàn)大量未成熟血小板，治療后隨著時間的延長，骨抑制骨髓巨核細胞生成增多，較小的成熟血小板釋放增多，出現(xiàn)血小板大小不等，PDW增加。以上研究充分證實了PLT、MPV、PCT和PDW在ITP診治中具有重要價值，為 ITP患者的診斷和預后提供了可靠依據(jù)。

2.2 淋巴細胞絕對值

淋巴細胞是免疫系統(tǒng)的重要細胞。淋巴細胞絕對值（absolute lymphocyte count， ALC）是外周血總數(shù)與白細胞總數(shù)分別乘以淋巴細胞數(shù)目的占比。ALC可以用作反映人體免疫功能的參數(shù)，可用于臨床免疫功能監(jiān)測，療效判斷。研究表明，低淋巴細胞計數(shù)是許多血液疾病和實體瘤的不良預后重要因素[22]。低淋巴細胞/單核細胞比率是影響血管免疫母細胞性 T 細胞淋巴瘤的無病生存和總生存的獨立預后因素[23]。近年來，T淋巴細胞異常與 ITP的關系已經(jīng)成為研究熱點之一。在新發(fā)ITP患者診斷時低 ALC（<1.0×109/L）是 ITP患者感染的獨立危險因素[24]。logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，對初診ITP的患者其淋巴細胞計數(shù)大于1.070×109/L的患者復發(fā)風險顯著高于淋巴細胞計數(shù)≤1.070×109/L的患者[25]?？梢?，淋巴細胞水平的變化可以反映機體免疫功能的狀況，機體的免疫抑制功能降低，自身免疫耐受性不平衡，引起淋巴細胞的持續(xù)活化，導致患者體內(nèi)血小板的大量破壞，提示ITP預后不良。

2.3 miR-155

自身免疫性疾病的特點是免疫系統(tǒng)失調(diào)，最終導致對自身抗原的破壞性反應。文獻表明，自身免疫性疾病和免疫失調(diào)與適應性或先天免疫的靶細胞和組織中不同的miRNA 表達變化有關[26～27]。miR-155 是免疫反應的關鍵調(diào)節(jié)劑。研究表明，ITP 患者外周血單個核細胞中 miR-155 的高表達與血小板計數(shù)減少呈正相關[28]。同時，與健康人相比，ITP患者外周血中Treg淋巴細胞數(shù)量明顯偏低，這些細胞的抑制功能明顯減弱。據(jù)報道，包括 miR-155-5p 在內(nèi)的幾種miRNA可能在調(diào)節(jié)Treg細胞的生長和功能中起主要作用。而淋巴細胞功能數(shù)量與該疾病的預后及復發(fā)關系密切，miRNA水平可在分子水平反映機體免疫功能，為ITP患者預后判斷提供更加準確的信息。

2.4 抗核抗體

幾十年來，人們已經(jīng)認識到 ITP 與其他自身免疫性疾病，尤其是與系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）之間的關聯(lián)。全身性自身免疫性疾病的特征通常是產(chǎn)生識別多種細胞質(zhì)和核抗原的自身抗體。自身抗體的產(chǎn)生可能是自身免疫性疾病的先兆，其可能在臨床癥狀出現(xiàn)前數(shù)月、數(shù)年甚至數(shù)十年出現(xiàn)[29]?？购丝贵w（ANA）檢測被認為是自身免疫性疾病的最佳實驗室篩查。ANA 檢測陽性并不表示自身免疫性疾病，只有20%～33%的ITP患者有ANA檢測陽性。有研究顯示ANA陽性可能與較高的慢性 ITP 風險和發(fā)生全身性自身免疫性疾病的較高風險相關[6]。另一項針對ANA陽性 ITP患者接受類固醇治療效應的研究表明，ANA陽性患者對類固醇治療的反應不佳[30]。對于 ANA 陽性的患者，在開始類固醇治療后 2 周，血小板計數(shù)的增加顯著降低。ANA 陽性結果與對初始類固醇治療的反應較低和未達到完全反應的可能性較高有關。

3 出血評分

臨床中發(fā)現(xiàn)，ITP患者雖然有明顯出血癥狀，但其PLT ≥ 20×109/L，或者PLT ≤ 20×109/L，但實際上患者僅表現(xiàn)出輕度出血甚至未出血。因此在臨床中僅憑血小板計數(shù)制定治療方案可能會由于錯誤的判斷而影響治療。另外，在針對新藥評估時，也應該同時包括對患者出血癥狀改善及血小板計數(shù)等指標。為解決這一問題，引入了出血評分這一概念，目前ITP出血評分量表已經(jīng)在臨床廣泛應用。

ITP出血評分量表結合患者年齡、皮膚、黏膜以及器官指標進行評分，臨床相關或有意義的出血定義為高評分≥3分。通常認為出血評分低的患者相較于出血評分高的患者，預后較好。及時對患者進行出血評分評估，在綜合評估分數(shù)的指導下制定完善的方案，并在診療過程中加強隨訪評估將有益于預后。

4 總結與展望

患者發(fā)病年齡、病程、血小板參數(shù)、淋巴細胞絕對值、MicroRNA水平、抗核抗體水平可能是影響 ITP患者預后的相關因素。ITP預后因素眾多且復雜，仍有許多因素需要進一步研究和闡明。只有全面了解ITP的臨床特點，根據(jù)相關臨床特征和其他特征評估復發(fā)風險，綜合各種因素進行個體化治療，才能提出更好的治療方案。

參 考 文 獻

[1] ?陳玙，王梅芳，程芳芳，等.老年原發(fā)免疫性血小板減少癥患者臨床特征及預后分析[J].首都醫(yī)科大學學報，2018，39（2）：277-281.

[2] ?陳玙.老年原發(fā)免疫性血小板減少癥患者臨床特征及預后分析[D].太原：山西醫(yī)科大學，2018.

[3] ?張建會.病毒感染與原發(fā)免疫性血小板減少癥的臨床研究進展[J].臨床醫(yī)藥實踐，2019，28（6）：463-465.

[4] ?申星.外周血自然殺傷細胞比例在原發(fā)免疫性血小板減少癥患者的臨床意義研究[D].太原：山西醫(yī)科大學，2019.

[5] ?倪蔚文，儲金華，楊林海，等.兒童初診原發(fā)免疫性血小板減少癥患者細胞及體液免疫功能分析[J].安徽醫(yī)科大學學報，2019，54（10）：1628-1631.

[6] ?李瑾，周澤平，劉琳.成人原發(fā)免疫性血小板減少癥患者出血的危險因素[J].四川醫(yī)學，2019，40（12）：1276-1280.

[7] ?孫志強，王然，鄭方，等.原發(fā)免疫性血小板減少癥129例臨床分析[J].重慶醫(yī)學，2015，44（3）：385-387.

[8] ?岳小利，任宗明，李莉，等.血小板抗體和T細胞亞群檢測在診斷原發(fā)免疫性血小板減少癥中的意義[J].國際檢驗醫(yī)學雜志，2019，40（6）：687-689.

[9] ?范江砂.血小板膜糖蛋白唾液酸化及MicroRNA在原發(fā)免疫性血小板減少癥發(fā)病中的意義及作用機制[D].蘇州：蘇州大學，2014.

[10] ?郭曉，李文靜，郭宏謀，等.短療程甲潑尼龍聯(lián)合血小板生成素治療慢性原發(fā)免疫性血小板減少癥的臨床研究[J].解放軍醫(yī)藥雜志，2020，32（11）：45-48.

[11] ?劉要偉，瞿文，王化泉，等.成人原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）患者髓源性抑制細胞數(shù)量及功能研究[J].中國實驗血液學雜志，2018，26（4）：1151-1155.

[12] ?劉雪娜.TPO受體激動劑治療原發(fā)免疫性血小板減少癥的相關研究[D].濟南：山東大學，2017.

[13] ?孫艷花，冉學紅，高梅，等.低劑量地西他濱治療成人難治復發(fā)原發(fā)免疫性血小板減少癥的臨床研究[J].臨床血液學雜志，2020，33（11）：759-761.

[14] ?張加勤，侯香華，洪強，等.MPV、PDW聯(lián)合PAIg對急性原發(fā)免疫性血小板減少癥患兒骨髓巨核細胞成熟障礙診斷價值的研究[J].中國實驗血液學雜志，2019，27（6）：1949-1954.

[15] ?王詩軒，聶彥博，鞠滿凱，等.血小板計數(shù)檢測在成人慢性原發(fā)免疫性血小板減少癥利妥昔單抗療效預測中的價值[J].中華血液學雜志，2018，39（7）：573-578.

[16] ?張春麗.血小板參數(shù)在血小板減少性疾病中的臨床意義[D].青島：青島大學，2018.

[17] ?王亞紅.原發(fā)免疫性血小板減少癥不同證型與血小板參數(shù)特征研究[D].烏魯木齊：新疆醫(yī)科大學，2012.

[18] ?王瑾碧，王纓.原發(fā)免疫性血小板減少癥的中西醫(yī)治療進展[J].內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2014，33（18）：125-127.

[19] ?常姝婷，陳玙，呼小茹，等.淋巴細胞絕對值對于新診斷的成人原發(fā)免疫性血小板減少癥患者預后價值研究[J].臨床血液學雜志，2020，33（1）：53-57.

[20] ?常姝婷.淋巴細胞絕對值對于新診斷的成人原發(fā)免疫性血小板減少癥患者預后價值[D].太原：山西醫(yī)科大學，2020.

[21] ?呂明恩，李洋，劉文潔，等.淋巴細胞絕對值對成人原發(fā)免疫性血小板減少癥患者診斷后6個月內(nèi)合并感染的預測意義[J].中華血液學雜志，2015，36（1）：34-38.

[22] ?譚春蓮，左休琴，李曉明.163例成人原發(fā)免疫性血小板減少癥自身抗體表達特點及預后影響因素分析[J].解放軍醫(yī)學院學報，2019，40（12）：1133-1137.

[23] ?秦偉，左立輝，韓紅滿，等.ANA及ANAs表達對原發(fā)免疫性血小板減少癥患者臨床療效及預后的影響[J].國際檢驗醫(yī)學雜志，2019，40（20）：2479-2481.

[24] ?陳哲，張靈，劉潔，等.原發(fā)免疫性血小板減少癥患者外周血CD4+T淋巴細胞表面PD-1表達水平分析[J].中國醫(yī)藥導報，2021，18（1）：92-95.

[25] ?劉齊燁，葛繁梅.淋巴細胞亞群異常在原發(fā)免疫性血小板減少癥發(fā)病機制中的研究進展[J].分子影像學雜志，2017，40（4）：489-493.

[26] ?何瑛，魏學花，糟秀梅.MiR-155在老年原發(fā)免疫性血小板減少癥患者預后評估中的價值[J].中國實驗血液學雜志，2020，28（4）：1338-1343.

[27] ?趙艷秋，郭芳，程瑩.影響成人原發(fā)免疫性血小板減少癥患者預后的多因素Logsitic研究[J].黑龍江醫(yī)學，2020，44（6）：786-788.

[28] ?呼小茹.β-連環(huán)蛋白及白介素17在原發(fā)免疫性血小板減少癥中的臨床意義[D].太原：山西醫(yī)科大學，2020.

[29] ?吳昳.在原發(fā)免疫性血小板減少癥中PD-1/PD-L1對CD4+T細胞亞群的影響研究[D].烏魯木齊：新疆醫(yī)科大學，2019.

[30] ?曹璇，楊仁池.慢性成人原發(fā)免疫性血小板減少癥的治療進展[J].臨床血液學雜志，2021，34（1）：76-80.

（收稿日期：2021-07-22 修回日期：2021-08-11）

（編輯：梁明佩）