利伐沙班對(duì)冠狀動(dòng)脈慢血流患者凝血功能及C反應(yīng)蛋白的影響

陸愛(ài)民，童有福，趙艷

(青海省心腦血管病?？漆t(yī)院 a.冠心病二科，b.檢驗(yàn)科，西寧 810000)

冠狀動(dòng)脈慢血流(coronary slow flow，CSF)指除冠狀動(dòng)脈痙攣、擴(kuò)張及瓣膜病等因素外，經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影術(shù)未發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈疾病，但遠(yuǎn)端血流灌注延遲的現(xiàn)象[1]。研究表明，CSF可誘發(fā)心絞痛、急性心肌梗死、惡性心律失常，嚴(yán)重者可致心臟性猝死，嚴(yán)重威脅人類的生命健康[2-3]。有資料顯示，CSF是冠心病早期表現(xiàn)，發(fā)病機(jī)制可能與動(dòng)脈粥樣硬化、血液成分異常、炎癥反應(yīng)等相關(guān)[4]。青海地處高海拔地區(qū)，其獨(dú)特的生態(tài)環(huán)境、多元化遺傳背景等因素致使高原人群長(zhǎng)期低氧代償，紅細(xì)胞、血小板等血液成分高于平原地區(qū)，血液黏稠度增加，因此抗凝治療尤為重要[5]。利伐沙班最早應(yīng)用于關(guān)節(jié)置換術(shù)后、非瓣膜性心房顫動(dòng)腦卒中及肺栓塞的治療，近年已被歐盟批準(zhǔn)應(yīng)用于成人急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者動(dòng)脈粥樣硬化血栓及穩(wěn)定型冠狀動(dòng)脈疾病的治療，成人劑量為5 mg/d，其主要特異性抑制血漿Ⅹa因子活性，阻止內(nèi)、外源性凝血活化，進(jìn)而抑制血栓形成及擴(kuò)展，廣泛應(yīng)用于急性冠狀動(dòng)脈綜合征、穩(wěn)定型冠狀動(dòng)脈疾病等，可大大降低心臟不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[6-7]。目前，關(guān)于高海拔地區(qū)采用利伐沙班治療CSF及對(duì)凝血功能、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)影響的研究較少見(jiàn)報(bào)道。本研究主要探討利伐沙班對(duì)CSF患者凝血功能及CRP的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年1月至2020年8月青海省心腦血管病?？漆t(yī)院收治的200例CSF患者為研究對(duì)象，按照用藥不同分為3組：對(duì)照組66例，其中男34例、女32例，年齡34～54歲，平均(42.2±6.3)歲；病程1～6年，平均(4.1±1.0)年。觀察1組67例，其中男38例、女29例，年齡35～55歲，平均(42.3±6.7)歲；病程1～6年，平均(4.1±1.0)年。觀察2組67例，其中男35例、女32例，年齡35～54歲，平均(42.5±6.3)歲；病程1～7年，平均(4.2±1.1)年。3組患者心肌梗死溶栓(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)血流分級(jí)均為1級(jí)，臨床適應(yīng)證相同，且性別、年齡及病程比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究獲得青海省心腦血管病?？漆t(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)，且患者均簽署了知情同意書(shū)。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) 采用TIMI血流計(jì)幀法判定冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果[8]。以每秒30幀的攝片速度采集圖像，計(jì)算機(jī)輔助定量冠狀動(dòng)脈造影系統(tǒng)，記錄造影劑從進(jìn)入某支冠狀動(dòng)脈至遠(yuǎn)端標(biāo)記處幀數(shù)。當(dāng)造影劑接近完全充盈冠狀動(dòng)脈起始部，可見(jiàn)造影劑向前運(yùn)動(dòng)時(shí)定義為第一幀；當(dāng)造影劑到達(dá)遠(yuǎn)端分支，且解剖標(biāo)志顯影時(shí)定義為第二幀。以冠狀動(dòng)脈血流速度在已公布的血管流速2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差內(nèi)為正常流速，當(dāng)冠狀動(dòng)脈血流速度標(biāo)準(zhǔn)差>2時(shí)，判定為CSF。

1.3納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)且對(duì)本研究所用藥物無(wú)過(guò)敏者；②經(jīng)影像學(xué)檢查冠狀動(dòng)脈未見(jiàn)明顯狹窄且不合并冠狀動(dòng)脈異常擴(kuò)張、冠狀動(dòng)脈血栓、冠狀動(dòng)脈瘤等疾病者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有心瓣膜病、擴(kuò)張型心肌病、慢性肺源性心臟病等心功能不全者；②伴有繼發(fā)性高血壓、外周血管疾病、重度貧血、既往腦出血及腦梗死等病史者；③嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良、凝血功能異?；虼嬖跍贤ㄕ系K者；④伴有嚴(yán)重三支血管病變或左主干需要冠狀動(dòng)脈旁路移植者；⑤既往有酗酒史、藥物濫用史或中途退出研究者。

1.4方法 對(duì)照組采用阿司匹林片(江西制藥有限責(zé)任公司生產(chǎn)，批號(hào)：160322)100 mg+阿托伐他汀鈣片(美國(guó)輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：161227)20 mg治療。觀察1組采用利伐沙班(德國(guó)Bayer Pharma AG生產(chǎn)，批號(hào)：161205)15 mg+阿托伐他汀鈣片20 mg治療。觀察2組采用利伐沙班15 mg+阿司匹林100 mg+阿托伐他汀鈣片20 mg治療。每組藥物均為每日1次，7 d為1個(gè)療程，共治療3個(gè)療程。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1血流變化 采用校正TIMI血流法，通過(guò)冠狀動(dòng)脈造影時(shí)造影劑到達(dá)遠(yuǎn)端血管時(shí)TIMI血流幀計(jì)數(shù)法(thrombolysis in myocardial infarction frame count，TFC)評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈的血流速度。平均TFC=(左前降支校正TFC+左回旋支TFC+右冠狀動(dòng)脈TFC)/3。

1.5.2血液指標(biāo) 分別于治療前后抽取患者空腹靜脈血12 mL，均分為3份分別置于含檸檬酸鈉、抗凝素1、抗凝素2離心管中，于-70 ℃條件下保存?zhèn)溆?。①凝血功能指?biāo)：將含有檸檬酸鈉的離心管以離心半徑8 cm、3 000 r/min離心10 min后分離血漿，使用C2000-A全自動(dòng)血凝分析儀(廈門(mén)海菲生物技術(shù)股份有限公司)測(cè)定凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)、凝血酶時(shí)間(thrombin time，TT)。②血脂代謝指標(biāo)：將含有抗凝素1的離心管以離心半徑8 cm、3 000 r/min離心10 min后分離上層血清，采用日立全自動(dòng)生化儀(北京普爾偉業(yè)生物科技有限公司)檢測(cè)三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平。③CRP：將含有抗凝素2的離心管以離心半徑8 cm、3 000 r/min離心15 min后分離上層血清，使用Attune NxT流式細(xì)胞儀(北京昊諾斯科技有限公司)測(cè)定CRP水平。

1.5.3不良反應(yīng)發(fā)生情況 醫(yī)護(hù)人員記錄治療過(guò)程中每組患者牙齦出血、缺血性腦卒中、黑便、皮下淤血的發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.13組血流變化指標(biāo)比較 治療后，3組各項(xiàng)血流變化指標(biāo)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，觀察1組和觀察2組左前降支校正TFC、左回旋支TFC、右冠狀動(dòng)脈TFC、平均TFC均低于對(duì)照組(P<0.05)，且觀察2組左前降支校正TFC、左回旋支TFC、右冠狀動(dòng)脈TFC、平均TFC低于觀察1組(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 3組CSF患者血流變化指標(biāo)比較

2.23組凝血功能比較 PT、APTT、TT治療前后的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，不考慮測(cè)量時(shí)間，各指標(biāo)組間的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，各指標(biāo)組間和時(shí)點(diǎn)間均存在交互作用(P<0.01)。治療后，3組PT、APTT、TT均增加，觀察 1組和觀察2組PT、APTT、TT均長(zhǎng)于對(duì)照組(P<0.05)，且觀察2組PT、APTT、TT均長(zhǎng)于觀察1組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.33組血脂代謝情況比較 TG、HDL-C、LDL-C治療前后的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，不考慮測(cè)量時(shí)間，各指標(biāo)組間的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)，各指標(biāo)組間和時(shí)點(diǎn)間均存在交互作用(P<0.01)。治療后，3組TG、LDL-C均降低，且觀察1組和觀察2組TG、LDL-C低于對(duì)照組(P<0.05)，觀察2組低于觀察1組(P<0.05)；3組HDL-C均升高，且觀察1組和觀察2組HDL-C高于對(duì)照組(P<0.05)，觀察2組高于觀察組1。見(jiàn)表3。

2.43組CRP水平比較 CRP治療前后的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，不考慮測(cè)量時(shí)間，組間的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，組間和時(shí)點(diǎn)間存在交互作用(P<0.01)。治療后，3組CRP水平均降低，且觀察2組CRP水平低于觀察1組、對(duì)照組(P<0.05)，觀察1組與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

2.53組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療后，3組總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.215，P=0.330)，見(jiàn)表5。

表2 3組CSF患者凝血功能指標(biāo)比較

表3 3組CSF患者血脂代謝情況比較

表4 3組CSF患者CRP水平比較

表5 3組CSF患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [例(%)]

3 討 論

CSF臨床主要表現(xiàn)為反復(fù)心悸、胸悶等癥狀，部分患者還可能出現(xiàn)心律失常、心肌梗死等嚴(yán)重不適，發(fā)作可能持續(xù)數(shù)分鐘至數(shù)十分鐘[9-10]。研究顯示，冠狀動(dòng)脈自身因素、慢性炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)、血細(xì)胞成分異常等均可誘發(fā)CSF[11-12]。有報(bào)道顯示，心電圖表現(xiàn)為QRS波的CSF患者發(fā)生嚴(yán)重心律失常及致死性心臟事件的風(fēng)險(xiǎn)較高[13]。徐少華等[14]認(rèn)為，炎癥反應(yīng)可介導(dǎo)CSF誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程，內(nèi)皮功能障礙可能誘發(fā)炎癥相關(guān)因子異常，進(jìn)而增加血液黏度，誘發(fā)CSF。

鑒于前期臨床觀察及青海地區(qū)特殊環(huán)境，抗凝藥物劑量大于平原地區(qū)，目前關(guān)于高海拔地區(qū)增加利伐沙班劑量對(duì)CSF患者血流變化的影響較少見(jiàn)報(bào)道。本研究將利伐沙班聯(lián)合方案應(yīng)用于CSF，結(jié)果顯示，觀察1組和觀察2組左前降支校正TFC、左回旋支TFC、右冠狀動(dòng)脈TFC、平均TFC均低于對(duì)照組，且觀察2組低于觀察1組，提示利伐沙班可有效改善CSF患者血流狀態(tài)，促進(jìn)血液流通。本研究中觀察2組平均TFC最低，與邱敏等[15]的研究結(jié)論類似，推測(cè)與藥物協(xié)同作用有關(guān)：阿司匹林可通過(guò)減少血栓素A2合成抑制血小板聚集，阿托伐他汀鈣片可阻斷血清中膽固醇合成，三者共同作用于CSF，改善血流狀態(tài)，降低心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[16-17]。

研究顯示，利伐沙班可高度選擇及競(jìng)爭(zhēng)性抑制游離型、結(jié)合型Ⅹa因子及凝血酶原活性，以劑量-依賴方式延長(zhǎng)APTT、PT[18-19]。PT可間接反映血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷情況，本研究結(jié)果顯示，觀察2組PT、APTT、TT最長(zhǎng)，表明利伐沙班可有效改善CSF患者血液黏稠度，降低動(dòng)脈粥樣硬化血栓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。血脂代謝情況是反映CSF患者臨床療效的重要指標(biāo)之一，血脂水平升高易誘發(fā)血流動(dòng)力學(xué)改變，增加血液黏度，進(jìn)而減緩局部血流流動(dòng)，增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。本研究通過(guò)檢測(cè)血脂代謝相關(guān)指標(biāo)顯示，觀察2組TG、LDL-C最低，HDL-C最高，提示利伐沙班聯(lián)合方案有助于改善CSF患者血脂代謝情況。機(jī)體受到感染或組織損傷時(shí)，血漿中的CRP急劇上升，與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。有資料顯示，CSF與早期冠狀動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)，而CRP是心血管疾病的主要發(fā)病因子，因此改善CRP水平是臨床治療CSF的方向之一[20-21]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察1組和觀察2組CRP水平均低于對(duì)照組，提示利伐沙班片+阿司匹林片+阿托伐他汀鈣片治療方案可降低CRP水平，改善CSF患者臨床癥狀。此外，本研究3組總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示利伐沙班聯(lián)合方案在保證療效的同時(shí)安全性較好。

綜上所述，利伐沙班聯(lián)合方案應(yīng)用于CSF患者可改善機(jī)體血液黏稠情況，降低CRP水平及不良反應(yīng)發(fā)生率，安全性高。但由于本研究的樣本量較少，且研究時(shí)間有限，相關(guān)研究結(jié)論還有待大樣本、多中心的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。