樊鳳嬌 何繼祥 黃月婷 徐兵 姜義榮

原發(fā)免疫性血小板減少癥(ITP)是一種獲得性自身免疫性出血性疾病，主要發(fā)病機制是機體對自身抗原免疫失耐受，導致免疫介導的血小板破壞增多及產生不足[1]。ITP治療首選糖皮質激素，近期有效率約80%，但長期有效率較低，80%的患者在激素減量后反復發(fā)作[2]，目前臨床上尚無根治ITP的治療方案，對于糖皮質激素一線治療無效或復發(fā)/依賴的患者，如何維持其長期緩解或血小板計數處于相對安全水平是治療的關鍵及難題。二線治療方案中，艾曲波帕作為二代口服的血小板生成素(TPO)受體激動劑(TPO-Ras)，具有起效快(1～2周)的特點，但停藥后療效不能維持[1]；利妥昔單抗(RTX)通過與CD20結合達到清除B淋巴細胞、降低血小板抗體產生，從而減少對血小板破壞的目的[3]，RTX的應用使ITP患者可推遲脾切除術的時間，甚至可避免行脾切除術，但RTX起效時間需4～8周，有效率約47%～57%，且用于成年人ITP的治療劑量迄今尚無統(tǒng)一標準[1]。脾切除術療效可靠，但其為有創(chuàng)治療，存在血栓、感染等手術相關風險，同時近年來隨著TPO-Ras及RTX的應用，接受脾切除治療的患者比例較前下降[3]。本研究通過觀察小劑量RTX聯(lián)合艾曲波帕治療糖皮質激素無效或復發(fā)ITP患者的療效及安全性，以期探尋維持長期療效的可靠方案。

對象與方法

1.對象：2018年12月～2020年4月在東莞市人民醫(yī)院血液內科經糖皮質激素治療無效或復發(fā)的ITP患者14例。納入標準：(1)符合2020年成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療的中國專家共識[1]；(2)既往應用糖皮質激素治療無效或復發(fā)。排除標準：(1)重度感染；(2)免疫功能缺陷；(3)妊娠或哺乳期；(4)乙肝、丙肝或HIV感染；(5)重要臟器病變。本研究經東莞市人民醫(yī)院倫理委員會審查同意，所有患者在治療前均簽署知情同意書。

2.方法

(1)治療方案：小劑量RTX(羅氏公司)100 mg每周1次靜脈滴注，連續(xù)4周，分別于第1、8、15、22天進行；同時每周使用5 g人免疫球蛋白增強免疫力。艾曲波帕(諾華公司)初始劑量25～50 mg/d空腹口服給藥，根據患者的病情、PLT計數及藥物使用說明書調整給藥劑量，最大劑量為75 mg/d。若患者在治療期間出現PLT計數<10×109/L和(或)活動性出血，應及時采取對癥支持治療，必要時給予PLT輸注。

(2)觀察指標：收集納入患者的一般資料(性別、年齡、病程)及臨床資料(疾病類型、治療情況等)。在艾曲波帕劑量調整期間每周至少檢測1次血常規(guī)，每2周至少檢測1次肝腎功能；劑量穩(wěn)定后視病情延長檢測間隔時間。主要觀察指標：患者治療前后PLT計數變化、治療后首次PLT計數≥50×109/L的時間、治療的總有效率(ORR)及起效時間；次要觀察指標：患者治療前后出血評分[1]變化情況、隨訪期復發(fā)情況及不良反應的發(fā)生情況。藥物不良反應根據NCI(CTCAE 5.0)標準進行嚴重度分級。

(3)隨訪及療效評價：對所有患者進行電話及查閱門診、住院病歷資料進行隨訪，隨訪截止時間為2020年7月。療效判定標準[1]：完全反應(CR)：PLT計數>100×l09/L且無出血；有效(R)：PLT計數≥30×109/L并且至少比基礎血小板計數增加2倍且沒有出血；無效(NR)：PLT計數<30×109/L或血小板計數增加不到基礎值的2倍或有出血。ORR(%)=(CR+R)/總例數×100%。復發(fā)：治療有效后，PLT計數降至30×109/L以下或不到基礎值的2倍或出現出血癥狀；持續(xù)有效：患者療效維持至開始治療后6個月及以上；早期反應：治療開始1周達到有效標準。初步反應：治療開始1個月達有效標準。

3.統(tǒng)計學處理：應用SPSS 25.0軟件進行統(tǒng)計分析，不符合正態(tài)分布的計量資料以M(min～max)表示，組間比較采用秩和檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1.一般資料和臨床資料：納入的14例患者中，男10例，女4例，年齡24～83歲，中位年齡53歲，病程1個月～4年，中位病程3年。4例為新診斷ITP，10例為慢性ITP，均伴有出血傾向，其中2例新診斷ITP患者為重型ITP。治療前中位PLT計數為6(2～15)×109/L，中位骨髓巨核細胞基線計數為31(22～108)個。全部患者既往均接受過≥2種治療方案，均有糖皮質激素治療史，其中6例為糖皮質激素治療無效患者，8例為復發(fā)患者。艾曲波帕的中位起始劑量為25(25～50)mg/d，中位隨訪時間為240(35～368)d。具體情況見表1。

表1 14例小劑量利妥昔單抗聯(lián)合艾曲波帕的ITP患者的一般資料及臨床資料

2.療效：全部患者接受治療的中位時間為95(35～249)天，治療后PLT最高值中位數為218(41～466)×109/L，明顯高于基線PLT水平(Z=-3.297，P=0.001)；PLT計數達到50×109/L的中位時間為24(18～61)天。14例患者均治療有效，其中CR患者8例(57.14%，新診斷2例+慢性ITP 6例)，R患者6例(42.86%，新診斷2例+慢性ITP 4例)，2例NR；隨訪截止時有8例患者停藥，其中6例患者成功停藥，2例停藥后復發(fā)。動態(tài)監(jiān)測患者PLT波動水平，PLT維持中位數約103(10～260)×109/L，高于基線PLT水平(Z=-3.296，P=0.001)。隨訪截止時出血評分中位數為0(0～7)分，與治療前的3(1～7)分相比較明顯降低(Z=-2.958,P=0.003)。6例未停藥患者根據血小板水平將艾曲波帕逐漸減量，其中4例為25 mg/d，2例減量至25 mg隔日1次。

3.治療相關不良反應：2例患者在首次輸注RTX時出現畏寒、發(fā)熱，減慢輸液速度，給予抗過敏治療后癥狀逐漸消失，考慮為輸液反應；上呼吸道感染、輕度轉氨酶升高、乏力+肌肉酸痛各2例。治療后有8例復查骨髓活檢，均未見骨髓纖維化；全部患者均無靜脈血栓栓塞發(fā)生。按NCI(CTCAE 5.0)分級標準，所有不良反應均為Ⅰ～Ⅱ級，經對癥支持處理后緩解，無因不良反應中止治療病例。

討 論

成人ITP的一線治療用藥首選糖皮質激素，約60%～80%的初診ITP患者在治療初期有反應，其中僅20%～40%持續(xù)有效[5]；約80%的患者進展為慢性ITP。2019年美國血液學年會(ASH)建議，對于ITP病程持續(xù)≥3個月且存在激素依賴或激素無效時，采用TPO-Ras、RTX，而脾切除術應在診斷至少1年后采用[5]。

艾曲波帕作為口服的小分子非肽類二代TPO-Ras，可刺激巨核細胞分化成熟、產生PLT，從而提升外周血PLT數量，已被作為ITP患者的二線治療藥物[7-9]。其作用位點是c-Mpl跨膜區(qū)域，它與rhTPO相比無內源性TPO分子同源序列，不會產生TPO中和性抗體和交叉反應，無發(fā)生持久性PLT減少的風險[10-11]。國外相關臨床試驗結果顯示，艾曲泊帕治療ITP的有效率高達80%左右，安全性與安慰劑相似，耐受性良好[12-13]，但有一項關于艾曲波帕治療慢性ITP患者的臨床研究認為，使用艾曲波帕能使PLT短時間內達到正常水平，但停藥后PLT中位計數和出血癥狀分別在2周和6周后才能恢復到基線水平[14]。艾曲波帕在國內Ⅲ期第1階段臨床試驗的結果亦肯定了其治療中國成人慢性ITP的療效[15]，并于2017年12月被中國藥品監(jiān)督管理局批準上市作為ITP的治療用藥。但是艾曲波帕停藥后療效維持時間短，需長期用藥維持療效。

RTX是針對B淋巴細胞表面CD20抗原的嵌合單克隆抗體，通過補體和抗體依賴的細胞毒作用和誘導細胞凋亡途徑，將患者體內B淋巴細胞破壞、溶解，阻礙其對PLT的破壞作用[3]。Chugh等[16]發(fā)表的Meta分析結果顯示，使用RTX標準劑量375 mg/m2每周1次連續(xù)4周治療成人ITP的ORR為57%，1年持續(xù)緩解率為38%，5年持續(xù)緩解率為21%。小劑量RTX(100 mg每周1次共4次)治療ITP的研究報道顯示有效率為60.5%[17]，與RTX標準劑量相近，但起效時間略延長[18-19]。國外一項臨床研究隨訪了248例經RTX治療的ITP患者，從開始治療起隨訪60個月，73例(29.4%)患者有持續(xù)反應，其中有24例初始治療有效后復發(fā)并再次接受RTX治療的患者對RTX總體反應率達92%，且54%患者具有長期反應[20]。

本研究綜合以上兩種藥物的特性共納入14例患者進行小樣本研究分析，結果顯示全部患者均治療有效，其中CR達57.14%，僅2例患者治療無效；起效時間約7天。至隨訪截止時間，共有8例患者停用艾曲波帕，其中6例成功停藥，成功停藥的6例患者中有4例既往分別單獨應用艾曲波帕、RTX治療，均在停藥后3個月內PLT計數復降至<20×109/L。采用本研究方案治療后，其中1例在95天后成功停用艾曲波帕，并在隨訪時間>10個月的情況下PLT水平仍維持在50×109/L以上。2例患者曾使用rhTPO聯(lián)合RTX治療，PLT計數不能較長時間維持在安全水平，調整為艾曲波帕聯(lián)合RTX后隨訪近1年時間，PLT計數仍維持在150×109/L以上。6例未停藥患者的艾曲波帕減量，仍維持有效；由此提示二者聯(lián)合治療的有效率較高，并可更好獲得停藥后的長期緩解。對于艾曲波帕后續(xù)的維持治療，應根據患者的有效劑量來調整，如50 mg/d有效，應從50 mg每周7天用藥改為每周6天，如果PLT計數仍能維持，則可將每周6天用藥調整為每周5天，以此類推。減量時應遵循減天數、減間隔的原則，但如果出現PLT上升過快有血栓形成風險時，應立即停藥，預防血栓發(fā)生。同時，本研究中發(fā)生的藥物治療相關不良反應均為Ⅰ～Ⅱ級，且可自行緩解或經對癥處理后恢復，全部患者均未因不良反應中止治療。

綜上，艾曲波帕與RTX聯(lián)合用藥可以充分發(fā)揮二者作用機制互補的優(yōu)勢，在促進血小板生成的同時減少血小板的過度破壞。二者可在起效時間及療效維持方面達到互補，既縮短起效時間，又保證長期的療效，且在RTX起效后，可成功將艾曲波帕減量甚至停藥，以降低治療費用及減少長期用藥不良反應的發(fā)生。但本研究樣本量較小，此結論仍有待多中心、大樣本的研究來進一步證實。