王先利，金 經(jīng)，湯 靜

(復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院藥學部，上海 200011)

隨著人類壽命的延長，絕經(jīng)過渡期和絕經(jīng)后期已成為女性生命周期中最長的一個階段。中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學分會絕經(jīng)學組在《絕經(jīng)管理與絕經(jīng)激素治療中國指南(2018)》[1]中倡導，對絕經(jīng)綜合征女性人群進行全面生活方式指導和健康管理，包括飲食、運動、控煙和限酒等，并指導適宜人群開展絕經(jīng)激素治療(menopause hormone therapy，MHT)。MHT在治療窗內(nèi)(絕經(jīng)10年以內(nèi)或<60歲)的應(yīng)用，可以緩解患者近期的絕經(jīng)相關(guān)癥狀，如月經(jīng)紊亂、血管舒縮癥狀及精神神經(jīng)癥狀等，使患者安然渡過該階段；同時，能預(yù)防和延緩絕經(jīng)后的遠期疾病，如心血管病變、骨質(zhì)疏松和絕經(jīng)期泌尿生殖綜合征等，從而提高和改善女性的生活質(zhì)量[1]。但目前我國女性人群普遍認為絕經(jīng)綜合征為生命周期中的自然過程，不予以特別對待，加之擔心性激素類藥物的不良反應(yīng)，如增加乳腺癌或子宮內(nèi)膜癌的風險等，導致性激素類藥物在絕經(jīng)綜合征患者中的應(yīng)用比例并不高，因此，學者們呼吁婦產(chǎn)科醫(yī)師應(yīng)加強對MHT的教育，促進MHT在人群中的合理應(yīng)用[2-4]。由于絕經(jīng)綜合征患者性激素類藥物的治療需要長期規(guī)范化管理，患者才能獲得MHT帶來的益處，故對患者的用藥依從性、患者對藥物的認識等具有較高的要求，而提高患者用藥依從性和對MHT藥物的認識正是藥師職責所在，藥師可通過合理用藥宣傳或參與聯(lián)合門診協(xié)助MHT的臨床應(yīng)用[5]。復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院(以下簡稱“我院”)為三級甲等婦產(chǎn)科?？漆t(yī)院，為上海市女性生殖內(nèi)分泌診療中心，絕經(jīng)綜合征患者性激素類藥物的臨床應(yīng)用具有一定的代表性。本研究擬通過處方分析，了解我院絕經(jīng)綜合征患者性激素類藥物的使用情況，為婦女健康保健提供相關(guān)數(shù)據(jù)資料。

1 資料與方法

通過信息科調(diào)取2019年我院門診臨床診斷含“絕經(jīng)”或“更年期”、年齡≥35歲患者的處方信息，包括患者年齡、臨床診斷、處方藥物、藥品規(guī)格、用法用量和處方量。分析處方中性激素類藥物的使用情況，對患者年齡、藥物品種等進行整理與分析。采用Excel軟件進行數(shù)據(jù)排序、篩選及匯總；采用Stata軟件進行統(tǒng)計學分析。

2 結(jié)果

2.1 性激素類藥物處方所占比例

共收集處方12 268張，其中開具性激素類藥物的處方為5 808張(占47.34%)。本調(diào)查重點分析5 808張開具性激素類藥物的處方。

2.2 使用性激素類藥物患者的年齡分布

使用性激素類藥物的處方共5 808張，涉及5 808例患者，平均年齡為(48.85±5.39)歲。對患者年齡進行分層分析后發(fā)現(xiàn)，40～<50、50～<60歲為使用性激素類藥物的主要人群，其中40～<50歲患者3 299例(占56.80%)，50～<60歲患者2 216例(占38.15%)，≥60、35～<40歲患者較少，見表1。

表1 使用性激素類藥物患者的年齡分布Tab 1 Age distribution of patients with sex hormone drugs

2.3 處方中涉及的性激素類藥物的具體品種

本調(diào)查中，絕經(jīng)綜合征患者所用性激素類藥物共14種(總用藥例次數(shù)為6 102例次)，其中雌激素單方制劑5種，包括口服劑型3種、陰道用劑型2種；孕激素單方制劑5種，包括口服劑型4種、宮腔用劑型1種；雌孕激素復方制劑3種；組織選擇性雌激素活性調(diào)節(jié)劑1種。使用例次數(shù)排序居前3位的藥品依次為雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復合包裝(2 521例次)、替勃龍片(1 832例次)和地屈孕酮片(499例次)，均為口服制劑，見表2。

表2 處方中涉及的性激素類藥物的具體品種Tab 2 Specific varieties of sex hormone drugs in prescriptions

2.4 不同年齡段患者使用性激素類藥物的情況

統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，不同年齡段患者性激素類藥物的使用各有特點，40～<50歲患者中，雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復合包裝的使用例次數(shù)最多(1 954例次，占該藥總使用例次數(shù)的77.51%)；50～<60歲患者中，替勃龍片的使用例次數(shù)最多(1 151例次(占該藥總使用例次數(shù)的62.83%)，此外，該年齡段患者中陰道局部用雌激素制劑使用例次數(shù)亦最多，使用普羅雌烯陰道膠丸108例次(占該藥總使用例次數(shù)的55.96%)，使用結(jié)合雌激素乳膏92例次(占該藥總使用例次數(shù)的53.80%)；≥60歲患者使用的性激素類藥物以替勃龍片、陰道局部用雌激素制劑為主；35～<40歲患者使用的性激素類藥物以雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復合包裝、替勃龍片為主；不同年齡段患者使用性激素類藥物品種的差異具有統(tǒng)計學意義(Fisher確切概率檢驗，P<0.001)，見表3。

表3 不同年齡段患者使用性激素類藥物的情況(例次)Tab 3 Application of sex hormone drugs in patients of different ages(case-times)

2.5 性激素類藥物使用合理性分析

我院于2019年2月全面開展了門診患者的處方前置審核，借助于合理用藥系統(tǒng)和藥師在線前置審方，及時干預(yù)不合理處方，故本次調(diào)研中性激素類藥物處方中患者處方總量、單次用量、用藥頻次和適應(yīng)證均無問題。僅有15張?zhí)幏綄⒖诜苿┑慕o藥途徑開具為“陰道用藥”(雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復合包裝14張，替勃龍片1張)，占性激素類藥物總處方數(shù)的0.26%。

3 討論

3.1 使用性激素類藥物患者的年齡分析

依據(jù)《絕經(jīng)管理與絕經(jīng)激素治療中國指南(2018)》[1]，≥40歲的女性末次月經(jīng)之后12個月仍未出現(xiàn)月經(jīng)，排除妊娠后則可臨床診斷為絕經(jīng)。據(jù)統(tǒng)計，正常女性發(fā)生自然絕經(jīng)的中位年齡為51歲，95%女性在45～55歲絕經(jīng)[6]。本調(diào)查中，納入的患者年齡范圍為≥35歲，上限年齡未設(shè)定限制，并將患者的年齡分為35～<40、40～<50、50～<60和≥60歲4個年齡段進行處方藥品分析。本調(diào)查結(jié)果顯示，我院絕經(jīng)綜合征患者的平均年齡為(48.85±5.39)歲。納入35～<40歲患者，主要考慮該部分人群中出現(xiàn)卵巢儲備功能降低或卵巢早衰，可出現(xiàn)絕經(jīng)綜合征；而≥60歲人群由于絕經(jīng)時間晚或持續(xù)存在絕經(jīng)相關(guān)癥狀，不能單憑年齡決定是否用藥，對于該部分人群，只要獲益風險評估的結(jié)果提示獲益大于風險，可繼續(xù)使用MHT[7]。故增加收錄上述2個年齡段人群，以了解該類人群MHT使用特點。

絕經(jīng)綜合管理和適宜的MHT決定了老年女性的生活質(zhì)量，對于絕經(jīng)10年以內(nèi)或<60歲(即“窗口期”)的平素體健且有癥狀者，如果沒有MHT禁忌證，如乳腺癌病史、冠狀動脈性心臟病、既往靜脈血栓事件/腦卒中或活動性肝病，可以安全使用MHT。錯過MHT的“窗口期”，將無法得到激素治療的益處。絕經(jīng)早期，激素補充對骨骼、心血管均有保護作用，≥60歲進行MHT則不良反應(yīng)增大，如顯著增加了血栓形成的風險[8-12]。本調(diào)查結(jié)果顯示，40～<50歲患者使用MHT最多，其次為50～<60歲患者，均在“窗口期”內(nèi)?！?0歲患者使用性激素類藥物191例次，其主要臨床診斷為絕經(jīng)綜合征，同時因絕經(jīng)后出血、老年性陰道炎和絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松等原因就診，對于該部分人群，需重點告知風險和做好就醫(yī)隨訪。35～<40歲患者使用性激素類藥物最少，通過合并診斷了解到該部分患者除卵巢早衰外，還有部分因手術(shù)因素絕經(jīng)(如宮頸癌手術(shù))或藥物因素導致圍絕經(jīng)期癥狀(如使用促性腺激素釋放激素抑制劑的子宮內(nèi)膜異位癥患者)等。<40歲人群，因低雌激素水平相關(guān)問題，如骨質(zhì)疏松癥、心血管疾病、泌尿生殖系統(tǒng)健康問題及認知功能減退等，其風險更大，故卵巢早衰患者使用MHT的獲益更多，風險更小[13-14]。只要患者無禁忌證，應(yīng)給予激素補充治療至普通女性自然絕經(jīng)的平均年齡，之后按照MHT原則進行治療[15]。

3.2 性激素類藥物品種選擇分析

《絕經(jīng)管理與絕經(jīng)激素治療中國指南(2018)》[1]推薦MHT時使用天然雌激素和孕激素，藥物劑量遵循個體化原則，在能達到治療目的的前提下盡可能選擇最低有效劑量。天然雌激素包括戊酸雌二醇、結(jié)合雌激素、17-β雌二醇；合成雌激素包括尼爾雌醇等；天然孕激素主要為黃體酮；合成孕激素包括孕酮衍生物、17-羥孕酮衍生物和19-去甲睪酮衍生物等，其中地屈孕酮最接近天然孕激素。MHT常用方案：(1)單孕激素補充方案，適用于絕經(jīng)過渡期早期，調(diào)整卵巢功能衰退過程中的月經(jīng)問題；(2)單雌激素補充方案，適用于子宮已切除的婦女，通常連續(xù)應(yīng)用；(3)雌孕激素序貫方案，適用于有完整子宮、仍希望有月經(jīng)樣出血的婦女；(4)雌、孕激素連續(xù)聯(lián)合方案，適用于有完整子宮、不希望有月經(jīng)樣出血的婦女；(5)替勃龍的連續(xù)應(yīng)用；(6)陰道局部雌激素的應(yīng)用，適合絕經(jīng)期泌尿生殖綜合征患者[1]。

本調(diào)查結(jié)果顯示，我院絕經(jīng)綜合征患者使用例次數(shù)最多的性激素類藥物為雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復合包裝，該藥為雌孕激素序貫方案，前14片為雌二醇片，后14片含雌二醇地屈孕酮片，患者按藥品順序服用，較為方便；其次為替勃龍，該藥為一種組織選擇性雌激素活性調(diào)節(jié)劑，口服后在機體代謝為3種化合物而發(fā)揮雌、孕激素活性和較弱的雄激素活性，能夠顯著改善絕經(jīng)相關(guān)癥狀；使用例次數(shù)排序居第3位的藥品為地屈孕酮片，上述藥品的使用均符合指南的推薦。

3.3 不同年齡段患者性激素類藥物使用分析

本調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，不同年齡段絕經(jīng)綜合征患者使用性激素類藥物各有特點。40～<50歲患者中，雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復合包裝使用例次數(shù)最多，開具該藥是典型的雌孕激素序貫方案，患者在正常規(guī)律服藥的情況下會有月經(jīng)樣出血，故適合剛進入絕經(jīng)期尚希望有月經(jīng)樣出血的患者，除改善患者的絕經(jīng)綜合征相關(guān)癥狀外，還能讓患者有月經(jīng)來潮，給患者一個接受絕經(jīng)的過渡時間。50～<60歲患者中，替勃龍片使用例次數(shù)最多，該藥對情緒低落和性欲低下有較好的效果?！?0歲患者主要應(yīng)用替勃龍片和陰道局部用雌激素，由于替勃龍片可增加≥60歲女性人群的腦卒中風險，故需關(guān)注該類人群的用藥安全性，做好告知和宣教[16-17]。35～<40歲患者主要應(yīng)用雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復合包裝和替勃龍片。

3.4 用藥合理性討論

因合理用藥軟件的應(yīng)用及處方前置審核規(guī)則的逐漸優(yōu)化，不合理處方通過系統(tǒng)及人工前置審方及時攔截，大大提高了處方合理性。本調(diào)查中，少數(shù)給藥途徑不適宜的處方為將口服制劑的雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復合包裝開具為“陰道用藥”，與處方醫(yī)師溝通得知，陰道用藥的原因為該部分人群因?qū)m頸或?qū)m腔疾病需要進行陰道鏡或?qū)m腔鏡手術(shù)，因患者絕經(jīng)后生殖道萎縮給操作帶來了困難，故術(shù)前囑患者陰道用藥以改善陰道的彈性，便于手術(shù)操作。雖然有文獻報道，經(jīng)陰道給藥時，雌激素能夠有效地被陰道黏膜吸收，陰道內(nèi)雌激素吸收后通過陰道靜脈叢直接進入下腔靜脈，不通過肝門靜脈，從而避免了肝臟的首過效應(yīng)，與口服相比，達到相同藥效的同時可以降低劑量及不良反應(yīng)發(fā)生率，不良反應(yīng)發(fā)生率降低有利于提高患者的依從性[18]。但該用藥途徑為超說明書用藥，目前臨床應(yīng)用的文獻報道少，需要足夠的循證醫(yī)學證據(jù)[19]。因此，需要慎重用藥，如確需超用藥途徑使用，需進行超說明書用藥申請、討論通過，且經(jīng)患者知情同意后使用。

綜上所述，我院絕經(jīng)綜合征患者MHT處方所占比例為47.34%，使用MHT患者的主要年齡范圍為40～<60歲，對于該部分人群，藥師可以重點宣教MHT的益處和用藥依從性，并督促患者定期隨訪?！?0歲患者使用MHT時，需要重點關(guān)注用藥不良反應(yīng)和做好隨訪宣教。我院MHT主要的性激素類藥物品種選擇符合指南推薦，患者適應(yīng)證及用法、用量基本合理。但本調(diào)查具有一定的局限性：首先，納入的處方不能完全覆蓋所有絕經(jīng)綜合征患者，存在部分患者因絕經(jīng)綜合征癥狀就診但臨床診斷未寫“絕經(jīng)”或“更年期”而被排除在調(diào)查之外的情況；其次，性激素類藥物處方品種受醫(yī)院及上海市藥品供應(yīng)的影響，處方分析結(jié)果僅代表我院的用藥情況。