肝硬化門靜脈高壓伴自發(fā)性門體分流的研究進展

李 雪， 涂 穎， 唐 斌， 姚 欣， 李 浩， 湯善宏

1 成都中醫(yī)藥大學醫(yī)學與生命科學學院， 成都 610072； 2 西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 消化內(nèi)科， 成都 610083；3 成都市龍泉驛區(qū)第一人民醫(yī)院 消化內(nèi)科， 成都 610100； 4 四川省中江縣人民醫(yī)院 消化內(nèi)科， 四川 中江 618100

在肝硬化患者中，門靜脈高壓是自發(fā)性門體分流(spontaneous portal system shunt，SPSS)發(fā)生的驅(qū)動因素。肝臟發(fā)生硬化改變后由于門靜脈血流受阻、血液淤滯，引起門靜脈系統(tǒng)壓力升高，導致肝內(nèi)外門體靜脈分流，常見肝外門體分流側(cè)支循環(huán)形成(如食管胃靜脈曲張、腹壁及臍周靜脈擴張、痔靜脈擴張等)的相關研究較多，而關于非常見的側(cè)支循環(huán)(如脾腎靜脈分流、胃腎靜脈分流、腹膜后靜脈分流和心膈角靜脈分流等)的報道較少。門靜脈高壓狀態(tài)下，機體為了適應不良病理狀態(tài)，發(fā)生自我代償來維持相對平衡的狀態(tài)，其中SPSS為重要方式之一，當這個平衡被打破后，就可能發(fā)生曲張靜脈破裂出血、肝性腦病(HE)、腹水等影響患者生活質(zhì)量的顯性臨床并發(fā)癥[1]，多數(shù)患者因此而就診。SPSS與經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(TIPS)雖同為門體分流，但其發(fā)生時間跨度、分流量等諸多因素，其中異同與臨床意義尚不完全清楚。本文就SPSS的形成、檢出、分類、臨床意義及診治現(xiàn)狀進行綜述。

1 SPSS的產(chǎn)生

胚胎時期存在于門靜脈與體循環(huán)的血管交通支有利于母體對胎兒營養(yǎng)、氧氣的供應, 及排泄物代謝等, 出生后這些血管逐漸關閉，而在門靜脈高壓狀態(tài)下這些血管可能重新開放, 形成重要的側(cè)支循環(huán), 引發(fā)相應的臨床并發(fā)癥[2]。一方面，當門靜脈系統(tǒng)內(nèi)的肝血流受阻時，由此產(chǎn)生血液動力學變化表現(xiàn)為門靜脈血液通過各種側(cè)支靜脈途徑自發(fā)變?yōu)殡x肝血流，形成多個門體系統(tǒng)吻合；另一方面，一氧化氮(NO)、前列腺環(huán)素等血管生成相關因子可引發(fā)血管生成，由此衍生出新的血管來分流受阻的門靜脈血流，該現(xiàn)象在門靜脈血管形成海綿樣變性中最為常見。在臨床實踐中，門體分流的診斷標準以內(nèi)鏡下胃食管靜脈曲張和/或肝外門體分流的形成為依據(jù)，如自發(fā)性脾腎分流、胃腎分流和臍旁靜脈等[3]。肝硬化門靜脈高壓使先天存在的門體靜脈系統(tǒng)吻合的側(cè)支循環(huán)網(wǎng)絡開放,與腔靜脈系統(tǒng)相通[4]。正是由于這種代償機制的存在，晚期慢性肝病患者SPSS的發(fā)生率較高。

2 SPSS的分類及分型

Wu等[5]將門腔靜脈間的側(cè)支循環(huán)分為常見側(cè)支循環(huán)和非常見側(cè)支循環(huán)(uncommon collateral circulation，UCC)，前者包括臨床醫(yī)生熟悉的食管和胃底靜脈曲張、腹壁和臍周靜脈擴張、直腸和痔靜脈擴張；后者包括脾腎靜脈分流、胃腎靜脈分流、腹膜后靜脈分流及心膈角靜脈等。其中脾腎分流和胃腎分流是最常見的UCC類型，分別為50.00%和42.37%。在最近國外一項多中心研究[6]中也發(fā)現(xiàn)SPSS最常見的類型為脾腎分流(splenorenal shunt，SRS)，而腸系膜分流和腹膜后分流較為少見。

SRS是指從脾靜脈到腎靜脈之間豐富并增粗的異常血管，其形成機制可能與先天存在的小血管擴張有關,也可能與新生血管有關[7]。SRS在CT上表現(xiàn)為脾和左腎門區(qū)域的大而彎曲的靜脈流入擴大的左腎靜脈[8]，這些分流可能非常曲折，多層螺旋CT有助于其辨別。胃腎分流表現(xiàn)為胃底與左腎靜脈、脾門與左腎靜脈間擴張紆曲的血管,可呈瘤樣擴張，行于腎上腺區(qū)的曲張靜脈CT平掃時可能被誤認為腎上腺或腎上腺腫瘤,門靜脈期連續(xù)橫斷面圖像或優(yōu)質(zhì)的重組圖像有助于鑒別。胃腎分流多為左側(cè)腹膜后大靜脈通道，與左側(cè)腎靜脈擴張相關。這些分流可能來自于已存在的微小門體系統(tǒng)，或者來自于腎上腺和腎周靜脈系統(tǒng)。在胃腎分流患者中，門靜脈壓力主要通過胃短、胃后靜脈進入胃底，形成孤立性胃靜脈曲張，再經(jīng)胃腎分流到左腎靜脈的循環(huán)通路。其他門體分流還包括腸系膜-腎[9]、腹膜后[10]、心膈角[11]靜脈分流，其中心膈角靜脈分流由擴張的心包膈靜脈組成，常發(fā)生于下腔靜脈膜性梗阻引起的肝硬化患者，患病率約18%。

根據(jù)SPSS直徑可將其分為大SPSS(L-SPSS，≥8 mm)、小SPSS(S-SPSS，<8 mm)、無SPSS(W-SPSS)。通常L-SPSS患者肝功能受損更嚴重，門靜脈高壓并發(fā)癥更頻繁，而且L-SPSS患者比S-SPSS患者和W-SPSS患者HE發(fā)生率更高(分別為48%、34%和20%，P<0.001)；并且在肝硬化其他并發(fā)癥方面，L-SPSS和S-SPSS比W-SPSS組更易出現(xiàn)與門靜脈高壓相關的胃腸道出血、腹水、自發(fā)性腹膜炎和肝腎綜合征。L-SPSS中最常見的是脾腎分流，占L-SPSS的46%[12]。有研究[13]對門靜脈并發(fā)癥的多變量分析揭示了兩個獨立的預測因素，即肝移植前門靜脈血栓形成(PVT)和SRS的大小，SPSS 的大小和類型與死亡率、發(fā)病率或肝功能恢復均無關。然而，存在大脾腎分流的患者門靜脈高壓并發(fā)癥的發(fā)生率明顯更高，故移植前PVT和大的SRS存在的患者門靜脈并發(fā)癥風險更高，在這種情況下術中干預SRS是有必要的，因為這可能進一步降低門靜脈并發(fā)癥的發(fā)生率。

3 SPSS的檢出及臨床意義

3.1 SPSS的檢出 超聲檢查是一種快速、無創(chuàng)的門靜脈高壓診斷技術，適用于評估門靜脈主干和側(cè)支血管的血流方向[14]。但Subramanyam等[15]研究發(fā)現(xiàn)，超聲診斷的靈敏度有限，由于靜脈側(cè)支的大小和類型與門靜脈高壓程度之間的相關性不明顯，且有時患者存在大量腹水和較小的側(cè)支靜脈，故超聲對SPSS的檢測價值有限。

增強CT和MR提供的橫斷面成像可以觀察整個門靜脈系統(tǒng)，這些技術的發(fā)展使臨床上SPSS 的診斷和監(jiān)測更加精準[6]。目前，SPSS的影像學診斷主要由多層螺旋CT給出，多層螺旋CT具有掃描速度快、重建層間距小、后處理功能強等優(yōu)點 ,可較好地顯示肝硬化門靜脈高壓門腔分流的表現(xiàn)。Salahshour等[16]進行的研究結(jié)果顯示，經(jīng)多層螺旋CT檢測，冠狀動脈、胃短支、食管旁支的存在和大小可以作為食管靜脈曲張破裂出血發(fā)生的準確預測指標，而“脾胃腎”分流這種交通支的形成是食管胃靜脈曲張發(fā)生的基礎。當與靜脈造影劑(分別為非碘化造影劑和釓螯合劑)結(jié)合使用時，CT和MRI均可提供門靜脈系統(tǒng)清晰的橫斷面可視化，并具有清晰的空間和對比分辨率[17]。宗嶸等[10]通過應用多層螺旋CT門靜脈成像技術評價門靜脈高壓門體分流的側(cè)支血管，其優(yōu)勢在于患者出現(xiàn)臨床癥狀時提前發(fā)現(xiàn)，能為臨床提供更為豐富和準確的信息。這些分流道大小、血流速度等參數(shù)尚需進一步無創(chuàng)化定量，對進一步闡明門靜脈高壓機理及開展臨床研究至關重要，也為未來對門靜脈高壓癥患者介入治療評估提供新思路。

3.2 SPSS的臨床意義

3.2.1 SPSS的分流作用 SPSS的存在一方面對門靜脈血流部分分流，可能緩解門靜脈壓力，另一方面入肝血流減少，可能帶來其他臨床問題，有文獻[12]報道，肝硬化門靜脈高壓合并SPSS可使門靜脈對肝臟灌注減少。肝硬化失代償時SPSS的存在可導致“門體分流綜合征”[18]，這一術語最早是由Kumamoto等[19]提出，Saad[20]進一步闡述該綜合征包括HE、肝功能不全、肝萎縮、門靜脈分支消失和PVT。Wu等[5]研究發(fā)現(xiàn)，與普通側(cè)支循環(huán)相比，UCC患者的嚴重食道或胃底靜脈曲張、門靜脈高壓性胃病和大量腹水的發(fā)生率顯著降低(P<0.01)，可能與降低門靜脈壓力密切相關；而HE顯著降低和血氨水平升高的發(fā)生率顯著升高，與部分血流不經(jīng)過肝臟解毒直接進入體循環(huán)有關。有研究[21]報道脾腎分流可以在一定程度上降低門靜脈壓力,減少門靜脈高壓癥相關臨床表現(xiàn)的發(fā)生。Lipinski等[22]研究表明，存在SPSS患者的食管靜脈曲張出血發(fā)生率更高，有SPSS的患者Ⅰ級食管靜脈曲張的發(fā)生率相對高于無SPSS組，且Ⅲ級食管靜脈曲張發(fā)生率較低。Riggio等[23]研究發(fā)現(xiàn)，SPSS對胃腸道出血有保護作用。Qi等[24]研究也發(fā)現(xiàn)有自發(fā)性脾腎分流的肝硬化患者發(fā)生急性上消化道出血的風險非常低。這一發(fā)現(xiàn)很容易解釋為自發(fā)性脾腎分流的存在降低了門靜脈壓力，從而防止了靜脈曲張出血的發(fā)展。但有自發(fā)性脾腎分流的肝硬化患者內(nèi)鏡下食管靜脈曲張的發(fā)生率高于無自發(fā)性脾腎分流的患者，這似乎是矛盾的。門靜脈壓力升高是側(cè)支循環(huán)產(chǎn)生前提，動態(tài)平衡下側(cè)支循環(huán)只能減緩部分門靜脈壓力，當門靜脈壓力突破某一極限時，這個動態(tài)平衡將被打破，因此，較大的側(cè)支循環(huán)也可能是門靜脈壓力很高的一種表現(xiàn)。

3.2.2 肝功能相關性及意義 在Simón-Talero等[12]的研究中發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者中SPSS的患病率為60%，其中28%的患者有L-SPSS，且嚴重程度隨肝病和門靜脈高壓加重呈線性增加，這種聯(lián)系在肝功能相對較好的患者中尤為明顯。脾腎分流作為最常見的L-SPSS，其可以影響門靜脈主干內(nèi)徑，從而增加分流導致PVT、HE等并發(fā)癥，有可能引起肝功能惡化減少肝臟灌注進一步加重肝損傷，加速肝硬化病程進展[21]。這與Zhao等[25]研究結(jié)果一致。有研究[26]表明，在肝硬化早期治療SPSS可改變疾病的自然病程，早期栓塞(early shunt embolization，ESE)能使肝功能得到改善；在此項研究中，作者還發(fā)現(xiàn)在復發(fā)性或慢性HE和MELD評分較低的患者中，ESE比晚期干預更有益，是否能通過減少門靜脈高壓來提高存活率仍需要通過多中心隨機對照試驗進行驗證。Kumamoto等[19]進行的一項回顧性研究已證實，存在較大SRS的患者與較差肝功能及預后不良密切相關。Ishikawa等[27]報道了1例患HCV相關失代償性肝硬化合并難治性腦病的病例，發(fā)現(xiàn)門體分流阻斷可導致門脾靜脈血流動力學發(fā)生改變，從而顯著改善Child-Pugh和MELD-Na評分。該病例通過阻斷門體分流以及改善肝內(nèi)門靜脈血供，進而使肝功能得到一定程度的逆轉(zhuǎn)，提示可能由大的門體分流引起肝內(nèi)門靜脈供血明顯減少導致肝衰竭，而病毒相關肝細胞受損并不是最主要誘因。由此提出了一個新的概念，即“門靜脈-系統(tǒng)性肝功能衰竭”，用來描述無肝硬化但存在巨大門體分流的肝衰竭。

3.2.3 肝性腦病(HE) 10%～20%的肝硬化患者有HE的發(fā)生，但其肝細胞功能尚可，SPSS存在時，大量的門靜脈血流不經(jīng)過肝臟直接進入體循環(huán)，使腸道產(chǎn)生的毒性物質(zhì)無法經(jīng)過肝臟代謝[28]，這也就解釋了為何在有門體分流的患者身上HE發(fā)生率更高[22]。Nardelli等[18]進行的一項大型多中心研究進一步證實了L-SPSS(直徑>8 mm)與HE的發(fā)生有關，從病理生理學角度看，SPSS的總橫截分流面積(total cross-sectional SPSS area，TSA)(或多個SPSS的累積面積)比SPSS直徑更能準確反映門靜脈系統(tǒng)分流的血容量。最新證據(jù)[23]表明，TSA>83 mm2會增加肝硬化患者發(fā)生顯性肝性腦病(overt hepatic encephalopathy，OHE)的風險和死亡率。筆者團隊[29]近期報道了1例慢性乙型肝炎肝硬化失代償期患者，行內(nèi)鏡下曲張靜脈治療術后2個月開始出現(xiàn)肝區(qū)脹痛，逐漸出現(xiàn)HE癥狀且越來越重，仔細分析內(nèi)鏡治療前患者肝臟增強CT發(fā)現(xiàn)，其門靜脈右支與肝靜脈右支有一條3 mm交通支，內(nèi)鏡下治療術后1年，該交通支擴大到13 mm，如同形成了“天然的TIPS”導致頑固性HE，這一現(xiàn)象與TIPS分流直徑或總橫截分流面積及術后HE風險密切相關有異曲同工之妙，該患者通過灌腸及酸化腸道、治療便秘后癥狀逐漸消失。胡文艷等[30]報道了1例類似自發(fā)性門體分流合并HE的患者。

4 SPSS對相關治療的影響

肝移植受者的預后可能會受到SPSS兩方面的影響，一方面，SPSS可能具有門靜脈血流“竊取”效應，這可能會顯著減少門靜脈血流流入移植物，有時會損害移植物的功能恢復[31]。另一方面，SPSS可能會通過限制門靜脈的高灌注，短暫地降低門靜脈高壓，并減輕由此引起的肝損傷[18]，而這種損傷經(jīng)常發(fā)生在小型移植物的血運重建后[3]。此外，Allard 等[13]進行的研究表明，L-SPSS不會對活體肝移植后的結(jié)果產(chǎn)生負面影響，但大的SRS卻與更高的門靜脈并發(fā)癥風險相關，尤其是在肝移植前的受體中，而PVT是肝硬化患者常見的并發(fā)癥，在等待肝移植的患者中發(fā)生率高達20%[32]，這可能與門靜脈血流瘀滯、遺傳性或獲得性血栓前病變和/或腹部感染、手術或創(chuàng)傷造成的血管內(nèi)皮損傷有關[33]。根據(jù)多變量模型，PVT的發(fā)生被認為對肝移植預后有不良影響，因為它會引起門靜脈高壓的進一步增加，從而導致潛在的危及生命的出血事件和肝功能的惡化[34]。然而，PVT是否會導致肝硬化的不良預后仍是一個懸而未決的問題。

TIPS是目前治療肝硬化門靜脈高壓癥的主要微創(chuàng)介入方法，王濤等[35]研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化門靜脈高壓患者SPSS發(fā)生率為38.64%，應用TIPS聯(lián)合封堵治療可達到封堵目的并有效降低患者門靜脈高壓，雖然有一定術后HE的風險，但對術后死亡率影響不大。在門靜脈高壓的進一步治療中，Wan等[36]探討了聯(lián)合部分脾栓塞術對TIPS治療患者長期分流通暢性和總生存率的影響，結(jié)果表明TIPS聯(lián)合部分脾栓塞術有助于提高長期原發(fā)性分流通暢率，但不能提高TIPS患者的總生存率。

5 結(jié)語與展望

綜上所述，SPSS為肝硬化門靜脈高壓常見的代償方式，并且是門靜脈高壓加重的間接指標，其存在可能與肝硬化預后有關，尤其是在肝功能恢復較好患者中，對肝移植、TIPS的方法及預后可能產(chǎn)生影響。建議肝硬化失代償期患者進行門靜脈血管CT造影，以評估門體分流直徑、走向及是否參與食管胃靜脈曲張的形成。對肝硬化門靜脈高壓合并SPSS患者的發(fā)生機理及合理化臨床診治，仍需在臨床實踐中進一步探索，并在多中心研究中加以佐證。權衡SPSS存在上述優(yōu)點和缺點也將為門靜脈高壓癥的治療提供極其重要的指導意義。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：李雪負責選題，收集分析資料，撰寫文章;涂穎、唐斌、姚欣、李浩參與收集資料，修改論文; 湯善宏教授擬定寫作思路，指導撰寫文章，提供修改意見并最終定稿。