術(shù)前炎癥相關(guān)指標(biāo)與可切除胃癌患者預(yù)后的相關(guān)性

陳奕心 孫軼華 程洋洋 何凱桐 郭婷

胃癌是我國(guó)發(fā)病率較高的惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅居民健康。2015年發(fā)病率與死亡率分別位列癌譜第2位和第3位[1]。其疾病進(jìn)展迅速，臨床發(fā)現(xiàn)或診斷時(shí)多數(shù)已至進(jìn)展期[2]。盡管多學(xué)科治療取得了進(jìn)展，包括手術(shù)、化療和生物靶向治療，但進(jìn)展期胃癌患者的長(zhǎng)期生存率仍然很低[3]。雖然已發(fā)現(xiàn)與胃癌患者預(yù)后不良相關(guān)的免疫學(xué)和組織學(xué)生物標(biāo)志物，但這些生物標(biāo)志物在很大程度上依賴于昂貴設(shè)備、復(fù)雜技術(shù)，且耗時(shí)。因此，尋找簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)、快速的評(píng)估胃癌患者預(yù)后的關(guān)鍵指標(biāo)，對(duì)患者的治療、提高生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期，從而避免無(wú)效或過度治療具有重要的臨床意義[4]。

大量流行病學(xué)資料與分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示腫瘤患者體內(nèi)炎癥狀態(tài)與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[5]。在對(duì)腫瘤患者預(yù)后研究中，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(Neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)和血小板與淋巴細(xì)胞比值(Platelet to lymphocyte ratio，PLR)作為機(jī)體炎癥反應(yīng)最直觀的生物標(biāo)志物，在多種實(shí)體腫瘤中，如小細(xì)胞肺癌[6]、宮頸癌[7]、食管鱗狀細(xì)胞癌[8]等已被用于預(yù)測(cè)生存率和復(fù)發(fā)率。系統(tǒng)性免疫炎癥指數(shù)(Systemic immune-inflammation index，SII)是基于中性粒細(xì)胞(Neutrophil，N)、血小板(Platelet，P)和淋巴細(xì)胞(Lymphocyte，L)構(gòu)建的一個(gè)新的炎癥綜合評(píng)估指標(biāo)。本研究通過分析可切除胃癌患者術(shù)前SII、NLR、PLR水平與其臨床病理特征之間的關(guān)系，結(jié)合隨訪結(jié)果評(píng)估其預(yù)后價(jià)值，并比較SII、NLR、PLR對(duì)可切除胃癌患者生存結(jié)局的預(yù)測(cè)能力，希望可以為后續(xù)臨床診治提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究回顧性分析我院2013年10月—2015年2月收治的226例經(jīng)手術(shù)治療的胃癌患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)胃鏡及病理確診為原發(fā)性胃癌，并未經(jīng)任何治療；(2)無(wú)合并其他惡性腫瘤；(3)血常規(guī)及其他數(shù)據(jù)在手術(shù)前一周內(nèi)獲??；(4)所有相關(guān)的數(shù)據(jù)和信息都是在患者沒有出現(xiàn)感染癥狀的情況下進(jìn)行評(píng)估的。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)排除有疑似感染性癥狀；(2)病例資料不完整或失訪患者。另選取同期在我院健康體檢者130例為對(duì)照組，男性100例，女性30例，平均年齡(58.14±11.14)歲。

1.2 方法

1.2.1 術(shù)前外周血炎癥相關(guān)指標(biāo)的計(jì)算 收集患者術(shù)前七天內(nèi)血常規(guī)數(shù)據(jù)，記錄中性粒細(xì)胞、血小板、淋巴細(xì)胞的絕對(duì)值，分別計(jì)算SII、NLR、PLR；其中SII=P×N/L，NLR=N/L，PLR=P/L。

1.2.2 臨床病理特征及生存指標(biāo) 入組患者的臨床病理特征包括年齡、性別、腫瘤最大徑、TNM分期(根據(jù)AJCC/UICC第八版胃癌分期標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定)，臨床資料均依據(jù)患者病程記錄和病理報(bào)告進(jìn)行收集。同時(shí)收集患者術(shù)前癌胚抗原(CEA)和糖類抗原199(CA199)。

本研究選用的生存期指標(biāo)為總生存期(OS)，定義為確診日期至死亡日期或隨訪截止日期的時(shí)間。每3～6個(gè)月隨訪1次，所有患者完成5年隨訪后即停止隨訪，所有入組患者均隨訪至2019年12月30日，期間因胃癌死亡視為發(fā)生結(jié)局事件。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。采用受試者操作特征(Receiver operating characteristic，ROC)曲線方法確定SII、NLR、PLR預(yù)測(cè)可切除胃癌患者生存結(jié)局的最佳截?cái)嘀?，將患者分為高值組和低值組。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，Log-rank檢驗(yàn)用于分析生存曲線之間的差異。采用多因素Cox回歸分析篩選影響胃癌患者OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 健康組與胃癌組相關(guān)指標(biāo)的比較

健康組與胃癌組性別、年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。胃癌組SII中位數(shù)(四分位數(shù))為403.26(280.98～560.45)、NLR為1.71(1.34～2.43)、PLR為116.76(87.82～152.31)，均明顯高于健康組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表1)。

表1 健康組與胃癌組術(shù)前SII、NLR、PLR的比較Table 1 Comparison of preoperative SII，NLR and PLR between the gastric cancer group and healthy group

2.2 SII、NLR、PLR值與臨床病理參數(shù)之間的相關(guān)性

根據(jù)患者的生存結(jié)局情況繪制ROC曲線，取約登指數(shù)最大時(shí)對(duì)應(yīng)的數(shù)值為最佳截?cái)嘀担_定SII界值為406.80、NLR界值為1.82、PLR界值為130.80，以該值為依據(jù)，將患者分組：SII≥406.80為高SII組(108例)，SII<406.80為低值組(118例)；NLR≥1.82為高NLR組(99例)，NLR<1.82為低NLR組(127例)；PLR≥130.80為高PLR組(87例)，PLR<130.80為低值組(139例)。SII、NLR、PLR與可切除胃癌患者的腫瘤最大徑、分化程度、T分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、臨床分期、CA-199均有關(guān)(P<0.05)。SⅡ和NLR與腫瘤位置有關(guān)，而NLR還與患者性別、是否飲酒有關(guān)(P<0.05)。SII、NLR、PLR與可切除胃癌患者的年齡、是否吸煙、CEA均無(wú)關(guān)(P>0.05)(表2)。

表2 胃癌患者臨床病理特征與術(shù)前炎癥指標(biāo)水平關(guān)系Table 2 Relationship between clinicopathological characteristics and preoperative inflammatory indexes in patients with gastric cancer

2.3 影響可切除胃癌術(shù)后OS的危險(xiǎn)因素分析

單因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，年齡、腫瘤位置、腫瘤最大徑、分化程度、TNM、臨床分期、SII、NLR、PLR、CEA、CA199可能與胃癌患者的OS有關(guān)。將單因素分析中所有可能影響預(yù)后的因素納入多因素Cox回歸分析，高SII、高NLR、高T分期、有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是影響可切除胃癌患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表3)。

表3 胃癌患者預(yù)后影響因素的單因素及多因素Cox回歸分析Table 3 Univariate and multivariate Cox analysis of prognostic factors of patients with gastric cancer

SII<406.80的患者5年累積生存率高于SII≥406.80的患者(88.7%vs.22.4%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=112.4，P<0.001)(圖1)。

圖1 SII<406.80和SII≥406.80患者的生存曲線Figure 1 Survival curve of patients with SII< 406.80 and SII≥406.80

2.4 SII、NLR、PLR及CEA199評(píng)估胃癌患者預(yù)后價(jià)值的比較

SII預(yù)測(cè)可切除胃癌患者結(jié)局的AUC值(AUC=0.840，95%CI：0.785～0.895)，靈敏度(86.6%)，特異度(68.0%)高于NLR、PLR及CA199，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)(圖2，表4)。

圖2 SII、NLR、PLR及CA199對(duì)胃癌預(yù)后的預(yù)測(cè)作用Figure 2 ROC curve for SII，NLR，PLR and CA199 in predicting prognosis of gastric cancer patients

表4 SII、NLR、PLR及CA199在評(píng)估胃癌患者預(yù)后價(jià)值的比較Table 4 Comparison of SII，NLR，PLR and CA199 in evaluating the prognostic value of gastric cancer patients

3 討論

在過去10年中，炎癥和癌癥之間的聯(lián)系已經(jīng)在流行病學(xué)、臨床和分子水平上進(jìn)行了深入研究和證實(shí)[9]。炎癥促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展，腫瘤為炎癥的持續(xù)提供了條件，兩者相互補(bǔ)充[10]。其中，來自外周血的炎癥相關(guān)細(xì)胞(中性粒細(xì)胞、血小板和淋巴細(xì)胞)與腫瘤的進(jìn)展顯著相關(guān)[11]。中性粒細(xì)胞和血小板通過釋放血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶9、髓過氧化物酶(MPO)、細(xì)胞因子和趨化因子等來刺激腫瘤的發(fā)生和血管的生成[12]。腫瘤周圍中性粒細(xì)胞數(shù)量增加可能抑制自然殺傷細(xì)胞和活化T細(xì)胞的抗腫瘤免疫反應(yīng)。淋巴細(xì)胞數(shù)量減少可能削弱淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤細(xì)胞免疫應(yīng)答[13]。炎癥相關(guān)比值反映了外周血細(xì)胞的變化，中性粒細(xì)胞和血小板數(shù)量的相對(duì)增加或淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的相對(duì)減少，這種趨勢(shì)打破二者平衡狀態(tài)，使機(jī)體的抗腫瘤能力下降，腫瘤抗原誘導(dǎo)的免疫耐受，導(dǎo)致抗原無(wú)法被抗原提呈細(xì)胞識(shí)別，致使腫瘤細(xì)胞逃逸，可以為腫瘤的轉(zhuǎn)移與浸潤(rùn)提供條件[14]。

本研究通過分析單中心226例胃癌患者的臨床病理資料，將既往研究中提到可能與胃癌相關(guān)的術(shù)前外周血系統(tǒng)性炎癥相關(guān)指標(biāo)(SII、NLR、PLR)納入研究，探究炎癥相關(guān)指標(biāo)能否作為可切除胃癌的預(yù)后因素，結(jié)果得出胃癌組炎癥相關(guān)指標(biāo)SII、NLR、PLR水平顯著高于健康組。SII、NLR、PLR的升高體現(xiàn)了在胃癌患者體內(nèi)呈現(xiàn)一種慢性炎癥狀態(tài)，提示炎癥相關(guān)指標(biāo)可以為預(yù)測(cè)胃癌的發(fā)生提供參考依據(jù)。此外，高SII、NLR、PLR組患者在腫瘤最大徑、分化程度、T分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、臨床分期與低SII、NLR、PLR組患者差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示可切除胃癌患者SII、NLR、PLR越高，腫瘤直徑越大，分化程度越低，腫瘤浸潤(rùn)程度越深，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移越多，臨床分期越晚，預(yù)后越差。

本研究結(jié)果示在單因素預(yù)后分析中術(shù)前SII、NLR、PLR均可影響可切除胃癌患者的預(yù)后，但在多因素分析中SII、NLR可作為獨(dú)立危險(xiǎn)因素，PLR并不是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高SII、NLR組患者總生存率均低于低SII、NLR組患者。SII作為一個(gè)更為綜合的炎癥相關(guān)指標(biāo)，其升高通常表明中性粒細(xì)胞、血小板數(shù)量增多或淋巴細(xì)胞減少，這反映了患者炎癥反應(yīng)升高和免疫功能障礙[15]。最近一項(xiàng)包含24篇完整文章的Meta分析[16]，共納入9 626 例患者，結(jié)果顯示SII高值組胃癌患者的總體生存率顯著低于SII低值組(HR=1.52，95%CI：1.29～1.74)。同樣，在罕見的肺肉瘤樣癌研究中[15]，SII值≥430.8是肺肉瘤樣癌的獨(dú)立預(yù)后預(yù)測(cè)因子，其預(yù)測(cè)的靈敏度和特異度都優(yōu)于NLR和PLR。這與本研究結(jié)果一致，SII作為一個(gè)更好的炎癥相關(guān)指標(biāo)來預(yù)測(cè)胃癌患者的預(yù)后，有助于為胃癌患者確定合適的治療策略。

對(duì)NLR的研究近年來顯著增多，其預(yù)后價(jià)值在多種實(shí)體腫瘤中得到了驗(yàn)證。在一項(xiàng)薈萃研究分析中，Kim等[17]分析了41項(xiàng)研究，包括18 348例患者，結(jié)果顯示NLR大于臨界值，生存率越低預(yù)后越差(HR=1.710，95%CI：1.481～1.975，P<0.001)，與本研究單因素分析結(jié)果一致。

綜上所述，炎癥相關(guān)指標(biāo)與可切除胃癌患者預(yù)后密切相關(guān)，且SII的評(píng)估效能優(yōu)于NLR、PLR。炎癥相關(guān)指標(biāo)基于外周血檢查，是入院時(shí)常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目，具有收集方便、價(jià)格低廉、結(jié)果可靠等優(yōu)勢(shì)。然而，本實(shí)驗(yàn)也具有一定的局限性，SII、NLR、PLR的最佳截?cái)嘀瞪袩o(wú)標(biāo)準(zhǔn)且實(shí)驗(yàn)選取的樣本數(shù)較少、選擇偏倚或研究中納入不同疾病階段的患者，導(dǎo)致研究間的異質(zhì)性，其臨床價(jià)值仍需要前瞻性、大樣本、多中心研究來證實(shí)及進(jìn)一步探討，以便更好評(píng)估腫瘤患者的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)，提供更有效地治療指導(dǎo)。