沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉對(duì)急性前壁心肌梗死合并急性心功能不全患者短期預(yù)后的影響

李錦爽 戚冉冉 王萬(wàn)虹 周浩 陳春望 張榮林

中圖分類號(hào) R541;R972 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2021）23-2890-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.23.13

摘 要 目的：考察血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉對(duì)急性前壁心肌梗死（AAMI）合并急性心功能不全患者短期預(yù)后的影響。方法：將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的AAMI合并心功能Killip分級(jí)為Ⅱ～Ⅳ級(jí)的患者共80例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為ARNI組和對(duì)照組，各40例。兩組患者均同時(shí)給予相同的基礎(chǔ)規(guī)范化藥物治療、生命體征支持治療以及經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)治療。在此基礎(chǔ)上，ARNI組患者予以沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片口服，起始劑量為25 mg/次，每日2次;此后逐漸調(diào)整劑量至200 mg/次，每日2次。對(duì)照組患者予以馬來(lái)酸依那普利片口服，起始劑量為5 mg/次，每日2次;此后逐漸調(diào)整劑量至10 mg/次，每日2次。兩組患者長(zhǎng)期服藥，在用藥后1、3、6個(gè)月時(shí)至門診隨訪。比較用藥前后兩組患者的N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）、可溶性生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2蛋白（sST2）水平和超聲心動(dòng)圖指標(biāo)，記錄用藥后兩組患者的6分鐘步行試驗(yàn)（6MWT）數(shù)據(jù)和心源性再入院事件發(fā)生情況。結(jié)果：與用藥前比較，兩組患者在用藥后1、3、6個(gè)月時(shí)的各項(xiàng)指標(biāo)均得到顯著改善（P<0.05）。與對(duì)照組比較，用藥后3、6個(gè)月時(shí)，ARNI組患者的NT-proBNP、sST2水平均顯著降低（P<0.05），左室射血分?jǐn)?shù)和6MWT水平均顯著提高（P<0.05），左室收縮末期內(nèi)徑和左室舒張末期內(nèi)徑均顯著縮短（P<0.05）;但兩組患者的E峰與A峰流速比值、肺動(dòng)脈壓力、右室舒張末期內(nèi)徑和心源性再入院事件發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：針對(duì)AAMI合并急性心功能不全患者，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉較依那普利能更為明顯地改善患者的心功能（尤其是左心室收縮功能），減輕患者心肌細(xì)胞的炎癥反應(yīng)并保護(hù)心肌細(xì)胞，從而改善患者的短期預(yù)后。

關(guān)鍵詞 血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑;沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉;急性前壁心肌梗死;急性心功能不全;預(yù)后

Effects of Sacubitril Valsartan Sodium on Short-term Prognosis of Patients with Acute Anterior Myocardial Infarction Complicated with Acute Cardiac Insufficiency

LI Jinshuang1，QI Ranran1，WANG Wanhong1，ZHOU Hao1，CHEN Chunwang1，ZHANG Ronglin2（1. Dept. of Cardiology， Suqian Hospital Affiliated to Xuzhou Medical University/Suqian Hospital of Nanjing Drum Tower Hospital Group， Jiangsu Suqian 223800， China; 2. Dept. of Cardiology， Nanjing Drum Tower Hospital Affiliated to Nanjing University Medical School， Nanjing 210008， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To investigate the effects of angiotensin receptor neprilysin inhibitor （ARNI） sacubitril valsartan sodium （SVS） on the short-term prognosis of patients with acute anterior myocardial infarction （AAMI） complicated with acute cardiac insufficiency. METHODS： A total of 80 patients with AAMI and Killip grade Ⅱ-Ⅳ of cardiac function， who met the inclusion criteria， were randomly divided into ARNI group and control group， with 40 patients in each group. Both groups were given the same basic standardized drug treatment， vital signs support treatment and percutaneous coronary intervention treatment at the same time. On this basis， ARNI group was given SVS tablet orally， with initial dose of 25 mg each time， twice a day; thereafter， gradually adjust the dose to 200 mg each time， twice a day. Control group was given Enalapril maleate tablets orally， with an initial dose of 5 mg each time， twice a day; thereafter， gradually adjust the dose to 10 mg each time， twice a day. Both groups took medicine for a long time， and were followed up after 1， 3 and 6 months of medication to the clinic. The levels of N-terminal pro-B-type natriuretic peptide （NT-proBNP）， soluble growth stimulation expressed gene 2 protein （sST2） and echocardiography indexes were compared between 2 groups before and after medication. The 6-minute walking test （6MWT） and the incidence of cardiogenic readmission events were recorded in 2 groups after medication. RESULTS： Compared with before treatment， the indexes of the two groups were significantly improved at 1， 3 and 6 months after treatment （P<0.05）. Compared with control group， the levels of NT-proBNP and sST2 in ARNI group decreased significantly （P<0.05）， the levels of left ventricular ejection fraction and 6MWT increased significantly （P<0.05）， and the left ventricular end systolic diameter and left ventricular end diastolic diameter decreased significantly， after 3 and 6 months of treatment （P<0.05）. However， there was no significant difference in the velocity ratio of peak E to peak A， pulmonary artery pressure， right ventricular end diastolic diameter and the incidence of cardiogenic readmission events between 2 groups （P>0.05）. CONCLUSIONS： For patients with AAMI complicated with acute cardiac insufficiency， compared with enalapril， SVS can significantly improve the cardiac function （especially the left ventricular systolic function）， reduce the inflammatory reaction of cardiomyocytes， protect cardiomyocytes， so as to improve the short-term prognosis of patients.

KEYWORDS? ?Angiotensin receptor neprilysin inhibitor; Sacubitril valsartan sodium;Acute anterior myocardial infarction; Acute cardiac insufficiency; Prognosis

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、生活方式的改變、人口老齡化及城鎮(zhèn)化進(jìn)程的加速，急性心肌梗死（acute myocar- dial infarction，AMI）的患病率呈逐年上升趨勢(shì)[1]。急性前壁心肌梗死（acute anterior myocardial infarction，AAMI）是急性心肌梗死最嚴(yán)重的類型之一，包括急性前間壁心肌梗死（V1～V3導(dǎo)聯(lián)）、急性前壁心肌梗死（V3～V5導(dǎo)聯(lián)）和急性廣泛前壁心肌梗死（V1～V6、±I、±aVL導(dǎo)聯(lián)）[2]。發(fā)生AMI后，患者常由于梗死心肌的舒張和收縮功能障礙、心排血量顯著下降、組織器官灌注不足、急性淤血以及心肌重塑等因素導(dǎo)致心功能不全[3]。目前，AMI后心功能不全是AMI最嚴(yán)重的并發(fā)癥和院內(nèi)死亡的首要原因[4-5]。血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI）為血管緊張素Ⅱ受體-腦啡肽酶雙重抑制劑。經(jīng)全球多項(xiàng)大型臨床研究證實(shí)，ARNI可以顯著改善慢性心力衰竭患者的臨床癥狀和預(yù)后[6-7]，但有關(guān)該藥用于AAMI的相關(guān)研究相對(duì)較少。相關(guān)基礎(chǔ)研究證明，在抑制炎癥反應(yīng)、心肌纖維化和改善心室重構(gòu)方面，血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB）與腦啡肽酶抑制劑聯(lián)用優(yōu)于單用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）或ARB[8-10]。本團(tuán)隊(duì)既往開展的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，與ACEI類藥物依那普利相比，ARNI可以進(jìn)一步改善AMI合并心功能不全患者的堪薩斯州心肌病調(diào)查問(wèn)卷和六分鐘步行試驗(yàn)（6 minute walking test，6MWT）結(jié)果等臨床指標(biāo)[11]。鑒于此，本研究在前期工作的基礎(chǔ)上[12]，進(jìn)一步探討了ARNI類藥物沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉對(duì)AAMI合并急性心功能不全患者短期預(yù)后的影響;同時(shí)，利用N末端B型利鈉肽原（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）、可溶性生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2蛋白（soluble growth stimulation expressed gene 2 protein，sST2）和超聲心動(dòng)圖等指標(biāo)評(píng)估了該藥的臨床療效，旨在進(jìn)一步探討ARNI在AAMI合并急性心功能不全患者中的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）首次確診AAMI合并心功能Killip分級(jí)為Ⅱ～Ⅳ級(jí)的患者;（2）發(fā)病時(shí)間≤7 d;（3）年齡≥18歲;（4）隨機(jī)分組前接受ACEI/ARB治療的患者，隨機(jī)分組時(shí)的收縮壓（systolic blood pressure，SBP）≥100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）;（5）隨機(jī)分組前沒有接受ACEI/ARB治療的患者，隨機(jī)分組時(shí)的SBP≥110 mmHg。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）有經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI）和冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)史者;（2）既往明確診斷有心肌梗死病史;（3）雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄的患者;（4）肥厚型梗阻性心臟病患者;（5）原發(fā)性肝/腎功能明顯異常（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平≥3倍正常值上限或肌酐清除率<30 mL/min）;（6）合并惡性腫瘤或其他嚴(yán)重疾病，且預(yù)計(jì)生存時(shí)間不足1年。

1.2 研究對(duì)象與治療方法

將2018年1月-2019年12月入住徐州醫(yī)科大學(xué)附屬宿遷醫(yī)院（下文簡(jiǎn)稱為“我院”）心血管內(nèi)科且符合上述納排標(biāo)準(zhǔn)的患者共80例[男性50例、女性30例，平均年齡為（64.6±9.3）歲]，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為ARNI組和對(duì)照組，各40例。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)（批件號(hào)為2018056）;所有患者或其家屬均簽署知情同意書。

兩組患者均同時(shí)給予相同的基礎(chǔ)規(guī)范化藥物治療（阿司匹林、硫酸氫氯吡格雷、替格瑞洛、他汀類藥物、β受體阻滯劑、硝酸酯類藥物、利尿劑、強(qiáng)心藥物）、生命體征支持治療（如主動(dòng)脈球囊反搏術(shù)、使用呼吸機(jī)等）以及急診或擇期PCI術(shù)治療。在此基礎(chǔ)上，ARNI組患者予以沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片（北京諾華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20171054，規(guī)格為100 mg/片）口服，起始劑量為25 mg/次，每日2次;此后根據(jù)患者的血壓情況逐漸調(diào)整劑量至200 mg/次，每日2次。對(duì)照組患者予以馬來(lái)酸依那普利片（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)江蘇制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32026567，規(guī)格為10 mg/片）口服，起始劑量為5 mg/次，每日2次;此后根據(jù)患者的血壓情況逐漸調(diào)整劑量至10 mg/次，每日2次。兩組患者長(zhǎng)期服藥，在用藥后1、3、6個(gè)月時(shí)至門診隨訪。

1.3 觀察與檢測(cè)指標(biāo)

1.3.1 NT-proBNP和sST2水平 分別于用藥前與用藥后1、3、6個(gè)月時(shí)采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)兩組患者血清中NT-proBNP和sST2水平（試劑盒購(gòu)自上海撫生生物科技有限公司，批號(hào)分別為YS-H3428、QY-H50015）。

1.3.2 超聲心動(dòng)圖指標(biāo) 兩組患者分別于用藥前與用藥后1、3、6個(gè)月時(shí)行超聲心動(dòng)圖檢查，記錄左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左室收縮末期內(nèi)徑（left ventricular end-systolic dimension，LVESD）、左室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD）、E峰與A峰流速比值（E/A）、肺動(dòng)脈壓力（pulmonary artery pressure，PAP）、右室舒張末期內(nèi)徑（right ventricular end-diastolic dimension，RVEDD）。

1.3.3 6MWT水平 分別于用藥后1、3、6個(gè)月時(shí)記錄兩組患者的6MWT數(shù)據(jù)。操作方法：患者在平直走廊里盡可能快地行走，測(cè)定其6 min步行距離。步行距離<150 m為重度心功能不全，150～<425 m為中度心功能不全，425～550 m為輕度心功能不全[13]。

1.3.4 心源性再入院事件 記錄兩組患者用藥6個(gè)月內(nèi)的心源性再入院事件（包括冠狀動(dòng)脈缺血、心力衰竭、心律失常等誘發(fā)的再入院事件）的發(fā)生情況，計(jì)算發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料采用x±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn);重復(fù)測(cè)量資料采用方差分析，同一隨訪時(shí)間點(diǎn)的兩兩比較采用LSD法。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較

本研究剛開始時(shí)，兩組患者的年齡、臨床診斷、合并疾病、就診至球囊擴(kuò)張（door-to-balloon，D2B）時(shí)間、冠狀動(dòng)脈血管病變支數(shù)、吸煙史、飲酒史、心率、收縮壓、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)等基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性（表1）。至隨訪6個(gè)月時(shí)，ARNI組患者死亡1人、失訪1人;對(duì)照組患者死亡2人、失訪2人。

2.2 兩組患者的NT-proBNP和sST2水平比較

用藥前，兩組患者的NT-proBNP和sST2水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。與用藥前比較，兩組患者用藥后1、3、6個(gè)月時(shí)的NT-proBNP和sST2水平均顯著降低（P<0.05）;用藥后3、6個(gè)月時(shí)，ARNI組患者的NT-proBNP和sST2水平均較同時(shí)間點(diǎn)的對(duì)照組顯著降低（P<0.05）。兩組患者用藥前后的NT-proBNP和sST2水平比較如表2所示。

2.3 兩組患者的超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較

用藥前，兩組患者的各項(xiàng)超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。與用藥前比較，兩組患者用藥后1、3、6個(gè)月時(shí)的LVEF顯著升高（P<0.05），PAP顯著降低（P<0.05），LVESD、LVEDD和RVEDD均顯著縮短（P<0.05）;用藥后3、6個(gè)月時(shí)，ARNI組患者的LVEF較同時(shí)間點(diǎn)的對(duì)照組顯著升高（P<0.05），LVESD和LVEDD均較同時(shí)間點(diǎn)的對(duì)照組顯著縮短（P<0.05），但其余超聲心動(dòng)圖指標(biāo)的組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組患者用藥前后的超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較如表3所示。

2.4 兩組患者的6MWT水平比較

用藥后1個(gè)月時(shí)，兩組患者的6MWT水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。用藥后3、6個(gè)月時(shí)，兩組患者的6MWT水平均較用藥后1個(gè)月時(shí)顯著提高（P<0.05）;且ARNI組患者的6MWT水平較同時(shí)間點(diǎn)的對(duì)照組顯著提高（P<0.05）。兩組患者用藥后不同時(shí)間點(diǎn)的6MWT水平比較如表4所示。

2.5 兩組患者心源性再入院事件發(fā)生情況比較

隨訪的6個(gè)月內(nèi)，ARNI組發(fā)生心源性再入院事件的患者有9例（23.7%），對(duì)照組有12例（33.3%），組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉是全球首個(gè)ARNI類藥物。其成分中的纈沙坦能拮抗組織中的血管緊張素Ⅱ受體亞型AT1，更充分有效地阻斷血管緊張素Ⅱ的水鈉潴留、血管收縮與重構(gòu)作用;沙庫(kù)巴曲能抑制患者的腦啡肽酶，防止鈉尿肽（natriuretic peptides，NPs）家族（心鈉素、腦鈉肽、C型鈉尿肽等）和血管內(nèi)皮舒張因子的降解，使NPs能與鳥苷酸環(huán)化酶A受體結(jié)合，激活環(huán)磷酸鳥苷，從而利尿、舒張血管，進(jìn)而抑制高血壓和心肌纖維化、抑制腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng);該藥同時(shí)還具有其他有益的代謝和血管保護(hù)作用[14]。

Lueder等[15]研究發(fā)現(xiàn)，ARNI可以改善心肌梗死模型大鼠的左心室重構(gòu)和失調(diào)功能，證實(shí)了ARNI對(duì)AMI動(dòng)物模型具有調(diào)控作用。ACEI是被證實(shí)能降低心力衰竭患者病死率的第一類藥物，其中依那普利為循證學(xué)依據(jù)較為充分的ACEI類代表性藥物[16]，故本研究選取依那普利作為對(duì)照藥物，探討了ARNI對(duì)AAMI合并心功能Killip分級(jí)為Ⅱ～Ⅳ級(jí)患者短期預(yù)后的影響。結(jié)果表明，ARNI組患者在用藥后1個(gè)月時(shí)，其NT-proBNP水平高于對(duì)照組;但用藥后3個(gè)月時(shí)，其NT-proBNP水平較對(duì)照組顯著下降（P<0.05）。這與Myhre等[17]的研究結(jié)果相一致。其原因主要是ARNI中的腦啡肽酶抑制劑成分抑制了NT-proBNP的降解，從而導(dǎo)致短期內(nèi)NT-proBNP水平升高;而隨著患者心功能的逐漸改善，其NT-proBNP水平在長(zhǎng)期ARNI治療中顯示出顯著下降趨勢(shì)。這提示長(zhǎng)期規(guī)范化服用ARNI類藥物可以明顯改善患者的心功能。

sST2主要反映持續(xù)、長(zhǎng)期的心肌纖維化的過(guò)程和程度，同時(shí)也可反映心肌細(xì)胞的炎癥反應(yīng)程度[18]。本研究發(fā)現(xiàn)，用藥后3個(gè)月時(shí)，ARNI組患者的sST2水平較對(duì)照組顯著下降（P<0.05）;用藥后6個(gè)月時(shí)，兩組患者的sST2水平差距進(jìn)一步增大。綜合NT-proBNP和sST2在患者用藥后1、3、6個(gè)月時(shí)的變化情況，提示長(zhǎng)期服用ARNI類藥物能顯著改善患者心肌炎癥反應(yīng)和心功能受損程度，使其受損心肌及早恢復(fù)。王啟東等[19]研究發(fā)現(xiàn)，ARNI可以明顯降低AMI合并心力衰竭患者血清中醛固酮和細(xì)胞間黏附分子1的含量，在心肌細(xì)胞炎癥反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮了明顯的抑制作用。該文與本研究均證實(shí)了ARNI可以減輕心肌細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，發(fā)揮保護(hù)心肌細(xì)胞的作用。

本研究發(fā)現(xiàn)，ARNI組患者在用藥后3、6個(gè)月時(shí)的LVESD、LVEDD、LVEF均較對(duì)照組顯著改善（P<0.05）;用藥6個(gè)月時(shí)，ARNI組患者節(jié)段性室壁運(yùn)動(dòng)異常情況表現(xiàn)出好轉(zhuǎn)趨勢(shì)。這與Burkert等[7]和McMurray等[20]的研究結(jié)果相一致。但不同之處在于，本研究中ARNI組患者的PAP、RVEDD等超聲心動(dòng)圖指標(biāo)并無(wú)進(jìn)一步改善，而其他兩項(xiàng)研究結(jié)果都顯示有改善。這可能是因?yàn)楸狙芯咳虢M人群為首次明確診斷為AAMI合并急性心功能不全的患者，短期內(nèi)患者的右心系統(tǒng)未出現(xiàn)明顯受累。同時(shí)，本研究還發(fā)現(xiàn)，體現(xiàn)左心舒張功能的指標(biāo)E/A在兩組間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），這與Bayard等[21]的研究提示ARNI主要改善患者左心室收縮功能的結(jié)果相一致。

本研究中，雖然ARNI組患者心源性再入院事件的發(fā)生率低于對(duì)照組，但差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。這可能與入選人群相對(duì)較少，對(duì)于心源性再入院事件的把握度相對(duì)較低有關(guān)。此外，本研究因入組人群相對(duì)較少，并沒有觀察患者的心血管不良事件發(fā)生情況，也沒有進(jìn)行藥物不同劑量的亞組分析，故可能會(huì)混淆不同劑量ARNI對(duì)研究人群的臨床獲益情況，這些均是后續(xù)長(zhǎng)期隨訪研究中需要完善的內(nèi)容。本研究目前僅對(duì)目標(biāo)人群進(jìn)行了6個(gè)月的隨訪，之后將繼續(xù)隨訪觀察至用藥后3年，以進(jìn)一步明確ARNI類藥物對(duì)目標(biāo)人群的長(zhǎng)期治療效果。

綜上所述，針對(duì)AAMI合并急性心功能不全患者，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉較依那普利可以帶來(lái)更多的臨床獲益，包括明顯改善患者的心功能（尤其是左心室收縮功能）、減輕患者心肌細(xì)胞的炎癥反應(yīng)并保護(hù)心肌細(xì)胞，從而改善患者的短期預(yù)后。

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（收稿日期：2021-04-15 修回日期：2021-11-02）

（編輯：胡曉霖）