張咪 梁偉 李婷

近年來2型糖尿病(T2DM)發(fā)病率呈明顯上升趨勢，T2DM患者是腎臟疾病的高危人群[1]。在T2DM患者中，有15%～20%發(fā)生糖尿病腎病，是最常見的慢性并發(fā)癥之一，隨著糖尿病病程延長進(jìn)展為終末期腎病，成為糖尿病患者死亡的主要原因[1]。已知的腎臟疾病危險(xiǎn)因素包括高血糖、高血壓和蛋白尿，控制這些因素對(duì)于降低腎臟疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要。微量白蛋白尿是糖尿病腎病早期主要的臨床特征，目前臨床上尚無阻止早期糖尿病腎病進(jìn)展的有效手段。因而，具有腎臟保護(hù)作用的降糖方案被認(rèn)為是糖尿病綜合治療中極其重要的一部分[2]。達(dá)格列凈是一種高選擇性的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑，其阻止了鈉、葡萄糖在腎小管的重吸收，促進(jìn)了尿鈉、尿糖排泄，從而降低了血糖水平，顯示出良好的降糖效果。同時(shí)，SGLT2抑制劑還具有減輕體重、降低血壓和血尿酸等作用[3-5]。現(xiàn)有研究證實(shí)，通過改善血糖控制，可減少腎臟血流灌注，降低腎小管和腎小球內(nèi)壓，減少腎小管炎癥和纖維化反應(yīng)[6]。達(dá)格列凈可有效減少尿蛋白水平，為糖尿病患者提供多重腎臟保護(hù)作用。本研究采用降糖效果相似的其他降糖藥作為陽性對(duì)照，探討達(dá)格列凈對(duì)尿微量白蛋白的降低作用是否獨(dú)立于血糖和血壓控制之外,現(xiàn)報(bào)告如下。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象：選取2018年1月～2019年12月于我院內(nèi)分泌與代謝科門診及住院部就診的73例T2DM早期腎病患者。診斷標(biāo)準(zhǔn)：T2DM診斷符合WHO 1999年制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)；早期糖尿病腎病診斷符合Mogenson分期的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡>18歲；(2)糖化血紅蛋白(HbA1c)為7.0%～12.0%；(3)UACR為30～300 mg/g且腎功能正常；(4)既往未使用過SGLT2抑制劑、胰高糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動(dòng)劑、二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制劑；(4)無高血壓病，未服用降壓藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)近期發(fā)生糖尿病嚴(yán)重急慢性并發(fā)癥；(2)并發(fā)嚴(yán)重感染、急慢性胰腺炎及有心臟、肝腎疾病；(3)妊娠或哺乳期；(4)惡性腫瘤、嚴(yán)重創(chuàng)傷或重度營養(yǎng)不良。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組(37例)和達(dá)格列凈組(36例)。本研究獲得我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者均知情同意。

2.方法

(1)一般資料收集：收集患者的一般資料，包括性別、年齡、糖尿病病程、身高及治療前后的體重和血壓[收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)]，計(jì)算治療前后BMI。

(2)治療方法：兩組患者均按照中國T2DM防治指南(2017年版)給予飲食和運(yùn)動(dòng)干預(yù)。達(dá)格列凈組患者在原降糖方案基礎(chǔ)上加服達(dá)格列凈(阿斯利康制藥有限公司)每天10 mg口服治療，對(duì)照組患者在原降糖方案基礎(chǔ)上聯(lián)合除SGLT2抑制劑、GLP-1受體激動(dòng)劑及DPP-4抑制劑以外的降糖藥物或增加原藥物劑量治療，共治療12周。

(3)實(shí)驗(yàn)室檢查：所有患者禁食8 h以上，于次日清晨空腹抽取肘靜脈血5 ml，檢測空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血肌酐(SCr)、血尿酸(SUA)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平。留取清晨中段尿，測定尿微量白蛋白與尿肌酐水平，計(jì)算尿微量白蛋白肌酐比值(UACR)。治療12周后重新檢測上述指標(biāo)。采用美國Bio Rad公司Variant Ⅱ-2糖化血紅蛋白儀檢測HbA1c水平，以高效液相色譜分析法測定。其余血尿標(biāo)本均采用美國羅氏Cobas8000生化分析儀檢測：己糖激酶法測定FPG水平；酶比色法測定TC、SUA水平；苦味酸法測定SCr和尿肌酐水平；免疫透射比濁法測定尿微量白蛋白水平，計(jì)算尿微量白蛋白/肌酐比值(UACR)。

結(jié) 果

1.兩組患者一般資料比較：兩組患者性別、年齡、糖尿病病程及治療前的SBP、DBP、體重、BMI比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1、2。

表1 兩組患者一般資料比較

2.兩組患者治療前后臨床資料比較：治療前兩組患者的FPG、HbA1c、UACR、SCr、SUA、TC、TG、LDL-C水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療12周后，對(duì)照組患者FPG、HbA1c、SUA、TC、TG、LDL-C水平均較同組治療前下降(P<0.05)；達(dá)格列凈組患者體重、BMI、SBP、UACR、FPG、HbA1c、UACR、SUA、TC、TG、LDL-C水平均較同組治療前下降(P<0.05)。達(dá)格列凈組患者治療后UACR較對(duì)照組治療后明顯降低(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后臨床資料比較

討 論

糖尿病腎病是糖尿病的主要并發(fā)癥之一，是一種嚴(yán)重的微血管病變。在糖尿病腎病早期，腎臟呈現(xiàn)高灌注、高球內(nèi)壓、高濾過狀態(tài)，此時(shí)病變是可逆的。SGLT2抑制劑作為一種新型口服降糖藥物，通過阻止鈉和葡萄糖在腎小管的重吸收，促進(jìn)尿鈉和尿糖的排出，在降糖的同時(shí)起到了改善腎臟血流動(dòng)力學(xué)的作用，減少了腎小球?yàn)V過和腎小球內(nèi)壓，為降低糖尿病腎病早期高濾過提供了基礎(chǔ)。近年來多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，SGLT2抑制劑不僅能夠強(qiáng)化對(duì)血糖的控制，有效降低HbA1c水平，還可減輕體重，降低血壓和SUA，同時(shí)還能夠降低尿微量白蛋白，這些作用均提示SGLT2抑制劑具有直接或間接的腎臟保護(hù)作用[6-8]。

本研究采用降糖效果相似的其他降糖藥物作為陽性對(duì)照與達(dá)格列凈進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，經(jīng)治療12周后，兩組患者FPG、血脂、血尿酸等代謝相關(guān)指標(biāo)均下降，達(dá)格列凈組患者的體重、BMI、SBP、UACR均較同組治療前下降，但治療后達(dá)格列凈組患者中僅UACR較對(duì)照組治療后明顯降低。說明達(dá)格列凈的降尿蛋白作用在很大程度上獨(dú)立于血糖、血壓、血脂、SUA及體重的降低作用，提示可能其他機(jī)制也參與了達(dá)格列凈的降尿蛋白作用。

達(dá)格列凈能顯著降低白蛋白尿，這一發(fā)現(xiàn)與其他研究一致，表明SGLT2抑制劑可減少白蛋白尿[9-10]。在T2DM和慢性腎臟病患者中，與安慰劑組比較，服用100 mg/d卡格列凈和25 mg/d恩格列凈分別降低了其蛋白尿約22%和35%[11-12]。Yale等[13]研究發(fā)現(xiàn)，在給予安慰劑、卡格列凈100 mg/d和卡格列凈300 mg/d治療T2DM和慢性腎臟病患者52周后，相對(duì)于基線水平，UACR的變化分別為2.2 μg/mg、-0.9 μg/mg、-6.9 μg/mg。在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究中，Cherney等[14]對(duì)恩格列凈治療后的T2DM伴蛋白尿的患者進(jìn)行臨床分析，證實(shí)恩格列凈也可以顯著減少UACR：恩格列凈治療24周后，相對(duì)于基線水平，微量白蛋白尿組和大量白蛋白尿組的UACR降幅分別為32%和41%。本研究中，達(dá)格列凈的降尿蛋白作用在很大程度上獨(dú)立于血糖、血壓、血脂、SUA及體重的變化。雖然我們不能排除測量變異引起的誤差，但達(dá)格列凈的其他作用也能解釋其降低白蛋白的特性。持續(xù)的葡萄糖分泌和由此產(chǎn)生的代謝作用在本研究中未被探討，這可能是達(dá)格列凈潛在的腎臟保護(hù)作用的一個(gè)解釋。此外，相關(guān)研究表明，SGLT2抑制劑可能通過抑制葡萄糖進(jìn)入腎小管細(xì)胞而發(fā)揮腎內(nèi)抗炎作用[15-16]，而抗炎干預(yù)確實(shí)與蛋白尿減少有關(guān)[17-19]。遺憾的是，本研究沒有測量腎臟炎癥生物標(biāo)志物，未能驗(yàn)證這種可能性。

達(dá)格列凈的降蛋白作用獨(dú)立于血糖或SBP變化，提示蛋白尿反應(yīng)與血糖或SBP的反應(yīng)是分離的，這種反應(yīng)的潛在機(jī)制尚不清楚，需要進(jìn)一步研究。本研究已發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈具有降低尿微量白蛋白的作用，且這一作用獨(dú)立于降糖降壓的效果,為臨床使用達(dá)格列凈降低尿蛋白，延緩患者早期糖尿病腎病的進(jìn)展進(jìn)一步提供理論依據(jù).我們還需要更多的基礎(chǔ)研究和臨床研究來探索達(dá)格列凈降糖降壓以外的腎臟保護(hù)作用機(jī)制。

綜上所述，達(dá)格列凈具有降糖降壓以外的降低T2DM早期腎病患者尿微量白蛋白水平的作用。它不僅能改善血糖控制，降低血壓和體重，還具有腎臟保護(hù)作用，能延緩早期糖尿病腎病進(jìn)展，可作為臨床上早期糖尿病腎病藥物治療的新選擇。而且蛋白尿的減少在很大程度上與FPG、血壓、血脂、SUA及體重的變化無關(guān)，其具體作用機(jī)制值得進(jìn)一步研究。