張碧華，母艷蕾，邵 暉，楊莉萍

(1.北京醫(yī)院藥學(xué)部，國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院，北京市藥物臨床風(fēng)險(xiǎn)與個(gè)體化應(yīng)用評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(北京醫(yī)院)，北京 100730； 2.北京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究所，北京市藥物臨床風(fēng)險(xiǎn)與個(gè)體化應(yīng)用評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(北京醫(yī)院)，北京 100730； 3.北京市宣武中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)療保險(xiǎn)辦公室，北京 100050)

西醫(yī)學(xué)中的腦出血、腦血栓形成、腦栓塞、腦卒中、蛛網(wǎng)膜下腔出血和腦血管痙攣等腦血管疾病屬于中醫(yī)學(xué)“中風(fēng)”范疇。醒腦靜注射液是復(fù)方中藥注射劑，由中醫(yī)古方安宮牛黃丸化裁而來(lái)，在臨床上應(yīng)用多年，并被列入《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄》(2019年版)，適用于中風(fēng)昏迷、腦外傷昏迷或酒精中毒昏迷搶救的患者，并獲得《中國(guó)腦梗死中西醫(yī)結(jié)合診治指南(2017)》[1]、《顱腦損傷中醫(yī)診療方案》[2]和《醒腦靜注射液急危重病(癥)救治中臨床應(yīng)用專家共識(shí)》[3]等指南和共識(shí)的推薦，在臨床上多被用于中風(fēng)及腦外傷昏迷等臨床急危重癥的治療。近年來(lái)，多項(xiàng)基礎(chǔ)和臨床研究結(jié)果也表明，醒腦靜注射液聯(lián)合常規(guī)方案治療中風(fēng)，可通過(guò)抑制腦出血后的級(jí)聯(lián)反應(yīng)改善患者臨床癥狀，并可降低腦出血患者的死亡率[4-24]。衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估(health technology assessment，HTA)是指全面系統(tǒng)地對(duì)某項(xiàng)衛(wèi)生技術(shù)的特性、臨床有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性和社會(huì)適應(yīng)性進(jìn)行評(píng)價(jià)[25]?？焖貶TA則是基于當(dāng)前已有的最佳證據(jù)進(jìn)行快速分析評(píng)估及定性合成，為一種簡(jiǎn)化的HTA方法，具有時(shí)效性強(qiáng)、針對(duì)性高和易于轉(zhuǎn)化等優(yōu)點(diǎn)[26]。本研究擬采用快速HTA方法，綜合評(píng)估醒腦靜注射液治療中風(fēng)的有效性、適用性、經(jīng)濟(jì)性和安全性等特性，匯總分析該藥在中風(fēng)治療中的風(fēng)險(xiǎn)及獲益等證據(jù)資料。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：關(guān)于醒腦靜注射液的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/薈萃分析(Meta分析)、HTA報(bào)告和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。

1.1.2 研究對(duì)象：瘀血阻絡(luò)所致中風(fēng)(包括腦出血、腦血栓形成、腦栓塞、腦卒中、蛛網(wǎng)膜下腔出血和腦血管痙攣等)相關(guān)疾病的臨床研究；嚴(yán)重程度等級(jí)不限。

1.1.3 干預(yù)措施：對(duì)照組患者采用西醫(yī)常規(guī)治療方法，觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用醒腦靜注射液；用藥療程和劑量不限。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)：非針對(duì)中風(fēng)治療進(jìn)行臨床研究的文獻(xiàn)；基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究；針對(duì)同一人群進(jìn)行重復(fù)研究或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；無(wú)法獲得全文的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

檢索萬(wàn)方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、Embase、PubMed和the Cochrane Library等中英文數(shù)據(jù)庫(kù)，以及國(guó)內(nèi)外HTA機(jī)構(gòu)官方網(wǎng)站，分別以“醒腦靜注射液”“xingnaojing zhusheye”和“xingnaojing injection”等為關(guān)鍵詞，進(jìn)行全文檢索及主題檢索，檢索時(shí)限為該數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2021年5月31日。為提高查全率，進(jìn)一步對(duì)已檢出文獻(xiàn)進(jìn)行文獻(xiàn)追溯。

1.3 數(shù)據(jù)提取與方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

首先對(duì)檢索出的文獻(xiàn)進(jìn)行去重處理，然后由2名研究者獨(dú)立按照相關(guān)的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選和交叉比對(duì)。提取出文獻(xiàn)中相關(guān)資料信息并填入統(tǒng)一的表格。如有意見(jiàn)不一致的情況，與第3名研究者進(jìn)行商議解決。對(duì)納入的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析文獻(xiàn)均采用AMSTAR2量表進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估[27]。

1.4 證據(jù)合成與分析

采用定性描述的方法，對(duì)納入的相關(guān)研究結(jié)論進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果

通過(guò)相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)共檢索得到274篇文獻(xiàn)，對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行去重、初篩和閱讀全文復(fù)篩，最終納入文獻(xiàn)28篇，主要為系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，未納入HTA報(bào)告，見(jiàn)圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征與質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的28篇文獻(xiàn)[4-24，28-34]中，針對(duì)腦出血患者的文獻(xiàn)有9篇[4-5，7-8，10，12，15，21-22]，針對(duì)腦梗死的文獻(xiàn)有6篇[11，13，16，19-20，24]，針對(duì)腦卒中的文獻(xiàn)有3篇[6，9，23]，針對(duì)中風(fēng)的文獻(xiàn)有3篇[14，17-18]，相關(guān)的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究文獻(xiàn)有7篇[28-34]。臨床評(píng)價(jià)相關(guān)指標(biāo)包括總有效率、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(national institute of health stroke scale，NIHSS)評(píng)分、歐洲卒中量表(European stroke scale，ESS)評(píng)分、格拉斯哥昏迷量表(Glasgow coma scale，GCS)評(píng)分、日常生活能力評(píng)價(jià)指數(shù)巴塞爾指數(shù)(Barthel index，BI)、血漿內(nèi)皮素(ET)水平、一氧化氮(NO)濃度、腦血腫體積、腦水腫、血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平、神經(jīng)細(xì)胞因子水平、血漿肌鈣蛋白I(cTnI)水平、炎癥因子水平、昏迷時(shí)間、血液流變學(xué)指標(biāo)水平、神經(jīng)功能缺損評(píng)分(neurological deficit score，NDS)、血清腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平、病死率、治愈率和顯效率等；主要以藥物的不良反應(yīng)/不良事件作為安全性指標(biāo)。利用AMSTAR2量表對(duì)納入研究的21篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)分，結(jié)果顯示，所納入文獻(xiàn)的平均質(zhì)量評(píng)分均不高，至少有1個(gè)以上的關(guān)鍵條目未滿足評(píng)分要求；主要存在的問(wèn)題包括檢索策略描述粗略、相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索不全面、所納入研究的數(shù)據(jù)提取不充分、對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)特征描述不規(guī)范、缺乏對(duì)原始文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)和未對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等。納入的21篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析文獻(xiàn)的基本特征與質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表1。

表1 納入的21篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析文獻(xiàn)的基本特征與質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab 1 General characteristics and quality evaluation of 21 systematic evaluation/Meta-analysis literatures

2.3 分析結(jié)果

2.3.1 有效性評(píng)價(jià)：(1)總有效率。19篇文獻(xiàn)[4-5，7-21，23-24]針對(duì)醒腦靜注射液治療腦卒中的綜合療效進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果表明，醒腦靜注射液聯(lián)合西藥常規(guī)治療的總有效率顯著高于單純使用西藥常規(guī)治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(2)NIHSS評(píng)分。9篇文獻(xiàn)[4-5，7-12，16]報(bào)告了NIHSS評(píng)分，結(jié)果顯示，醒腦靜注射液聯(lián)合西藥常規(guī)治療可顯著改善患者的NIHSS評(píng)分，與單純使用西藥常規(guī)治療比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(3)GCS評(píng)分。8篇文獻(xiàn)[4，6-8，10，12-13，20]報(bào)告了GCS評(píng)分，結(jié)果顯示，醒腦靜注射液聯(lián)合西藥常規(guī)治療可顯著提高患者的GCS評(píng)分，更好地改善腦卒中合并意識(shí)障礙患者的昏迷程度，與單純使用西藥常規(guī)治療比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(4)NDS評(píng)分。11篇文獻(xiàn)[13-14，16-24]報(bào)告了NDS評(píng)分，結(jié)果顯示，醒腦靜注射液聯(lián)合西藥常規(guī)治療有助于改善腦卒中患者的NDS評(píng)分，與單純使用西藥常規(guī)治療比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(5)BI。7篇文獻(xiàn)[4-5，7-8，12，21-22]報(bào)告了BI，結(jié)果顯示，醒腦靜注射液聯(lián)合西藥常規(guī)治療可有效提高腦卒中患者的BI水平，與單純使用西藥常規(guī)治療比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(6)ESS評(píng)分。2篇文獻(xiàn)[16，19]報(bào)告了ESS評(píng)分，結(jié)果顯示，醒腦靜注射液聯(lián)合西藥常規(guī)治療可顯著改善患者的ESS評(píng)分，與單純使用西藥常規(guī)治療比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(7)腦血腫體積。4篇文獻(xiàn)[4，8，10，21]報(bào)告了腦血腫體積，結(jié)果表明，采用醒腦靜注射液聯(lián)合西藥常規(guī)治療后，患者的腦血腫體積明顯縮小，與單純使用西藥常規(guī)治療比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(8)血清TNF-α水平。2篇文獻(xiàn)[14，24]報(bào)告了血清TNF-α水平，結(jié)果顯示，與單純使用西藥常規(guī)治療比較，聯(lián)合應(yīng)用醒腦靜注射液能顯著改善腦卒中患者的血清TNF-α水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(9)病死率。7篇文獻(xiàn)[15-16，19，21-24]報(bào)告了病死率，結(jié)果顯示，醒腦靜注射液聯(lián)合西藥常規(guī)治療可有效降低患者治療期間的病死率。(10)治愈率。2篇文獻(xiàn)[16，24]報(bào)告了治愈率，結(jié)果顯示，醒腦靜注射液聯(lián)合西藥常規(guī)治療與單純使用西藥常規(guī)治療的治愈率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(11)顯效率。2篇文獻(xiàn)[19-20]報(bào)告了顯效率，并采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，聯(lián)合應(yīng)用醒腦靜注射液的顯效率明顯優(yōu)于單純使用西藥常規(guī)治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(12)ET水平。3篇文獻(xiàn)[20，23-24]報(bào)告了ET水平，結(jié)果顯示，與單純使用西藥常規(guī)治療比較，聯(lián)合應(yīng)用醒腦靜注射液能有效降低腦梗死患者的血清ET水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(13)血液流變學(xué)指標(biāo)水平。1篇文獻(xiàn)[7]報(bào)告了血液流變學(xué)指標(biāo)水平，包括纖維蛋白原、紅細(xì)胞比容和血漿黏度等，結(jié)果顯示，醒腦靜注射液聯(lián)合西藥常規(guī)治療可有效改善腦卒中患者的多項(xiàng)血液流變學(xué)指標(biāo)水平。(14)其他。部分文獻(xiàn)還報(bào)告了腦水腫、血清hs-CRP水平、神經(jīng)細(xì)胞因子水平、血漿cTnI水平、炎癥因子水平、昏迷時(shí)間和NO濃度等指標(biāo)，結(jié)果顯示，醒腦靜注射液聯(lián)合西藥常規(guī)治療可有效改善患者的上述多項(xiàng)指標(biāo)水平。

2.3.2 安全性評(píng)價(jià)：14篇文獻(xiàn)[4-8，11，13-18，23-24]進(jìn)行了用藥安全性評(píng)估，發(fā)現(xiàn)使用醒腦靜注射液期間較少發(fā)生藥品不良反應(yīng)，且研究結(jié)果顯示，觀察組與對(duì)照組藥品不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，未發(fā)生嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)。其中6篇文獻(xiàn)[5，7，15-18]未提及具體的不良反應(yīng)表現(xiàn)，僅使用“無(wú)不良反應(yīng)/事件報(bào)道”等語(yǔ)言表述；8篇文獻(xiàn)[4，6，8，11，13-14，23-24]描述了具體的不良反應(yīng)癥狀，包括皮疹、瘙癢、惡心、嘔吐、腹瀉、畏寒、頭痛、頭暈、嗜睡、胸悶、心動(dòng)過(guò)速、血壓輕微降低、輕度腎損害和肝功能異常等，上述不良反應(yīng)大多表現(xiàn)輕微且無(wú)需特殊處理，相關(guān)癥狀均在停藥后消失。

2.3.3 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)：文獻(xiàn)[28]進(jìn)行了醒腦靜注射液等清熱類中藥注射劑的Mini HTA，分別從必要性、有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性、是否為醫(yī)保藥物及是否為國(guó)家基本藥物等11個(gè)方面進(jìn)行評(píng)分，結(jié)果顯示，醒腦靜注射液與其他清熱類中藥注射劑相比，其單價(jià)及日均費(fèi)用均較低。文獻(xiàn)[29]構(gòu)建了出血性中風(fēng)中醫(yī)臨床路徑并進(jìn)行了多中心臨床評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予口服中藥湯劑、靜脈滴注醒腦靜注射液等治療，可提高臨床療效，縮短平均住院時(shí)間，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，降低醫(yī)療費(fèi)用。文獻(xiàn)[30]—[32]分別構(gòu)建了統(tǒng)計(jì)學(xué)模型(多元回歸模型、決策樹(shù)模型)，進(jìn)行了相關(guān)成本-效果分析，結(jié)果顯示，醒腦靜注射液治療組的成本-效果比低于西藥對(duì)照組，醒腦靜注射液治療方案具有一定的經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)和良好的社會(huì)效益。文獻(xiàn)[33]對(duì)三種中西藥聯(lián)合治療腦梗死的方案進(jìn)行了橫向成本-效果比較，發(fā)現(xiàn)與血塞通注射液、丹紅注射液相比，醒腦靜注射液治療組的成本-效果比較高。文獻(xiàn)[34]對(duì)醒腦靜注射液與尼莫地平治療高血壓腦出血的成本-效果進(jìn)行了比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，尼莫地平組的成本-效果比低于醒腦靜注射液組。

2.3.4 相關(guān)文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果及不足：利用AMSTAR2量表進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)納入的21篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta文獻(xiàn)質(zhì)量普遍不高，系統(tǒng)評(píng)價(jià)平均得分為7.86分，最高為10.5分，最低僅為5分。主要存在的不足包括缺乏相關(guān)研究的前期方案，研究計(jì)劃未事先完成審核或注冊(cè)；未說(shuō)明該項(xiàng)研究是否有基金贊助，未報(bào)告潛在的利益沖突；缺乏對(duì)檢索策略的詳細(xì)描述、文獻(xiàn)檢索不全、未提供文獻(xiàn)排除清單及排除原因等。

3 討論

醒腦靜注射液由麝香、郁金、梔子和冰片組成。方中麝香辛散溫通，芳香走竄，為開(kāi)竅醒神之要藥，為君藥。郁金辛散苦降，寒能瀉熱，入血分能涼血行瘀，入氣分可行氣解郁；梔子苦寒，既善瀉火除煩利尿，又能清熱涼血解毒，二者共為臣藥。冰片辛苦微寒，芳香走竄，善清郁熱而通諸竅，可加強(qiáng)麝香開(kāi)竅醒神的功效，為佐藥。諸藥合用，共奏清熱解毒、涼血活血和開(kāi)竅醒腦之功?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果表明，醒腦靜注射液有保護(hù)腦組織、改善學(xué)習(xí)記憶功能和抗炎等作用，近年來(lái)被廣泛應(yīng)用于中風(fēng)昏迷、腦外傷昏迷或酒精中毒昏迷的治療[3]。本研究針對(duì)醒腦靜注射液臨床治療中風(fēng)相關(guān)疾病的有效性、適用性、安全性和經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行了評(píng)估，納入的研究中包括出血性腦卒中、缺血性腦卒中、急性腦出血、腦卒中、腦梗死、腦出血伴昏迷和腦卒中合并意識(shí)障礙等患者。結(jié)果顯示，醒腦靜注射液聯(lián)合西藥常規(guī)方案治療中風(fēng)，可通過(guò)抑制腦出血后的級(jí)聯(lián)反應(yīng)改善患者的臨床癥狀，并可降低腦出血患者的死亡率，在提高NIHSS評(píng)分、ESS評(píng)分，改善腦卒中患者的神經(jīng)功能缺損情況及昏迷程度，提高患者生活能力指數(shù)，縮小腦血腫體積和改善多項(xiàng)血液流變學(xué)指標(biāo)水平等方面均具有顯著優(yōu)勢(shì)，但對(duì)于患者的治愈率無(wú)明顯影響；同時(shí)，用藥期間未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，相關(guān)不良反應(yīng)癥狀均在停藥后消失，表明醒腦靜注射液具有較好的安全性。在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究方面，多項(xiàng)研究分別采用Mini HTA、決策樹(shù)模型和多元回歸模型等方法對(duì)醒腦靜注射液治療中風(fēng)進(jìn)行了藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，研究結(jié)論不盡相同。部分研究結(jié)果顯示，相對(duì)于西藥常規(guī)方案，聯(lián)合應(yīng)用醒腦靜注射液治療中風(fēng)效果更好，質(zhì)量調(diào)整生命年更高。但也有部分研究結(jié)果表明，與西藥相比，醒腦靜注射液的成本-效果比較高；且與其他同類中藥注射液相比，醒腦靜注射液也并未顯示出經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。

目前已有的循證證據(jù)存在方法學(xué)質(zhì)量不高的問(wèn)題，且研究中的療效評(píng)價(jià)以臨床癥狀及理化指標(biāo)為主，缺乏隨訪觀察數(shù)據(jù)；對(duì)原始文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)不充分，在臨床研究實(shí)施中缺乏盲法的使用，這也是中醫(yī)臨床研究文獻(xiàn)評(píng)分普遍不高的原因所在。此外，多數(shù)研究不重視對(duì)藥品不良反應(yīng)相關(guān)資料的關(guān)注和分析。因此，尚有待于未來(lái)在中成藥臨床研究中加強(qiáng)相關(guān)研究的規(guī)范性和科學(xué)性，包括盲法的設(shè)計(jì)，針對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪和數(shù)據(jù)采集，以及強(qiáng)化對(duì)藥品不良反應(yīng)相關(guān)資料的收集和上報(bào)。同時(shí)，積極開(kāi)展藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，在方案設(shè)計(jì)和實(shí)施過(guò)程中更多地邀請(qǐng)統(tǒng)計(jì)學(xué)和經(jīng)濟(jì)性專家參與，加強(qiáng)對(duì)相關(guān)研究人員的專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)，以便更為全面、客觀地對(duì)中成藥臨床應(yīng)用中的安全性、有效性和經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行分析，為衛(wèi)生政策制定者提供更有效的決策證據(jù)支持。