青江

2021年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予德國(guó)馬克斯·普朗克研究所的本杰明·李斯特（Benjamin List）和美國(guó)普林斯頓大學(xué)的大衛(wèi)·麥克米蘭（David MacMillan），以表彰他們?cè)凇安粚?duì)稱(chēng)有機(jī)催化方面的貢獻(xiàn)”。李斯特和麥克米蘭分別在2000年獨(dú)立研發(fā)了傳統(tǒng)金屬和酶催化劑以外的第三種類(lèi)型的催化劑——不對(duì)稱(chēng)有機(jī)催化劑，而且其建立在有機(jī)小分子上，也被稱(chēng)為不對(duì)稱(chēng)有機(jī)小分子催化劑。要理解這種新型催化劑，就要從傳統(tǒng)的催化劑說(shuō)起。

傳統(tǒng)催化劑：金屬和酶

許多化學(xué)反應(yīng)都需要催化劑的參與，催化劑本身不生成產(chǎn)物，但是它能促進(jìn)化學(xué)反應(yīng)進(jìn)行過(guò)程，大幅提高化學(xué)反應(yīng)效率。早在19世紀(jì)，化學(xué)家就已發(fā)現(xiàn)催化現(xiàn)象。瑞典著名化學(xué)家貝采利烏斯在1835年指出，有一種新的“力量”可以“產(chǎn)生化學(xué)活動(dòng)”，并列舉某些物質(zhì)的存在可以驅(qū)動(dòng)化學(xué)反應(yīng)，這種現(xiàn)象就是“催化”。由于有催化劑的幫助，人類(lèi)合成了很多產(chǎn)品，包括各種藥物、食品、香水、塑料等。

但是，在李斯特和麥克米蘭發(fā)明不對(duì)稱(chēng)有機(jī)小分子催化劑的2000年之前，人們廣泛使用的催化劑只有兩類(lèi)：金屬和酶。二者既有優(yōu)點(diǎn)，也有缺陷。首先，金屬遇氧氣或水會(huì)產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)，因此對(duì)氧氣和水比較敏感，但大型工業(yè)生產(chǎn)幾乎無(wú)法創(chuàng)造無(wú)氧無(wú)水的環(huán)境，因此金屬催化劑一直難以用于大型工業(yè)生產(chǎn)。其次，許多金屬催化劑是重金屬，對(duì)環(huán)境有害，這也限制了金屬催化劑的使用。

酶的本質(zhì)是蛋白質(zhì)，也被稱(chēng)為生物催化劑。生物體內(nèi)有成千上萬(wàn)種酶，它們是生物體行使生理功能和驅(qū)動(dòng)生命現(xiàn)象所必需的物質(zhì)。但是，酶是生物大分子化合物，不同的化學(xué)反應(yīng)需要不同的酶。作為一種特定的催化劑，生產(chǎn)酶的成本比較高，也比較復(fù)雜。因此，早就有研究人員提出，研發(fā)出一種比酶的分子更小也更簡(jiǎn)單的催化劑，就能更好地催化化學(xué)反應(yīng)，而且成本低、效率高。

手性分子與不對(duì)稱(chēng)催化劑

化學(xué)催化劑促成的化學(xué)反應(yīng)還會(huì)面臨自然界中的一種普遍現(xiàn)象，即物質(zhì)的對(duì)稱(chēng)性和不對(duì)稱(chēng)性。不對(duì)稱(chēng)性也稱(chēng)手性，相應(yīng)地，不對(duì)稱(chēng)分子即手性分子。人手的不對(duì)稱(chēng)性體現(xiàn)在，左手的手套右手戴不上，反之亦然?；瘜W(xué)分子也一樣，分子的手性表現(xiàn)為，具有同樣結(jié)構(gòu)的分子（其中組成分子的原子和它們的連接順序都相同，具有同樣的分子式），但有兩種空間形式，彼此互成鏡像而無(wú)法通過(guò)旋轉(zhuǎn)而重合。

1894年，法國(guó)科學(xué)家路易斯·巴斯德發(fā)現(xiàn)，從釀酒容器中得到的酒石酸（2，3-二羥基丁二酸）可以使偏振光的偏振方向旋轉(zhuǎn)，但是其他來(lái)源的酒石酸卻沒(méi)有這種能力。后來(lái)他又發(fā)現(xiàn)，沒(méi)有旋光能力的酒石酸可以形成兩種晶體，彼此互為鏡像。如果把這兩種晶體分開(kāi)，它們就都獲得了旋光性，只是旋光方向相反。使偏振光的偏振方向向右旋轉(zhuǎn)的叫右旋異構(gòu)體（D型），使偏振光的偏振方向向左旋轉(zhuǎn)的叫左旋異構(gòu)體（L型）。

釀酒容器中的酒石酸具有旋光性，是因?yàn)檫@些酒石酸是生物來(lái)源的（天然的），只含有一種異構(gòu)體?；瘜W(xué)（人工）合成的酒石酸含有兩種異構(gòu)體，它們的旋光效果彼此抵消，所以不具有旋光性，這兩種異構(gòu)體的混合物就是“消旋”的。地球上的生物所產(chǎn)生和代謝的氨基酸是左旋的，而糖分子則是右旋的。

這也意味著，自然產(chǎn)生的物質(zhì)有很多是手性的，不是D型，就是L型。而人工合成的分子和物質(zhì)兩種異構(gòu)體都有，稱(chēng)為消旋體。但是，合成化學(xué)家們真正需要的往往只是一種異構(gòu)體，另一種異構(gòu)體會(huì)成為雜質(zhì)，甚至是有害成分。例如，右旋糖酐可供人體利用，如果其中存在左旋分子，會(huì)阻礙這種糖酐被人體吸收，還可能引起嚴(yán)重的副作用。因此，化學(xué)合成領(lǐng)域迫切需要一種不對(duì)稱(chēng)催化劑來(lái)控制反應(yīng)，使合成出來(lái)的產(chǎn)品只有一種手性分子。

獲獎(jiǎng)?wù)叩呢暙I(xiàn)

2000年，李斯特和麥克米蘭分別研發(fā)出了一種不對(duì)稱(chēng)有機(jī)小分子催化劑。當(dāng)時(shí)在美國(guó)斯克里普斯研究所工作的李斯特與合作者巴博斯和萊納在研究抗體酶催化的過(guò)程中，試驗(yàn)了脯氨酸，證實(shí)脯氨酸催化劑可以催化不對(duì)稱(chēng)醛醇反應(yīng)。

其實(shí)在李斯特之前，曾有研究人員測(cè)試過(guò)脯氨酸的催化效果，但研究沒(méi)有持續(xù)下去。李斯特剛開(kāi)始對(duì)這一研究也沒(méi)有抱太大希望，但是在試驗(yàn)中，李斯特測(cè)試了用脯氨酸催化醛醇反應(yīng)的效果，結(jié)果顯示，脯氨酸立即產(chǎn)生了催化作用。更讓人驚喜的是，脯氨酸不僅是一種高效催化劑，而且還能驅(qū)動(dòng)不對(duì)稱(chēng)催化。在兩種可能的手性分子產(chǎn)物中，利用脯氨酸催化可以使其中一種手性分子占主要比例。

麥克米蘭則設(shè)計(jì)了亞胺不對(duì)稱(chēng)催化劑，可替代傳統(tǒng)的金屬催化體系，對(duì)烯醛的不對(duì)稱(chēng)共軛加成反應(yīng)有非常好的催化活性。而且，這種不對(duì)稱(chēng)催化劑很容易用各種α-氨基酸來(lái)制備。

他們兩人設(shè)計(jì)出的不對(duì)稱(chēng)有機(jī)小分子催化劑，能催化不同的化學(xué)反應(yīng)，得出相應(yīng)的手性分子。尤其是麥克米蘭設(shè)計(jì)的亞胺不對(duì)稱(chēng)催化劑在合成某些物質(zhì)的兩種可能的手性分子中，其中一種手性分子產(chǎn)物占據(jù)了90%以上。這正是合成化學(xué)家所期待的結(jié)果。

與金屬和酶催化劑相比，不對(duì)稱(chēng)有機(jī)小分子催化劑有較大的優(yōu)點(diǎn)。不對(duì)稱(chēng)有機(jī)小分子催化劑比酶的結(jié)構(gòu)更簡(jiǎn)單，合成更為容易；相比于金屬，有機(jī)小分子催化劑的反應(yīng)條件比較溫和，通常在室溫下就可以進(jìn)行催化。此外，不對(duì)稱(chēng)有機(jī)小分子催化劑對(duì)環(huán)境友好，生物毒性小，底物兼容性和適應(yīng)性更強(qiáng)。以脯氨酸為例，比起金屬和酶催化劑，這是一種簡(jiǎn)單、便宜、環(huán)保的分子，因此成為化學(xué)家夢(mèng)寐以求的催化工具。

由于能定向催化一種手性分子物質(zhì)，不對(duì)稱(chēng)有機(jī)小分子催化劑更具安全性。藥物的研發(fā)和生產(chǎn)常常需要有機(jī)催化。但是，在以前的酶催化生產(chǎn)藥物中，可能會(huì)產(chǎn)生兩種異構(gòu)體，其中一種是活性的，而另一種有時(shí)會(huì)產(chǎn)生不良影響。

20世紀(jì)60年代的沙利度胺事件就是典型的藥物災(zāi)難。沙利度胺又名反應(yīng)停、酞胺哌啶酮，是研制抗菌藥物過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的一種具有中樞抑制作用的藥物。1953年首先由西德一家制藥公司合成，后來(lái)發(fā)現(xiàn)該藥對(duì)抑制孕婦的妊娠嘔吐有顯著效果，于1956年進(jìn)入市場(chǎng)。但是，使用后不久就發(fā)現(xiàn)孕婦的流產(chǎn)率升高，而且有不少海豹肢癥畸形兒出生。經(jīng)過(guò)調(diào)查，海豹肢癥畸形兒與反應(yīng)停有直接關(guān)系，因此1962年在全球撤回反應(yīng)停。不過(guò)，反應(yīng)停在全世界30多個(gè)國(guó)家和地區(qū)造成的后果已經(jīng)不可挽回，全球總共報(bào)告了1萬(wàn)多例海豹肢癥畸形兒。各個(gè)國(guó)家畸形兒的發(fā)生率與同期反應(yīng)停的銷(xiāo)售量呈正相關(guān)，在西德就引起至少6000例畸形兒，英國(guó)出生了5500名這樣的畸形兒，日本也有1000余例。這個(gè)重大藥物災(zāi)難即是“反應(yīng)停事件”。

后來(lái)的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，合成的反應(yīng)停有兩種異構(gòu)體，一種是安全的，另一種有致畸作用，而且兩種構(gòu)型可在人體內(nèi)轉(zhuǎn)換。但是，該藥物在使用之前，科學(xué)家并沒(méi)有意識(shí)到合成的反應(yīng)停有兩種構(gòu)型，而且在人體內(nèi)兩種構(gòu)型有截然不同的生理活性。

現(xiàn)在或?qū)?lái)，如果能用不對(duì)稱(chēng)有機(jī)小分子催化劑催化合成只對(duì)人體有利的手性藥物分子，就有可能避免反應(yīng)停事件的重演。顯然，這也是2021年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)?lì)C發(fā)給不對(duì)稱(chēng)有機(jī)小分子催化劑發(fā)明的原因之一。而且，這類(lèi)催化劑的設(shè)計(jì)和篩選是化學(xué)家們未來(lái)的目標(biāo)之一。因此，在2000年發(fā)表這項(xiàng)新成果時(shí)，李斯特將有機(jī)物驅(qū)動(dòng)的不對(duì)稱(chēng)催化描述為一個(gè)充滿潛力的新領(lǐng)域。

當(dāng)然，不對(duì)稱(chēng)有機(jī)小分子催化劑也有缺點(diǎn)。由于是小分子，這類(lèi)催化劑的效率并不是太高，與酶相比，不對(duì)稱(chēng)有機(jī)小分子催化劑所需要的劑量更大，因此需要進(jìn)一步提高效率，才能在工業(yè)化生產(chǎn)和應(yīng)用上獲得普及。

可以預(yù)料，未來(lái)不對(duì)稱(chēng)有機(jī)小分子催化劑將給人類(lèi)帶來(lái)更多、更大的益處。