高晚霞，華端儀，雷麗云，陳擁彬

(湖北科技學(xué)院，湖北 咸寧 437100)

糖尿病是一種發(fā)病率很高的慢性疾病，成為世界上面臨的主要醫(yī)療挑戰(zhàn)之一。截至2017年，有超過1.1億的兒童、青少年和超過4.25億的成人遭受糖尿病的折磨[1]。盡管關(guān)于糖尿病的病理生理學(xué)知識(shí)有了很多的新進(jìn)展，但現(xiàn)有的藥物只對(duì)部分糖尿病患者有一定療效，并不能滿足所有患者的需求，而且也不能完全阻止病情的進(jìn)一步發(fā)展[2]。因此,尋找新的抗糖尿病藥物迫在眉睫。

草藥在糖尿病的預(yù)防和治療中發(fā)揮了重要作用，研究發(fā)現(xiàn)這些草藥的主要有效成分是黃酮類多酚化合物[3-4]。蔬菜和藥用植物中的黃酮類多酚化合物可以通過改善血糖控制、血脂和抗氧化狀態(tài)來改善糖尿病癥狀。廣泛存在于西番蓮、蕎麥和茶葉等植物中的蘆丁，是黃酮醇槲皮素糖苷和二糖蕓香糖形成的糖苷?；诜枷悱h(huán)核心和多個(gè)羥基的組成，蘆丁具有抗氧化、抗炎癥、抗糖尿病、神經(jīng)保護(hù)和肝臟保護(hù)等多種生物活性作用[5]。本文主要針對(duì)蘆丁在糖尿病中的作用及其機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 蘆丁的作用

1.1 在糖尿病體外的作用

由同一個(gè)胰島β細(xì)胞分泌小泡按 1∶100 的比例同時(shí)分泌產(chǎn)生的人胰島淀粉樣多肽(humanisletamyloidpolypeptide,hIAPP)和胰島素，在2型糖尿病中起著重要作用。hIAPP 錯(cuò)誤折疊成β折疊的寡聚體，及進(jìn)一步聚集形成有毒性的淀粉樣蛋白沉淀，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能障礙甚至死亡[6]?，F(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)蘆丁具有抑制人胰島淀粉樣多肽聚集，抗高血糖和改善胰島細(xì)胞的作用。Aitken等[7]研究表明蘆丁在體外能抑制hIAPP的錯(cuò)誤折疊和低聚物的形成，并使低聚物解聚、促進(jìn)hIAPP恢復(fù)生理構(gòu)象。胰淀素誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)蘆丁可抑制活性氧、NO和促炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β的生成，減輕線粒體損傷和抑制神經(jīng)細(xì)胞毒性作用[8]。分子對(duì)接和分子動(dòng)力學(xué)模擬顯示蘆丁能使兩個(gè)最近的肽鏈松弛來破壞寡聚體的形成從而使hIAPP的五聚體解聚[9]。

1.2 在糖尿病體內(nèi)的作用

常見飲食類黃酮—蘆丁在抗氧化、抗炎癥、抗糖尿病和肝損傷保護(hù)中發(fā)揮了重要作用。鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ捅砻魈J丁具有明顯的降血糖作用，糖尿病大鼠服用50 mg/kg的蘆丁能使空腹血糖明顯下降[10]。與此結(jié)果一致的是腹腔注射蘆丁同樣能使糖尿病大鼠的空腹血糖顯著下降[11]。Jadhav等的糖尿病動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明5～100mg/kg的蘆丁不僅可以使空腹血糖水平降低也能使非空腹血糖水平下降，此外蘆丁還使胰島素水平改善，葡萄糖水平和胰島細(xì)胞都有了明顯的恢復(fù)[12]。

蘆丁通過介導(dǎo)細(xì)胞外的鈣及依賴鈣的蛋白激酶刺激血糖的吸收[11]。蘆丁通過增強(qiáng)胰島素受體激酶的活性控制血糖，增強(qiáng)GLUT4遷移并促進(jìn)組織對(duì)血糖的吸收來改善胰島素信號(hào)通路[13]。研究觀察到蘆丁顯著促進(jìn)了大鼠胰島細(xì)胞分泌胰島素和保存了在高血糖條件下對(duì)葡萄糖的感應(yīng)能力[10]。通過測(cè)量葡萄糖水平、液體攝入量和體重，研究發(fā)現(xiàn)對(duì)轉(zhuǎn)人胰淀素基因的小鼠使用蘆丁后可通過降低血糖水平延緩糖尿病進(jìn)程，降低糖尿病癥狀惡化死亡速率和維持糖尿病小鼠體重的穩(wěn)定[7]。

糖尿病及其并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)和控制血糖和脂質(zhì)之間呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)性[14],但目前還沒有任何采用隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲協(xié)議的臨床試驗(yàn)來評(píng)估蘆丁的抗糖尿病作用。因此，臨床研究急需精心設(shè)計(jì)出能評(píng)估蘆丁在糖尿病改善中的優(yōu)點(diǎn)和限制的實(shí)驗(yàn)。

1.3 在糖尿病并發(fā)癥中的作用

臨床研究報(bào)道[12]，補(bǔ)充蘆丁可以改善糖尿病患者的腎功能，糖尿病大鼠口服10～90mg/kg蘆丁10周后，血清尿素氮和肌酸酐水平都明顯降低。Sattanathan課題組的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)糖尿病患者補(bǔ)充蘆丁可顯著降低血清尿素和肌酐的濃度，而停止補(bǔ)充蘆丁60d后血清尿素和肌酐的濃度又恢復(fù)到之前水平[14]。蘆丁還可以降低腎組織的氧化應(yīng)激、阻止糖基化產(chǎn)物的形成和減輕糖尿病腎損傷[15]，這些研究結(jié)果都表明蘆丁對(duì)糖尿病腎損傷有保護(hù)作用。糖尿病神經(jīng)病變影響著高達(dá)50%的糖尿病患者，使用100mg/kg蘆丁治療能夠改善糖尿病鼠的鎮(zhèn)痛、痛覺過敏和運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力[16]。給予糖尿病大鼠25和50mg/kg的蘆丁治療能改善誘發(fā)痛、機(jī)械痛覺過敏、熱痛覺過敏和改善部分神經(jīng)傳導(dǎo)速度[17]。蘆丁還能降低肝轉(zhuǎn)氨酶活性和改善肝損傷程度[7]。此外，蘆丁對(duì)糖尿病大鼠的心血管疾病、胃病、視網(wǎng)膜病變等都有一定保護(hù)作用[17-18]。

2 蘆丁在糖尿病中的作用機(jī)制

氧化應(yīng)激是許多疾病的致病機(jī)制之一，糖尿病高血糖導(dǎo)致大量自由基的產(chǎn)生，打破了機(jī)體的抗氧化機(jī)制。蘆丁由于其多酚的特殊結(jié)構(gòu)具有良好的清除自由基作用[19]，清除糖尿病由于高血糖產(chǎn)生的大量自由基，阻止其對(duì)機(jī)體細(xì)胞的傷害，繼而預(yù)防和阻止糖尿病的發(fā)生和進(jìn)一步發(fā)展[20]。

蘆丁的抗糖尿病機(jī)制包括加強(qiáng)外圍組織對(duì)葡萄糖的利用率、直接刺激葡萄糖攝取或增強(qiáng)胰島素分泌、調(diào)控糖代謝的酶活性來控制血糖。據(jù)報(bào)道[21]，蘆丁通過抑制小腸中作用于碳水化合物的α-糖苷酶和α淀粉酶來減少對(duì)葡萄糖的吸收，腸道葡萄糖吸收的抑制,防止了餐后血糖水平急劇上升。蘆丁通過刺激β細(xì)胞分泌更多的胰島素，使機(jī)體即使在高血糖條件下也能保持對(duì)葡萄糖的感應(yīng)能力來降低血糖[10]。蘆丁可能還通過激活GLUT-4的合成和易位刺激葡萄糖運(yùn)輸?shù)郊∪鈦碓鰪?qiáng)組織攝取葡萄糖的能力從而降低血糖[13]。胰島素主要通過抑制糖異生的關(guān)鍵酶表達(dá)來控制血糖的輸出。一方面，蘆丁通過抑制糖異生的關(guān)鍵酶葡萄糖-6磷酸酶和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶的活性來控制血糖的上升[20]；另一方面，蘆丁通過激活糖酵解的關(guān)鍵酶己糖激酶的活性來促進(jìn)糖氧化使血糖降低[22]。蘆丁可參與細(xì)胞內(nèi)像胰島素信號(hào)通路,磷酸肌醇3-激酶(PI3K)、蛋白激酶C和增殖蛋白激酶(MAPK)的信號(hào)傳導(dǎo),刺激組織攝取葡萄糖[13]。

3 總 結(jié)

目前體外實(shí)驗(yàn)表明蘆丁對(duì)人胰島淀粉樣多肽的聚集有明顯抑制作用，糖尿病動(dòng)物模型和臨床研究發(fā)現(xiàn)蘆丁對(duì)糖尿病及并發(fā)癥的預(yù)防和治療都有很好的作用。蘆丁在糖尿病中的作用機(jī)制可能包括清除自由基、刺激胰腺胰島素的分泌、抑制腸道對(duì)碳水化合物的吸收,減少糖的異生,促進(jìn)糖氧化和增加組織對(duì)葡萄糖的吸收來控制血糖。鑒于蘆丁在糖尿病的預(yù)防和治療中的積極作用，蘆丁可以推薦作為膳食補(bǔ)充劑來預(yù)防糖尿病及其并發(fā)癥。