潘愛梅

（南京新百藥業(yè)有限公司，江蘇南京 210038）

1 化學(xué)藥品注冊(cè)分類的重要變化

1.1 分類依據(jù)改變，注重臨床價(jià)值

針對(duì)舊版藥品注冊(cè)管理法注冊(cè)分類而言，其分類依據(jù)對(duì)結(jié)構(gòu)創(chuàng)新性具有較高的要求，致使研發(fā)與生產(chǎn)的化學(xué)藥品過(guò)于注重形式，而改革的注冊(cè)分類依據(jù)不僅對(duì)結(jié)構(gòu)創(chuàng)新性具有較高的要求，而且對(duì)臨床價(jià)值給予高度重視。通過(guò)對(duì)1類—2.3類定義進(jìn)行分析，可發(fā)現(xiàn)新注冊(cè)分類突出強(qiáng)調(diào)化學(xué)藥品必須具備良好的臨床優(yōu)勢(shì)，而各企業(yè)必須將臨床優(yōu)勢(shì)作為化學(xué)藥品研發(fā)與生產(chǎn)的重要指標(biāo)，以此實(shí)現(xiàn)與國(guó)際發(fā)展形成同步[1]。針對(duì)化學(xué)藥品而言，其可根據(jù)不同性質(zhì)與新穎性劃分為仿制藥與新藥。新藥主要指未在市場(chǎng)中進(jìn)行銷售的藥品。將藥品原創(chuàng)性作為參考依據(jù)，可將新藥劃分為改良型藥品與創(chuàng)新藥。創(chuàng)新藥對(duì)化合物的藥理作用、結(jié)構(gòu)以及創(chuàng)新性具有較高的重視程度，且突出強(qiáng)調(diào)藥品必須具備良好的臨床價(jià)值。改良型新藥必須以原有活性成分為基礎(chǔ)，以此采取優(yōu)化措施，充分體現(xiàn)藥品的“優(yōu)效性”，即此類新藥與傳統(tǒng)藥物相比必須具備顯著優(yōu)勢(shì)及特征。針對(duì)仿制藥品而言，可根據(jù)上市狀況存在的差別將其分為境內(nèi)上市藥品的仿制、境外上市但對(duì)境內(nèi)未上市藥品的仿制以及境外上市藥品申請(qǐng)境內(nèi)上市。此外，藥品注冊(cè)申報(bào)同樣存在較大的差別（見表1）。

表1 藥品注冊(cè)申報(bào)

1.2 新藥范圍縮小，提高門檻

在藥品注冊(cè)分類進(jìn)行改革后，新的化學(xué)藥品定義已發(fā)生轉(zhuǎn)變。傳統(tǒng)藥品注冊(cè)分類中的新藥特指未在我國(guó)境內(nèi)市場(chǎng)銷售的藥品，即該藥物在正式進(jìn)入我國(guó)市場(chǎng)銷售前，可以在其他國(guó)家進(jìn)行審批注冊(cè)與銷售。針對(duì)新的藥品注冊(cè)分類而言，新藥特指未在我國(guó)境內(nèi)與境外進(jìn)行銷售的化學(xué)藥品，即該藥物在我國(guó)注冊(cè)與審批前，未在其他國(guó)家進(jìn)行審批注冊(cè)與銷售。由此可見，新藥范圍已由“在中國(guó)首次上市”轉(zhuǎn)變?yōu)椤霸谌蚴状紊鲜小保涠x已由“國(guó)內(nèi)新藥”轉(zhuǎn)變?yōu)椤叭蛐滤帯?。雖然該種轉(zhuǎn)變具有較強(qiáng)的科學(xué)性及嚴(yán)謹(jǐn)性，但在新藥范圍縮小的情況下，化學(xué)藥品研發(fā)已對(duì)各企業(yè)的研發(fā)能力提出新的要求。針對(duì)新藥而言，其可根據(jù)不同性質(zhì)劃分為2類改良型新藥以及1類創(chuàng)新藥物。其中，創(chuàng)新藥對(duì)藥品創(chuàng)新性具有極高的要求，此類藥品不僅應(yīng)具有良好的物質(zhì)結(jié)構(gòu)，而且還必須具備良好的臨床價(jià)值。改良型新藥突出強(qiáng)調(diào)藥品的優(yōu)效性。在新的藥品注冊(cè)分類中，2.1類、2.2類、2.3類注重藥品的臨床價(jià)值及優(yōu)勢(shì)，該分類能夠有效杜絕改變給藥途徑以及低水平改劑型等方法研發(fā)與生產(chǎn)“新藥”的現(xiàn)象發(fā)生。此外，在新的注冊(cè)分類以及原研廠家科學(xué)的專利保護(hù)機(jī)制，我國(guó)市場(chǎng)研發(fā)與生產(chǎn)改良型新藥的難度將顯著提高，在特定情況下甚至難度將超過(guò)1類新藥。由此可以發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)新藥物對(duì)化學(xué)結(jié)構(gòu)的關(guān)注度正在降低，而對(duì)臨床價(jià)值評(píng)估的重視性正在提高，該點(diǎn)在化學(xué)藥品注冊(cè)分類改革中具有重要地位。

1.3 仿制藥范圍擴(kuò)大，提高研發(fā)難度

傳統(tǒng)藥品注冊(cè)分類根據(jù)不同性質(zhì)將“已在國(guó)外銷售但未在國(guó)內(nèi)銷售的藥品”劃分為3類藥品，并具備新藥監(jiān)測(cè)期。已進(jìn)行改革的注冊(cè)分類將此類藥品劃分為仿制藥品中的第一類情況，并增設(shè)“境外上市藥品申請(qǐng)中國(guó)境內(nèi)上市”的第三種情況，以此與原有注冊(cè)分類中具有的進(jìn)口藥品情況形成匹配。由此可見，新的注冊(cè)分類能夠擴(kuò)大仿制藥品實(shí)際范圍。針對(duì)新的注冊(cè)管理方法而言，其能夠準(zhǔn)確定義仿制藥品，以苛刻的條件對(duì)仿制藥品進(jìn)行限制[2]。在審批仿制藥品的過(guò)程中，其突出強(qiáng)調(diào)仿制藥品必須具備與原有研發(fā)藥品具有一致性的劑型、規(guī)格、給藥途徑以及活性成分等，且參比制劑必須屬于原研藥品。

1.4 不再扶持多組分化合物

通過(guò)對(duì)傳統(tǒng)藥品注冊(cè)分類進(jìn)行分析，可發(fā)現(xiàn)其對(duì)多組分化合物具有較高的關(guān)注度，其強(qiáng)調(diào)已在國(guó)內(nèi)進(jìn)行銷售的多組分藥品應(yīng)制備為組分相對(duì)較少的藥品。但在藥品注冊(cè)分類改革后，該項(xiàng)內(nèi)容未出現(xiàn)在注冊(cè)分類中。因此可以推斷，我國(guó)政策不再對(duì)多組分化合物類別進(jìn)行扶持。

2 分類標(biāo)準(zhǔn)改革對(duì)醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)的影響

此前，我國(guó)相關(guān)部門為提高新藥品創(chuàng)新性、審評(píng)審批嚴(yán)格程度、化學(xué)藥品整體質(zhì)量以及促進(jìn)產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展，相繼對(duì)多項(xiàng)政策進(jìn)行制定與實(shí)施。針對(duì)新版化學(xué)藥品注冊(cè)分類而言，新藥能夠從多個(gè)角度與國(guó)際發(fā)展趨勢(shì)形成同步，其不僅對(duì)創(chuàng)新與改良具備較高的重視程度，而且突出強(qiáng)調(diào)藥品必須具備良好的臨床價(jià)值及優(yōu)勢(shì)。而仿制藥品必須具備與原研藥品相同的治療效果及質(zhì)量，進(jìn)口藥品的待遇降低。多數(shù)企業(yè)進(jìn)行仿制的藥品在注冊(cè)分類改革中受到強(qiáng)烈沖擊，并列入仿制藥行業(yè)范疇的同時(shí)，不再具有新藥監(jiān)測(cè)期，且首次仿制藥品不再具備良好的價(jià)值（見表2）。從現(xiàn)實(shí)角度出發(fā)，可發(fā)現(xiàn)該項(xiàng)政策變革不僅能夠提高化學(xué)藥品整體研發(fā)質(zhì)量，而且還能促使藥品研發(fā)及各樣實(shí)現(xiàn)集中化與規(guī)范化，為其發(fā)展奠定基礎(chǔ)的同時(shí)，為藥品研發(fā)戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型提供保障。

表2 分類標(biāo)準(zhǔn)改革對(duì)醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)的影響

2.1 明確需求導(dǎo)向，提高研發(fā)能力

國(guó)家政策是我國(guó)創(chuàng)新藥品研發(fā)的重要前提，其對(duì)藥品研發(fā)具有較強(qiáng)的引導(dǎo)及決定性作用。在藥品注冊(cè)分類改革中，我國(guó)不僅明確指出藥品創(chuàng)新的重要性，鼓勵(lì)各企業(yè)進(jìn)行創(chuàng)新，而且突出強(qiáng)調(diào)研發(fā)的藥品必須能夠滿足目前未被滿足的臨床需求。由于1.1類新藥研發(fā)周期相對(duì)較常，投入力度與風(fēng)險(xiǎn)性較大，故而我國(guó)多數(shù)企業(yè)未采用原研創(chuàng)新藥研發(fā)模式，致使我國(guó)化學(xué)藥品研發(fā)整體水平較低，局限于模仿創(chuàng)新開發(fā)。在藥品注冊(cè)分類改革及政策環(huán)境不斷優(yōu)化的背景下，研發(fā)創(chuàng)新藥品的能力將與企業(yè)核心競(jìng)爭(zhēng)力具有直接關(guān)系。為提高自身市場(chǎng)地位，企業(yè)有必要提高自身的研發(fā)能力，不斷研發(fā)具備良好臨床價(jià)值的化學(xué)藥品。在研發(fā)新藥的過(guò)程中，企業(yè)應(yīng)將市場(chǎng)需求作為重要參考依據(jù)，不斷對(duì)研發(fā)策略進(jìn)行調(diào)整，充分結(jié)合我國(guó)的疾病譜對(duì)藥品進(jìn)行研發(fā)，以此滿足社會(huì)臨床需求。例如肝癌以及胃癌在我國(guó)具有較高的發(fā)病率，已成為危害人民群眾身心健康的主要疾病。因此國(guó)內(nèi)對(duì)能夠治療此類癌癥的需求正在不斷提高，而國(guó)外因發(fā)病率較低，故而其對(duì)此類治療藥品的關(guān)注度較低。必須不斷對(duì)治療藥品及醫(yī)療方案進(jìn)行開發(fā)，進(jìn)而提高疾病治愈率。例如目前醫(yī)學(xué)界對(duì)慢性丙肝進(jìn)行治療時(shí)，多會(huì)選擇對(duì)聚乙二醇干擾素—α與利巴韋林進(jìn)行結(jié)合使用，在通常情況下，該種治療方案治愈率處于45%至76%的范圍內(nèi)[3]。通過(guò)該治愈率可以發(fā)現(xiàn)，目前該治療方案仍無(wú)法對(duì)部分患者進(jìn)行有效治療。因此在后續(xù)發(fā)展中，可選擇將該疾病治療方案及藥物的創(chuàng)新作為重點(diǎn)研究課題。

2.2 鼓勵(lì)創(chuàng)新，重視臨床價(jià)值

我國(guó)為鼓勵(lì)企業(yè)研發(fā)國(guó)內(nèi)外均未銷售的創(chuàng)新藥品，特此為藥品審批開放綠色通道。在此基礎(chǔ)上，創(chuàng)新藥品研發(fā)及審批時(shí)間將明顯縮短，該點(diǎn)對(duì)延長(zhǎng)產(chǎn)品生命周期具有重要意義。1類新藥列入我國(guó)各地醫(yī)保對(duì)新藥研發(fā)具有重要作用。此前，我國(guó)曾在重要文件中明確指出必須提高創(chuàng)新藥品審評(píng)及審批速度、制定并實(shí)施針對(duì)創(chuàng)新藥品的審評(píng)審批制度，以此滿足社會(huì)對(duì)治療藥品的需求。在藥品注冊(cè)分類中，能夠進(jìn)行優(yōu)先審評(píng)及審批的藥品具有多項(xiàng)內(nèi)容，主要內(nèi)容如下：具備良好的臨床價(jià)值、未在國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)銷售、在肺結(jié)核以及艾滋病等疾病防治中具備明顯的優(yōu)勢(shì)。相較于美國(guó)推行的快速通道程序，我國(guó)實(shí)施的特殊審批政策未對(duì)藥品研發(fā)特征進(jìn)行考慮，僅對(duì)特殊審批藥品范圍進(jìn)行明確[4]。但目前我國(guó)已充分結(jié)合國(guó)外先進(jìn)管理模式的相關(guān)經(jīng)驗(yàn)及理論，且審批思路開始趨向于國(guó)際化，該點(diǎn)對(duì)我國(guó)藥品研發(fā)企業(yè)發(fā)展具有一定的現(xiàn)實(shí)意義。

2.3 3.1類藥物不再備受追捧

相較于1.1類藥品，舊版3.1類藥品存在的開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較小，尤其針對(duì)3.1類新藥品而言，其具有長(zhǎng)達(dá)4a的新藥監(jiān)測(cè)期，在未達(dá)到監(jiān)測(cè)期前，相關(guān)部門不再對(duì)進(jìn)口或國(guó)產(chǎn)藥品注冊(cè)申請(qǐng)進(jìn)行審批。此外，由于3.1類新藥審評(píng)時(shí)間相較于6類仿制藥品已顯著縮減，故而此類藥品逐漸受到社會(huì)的關(guān)注，能夠顯著提高企業(yè)經(jīng)濟(jì)效益。在51號(hào)公告推出的背景下，舊版3.1類藥品受到強(qiáng)烈沖擊，不僅被納入仿制藥品范疇，而且審評(píng)要求明顯提高。由于部分原研藥品未在國(guó)內(nèi)銷售，故而將其與原研藥品進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)的難度將提高。此外，3.1類藥品不再具備監(jiān)測(cè)期，因此其首次仿制的藥品實(shí)際價(jià)值將明顯降低。

2.4 進(jìn)口藥待遇下降

此前，我國(guó)發(fā)布《關(guān)于解決藥品注冊(cè)申請(qǐng)積壓實(shí)行優(yōu)先審評(píng)審批的意見》，進(jìn)一步對(duì)藥品注冊(cè)審批程序進(jìn)行完善。該項(xiàng)政策能夠促進(jìn)國(guó)外研發(fā)機(jī)構(gòu)在我國(guó)銷售首發(fā)新藥。在該項(xiàng)政策的影響下，單純的進(jìn)口藥品在我國(guó)的待遇已降低[5]。但國(guó)外未銷售的新藥在我國(guó)相關(guān)部門批準(zhǔn)后，可選擇在我國(guó)完成藥物臨床試驗(yàn)，并在試驗(yàn)結(jié)果符合標(biāo)準(zhǔn)的情況下，提出藥品上市申請(qǐng)。該點(diǎn)對(duì)提高企業(yè)創(chuàng)新能力具有重要作用。

3 結(jié)束語(yǔ)

綜上所述，化學(xué)藥品注冊(cè)分類改革對(duì)藥品研發(fā)具有積極影響。在該項(xiàng)政策的影響下，企業(yè)及市場(chǎng)戰(zhàn)略將發(fā)生轉(zhuǎn)變，且新藥研發(fā)任務(wù)將集中在綜合能力較強(qiáng)的企業(yè)，以此提高行業(yè)集中度，并為行業(yè)發(fā)展奠定良好基礎(chǔ)。因此我國(guó)相關(guān)企業(yè)必須把握發(fā)展機(jī)遇，結(jié)合國(guó)外先進(jìn)理念及經(jīng)驗(yàn)，進(jìn)而為我國(guó)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展提供保障。