武肖珊，李 英

(河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院 腎內(nèi)科，河北 石家莊 050081)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy, DN)是由糖尿病引起的慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)，是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一。目前已成為發(fā)達國家和地區(qū)CKD及糖尿病患者死亡的主要原因[1]。研究調(diào)查顯示，近年來DN的患病率急劇上升，約占糖尿病患者的40%，預計到2040年，全球DN患者將增至6.42億[2]。一項橫斷面研究表明，從2010年至2015年，我國CKD住院患者中DN占比呈上升趨勢(由19.5%升至24.3%)，DN患者占我國CKD住院總人數(shù)的第一位(1.1%)[3]。當前DN的防治主要為控制血糖、血壓以及調(diào)整生活方式等。經(jīng)循證醫(yī)學證明，血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin-converting-enzyme inhibitors, ACEI)和血管緊張素受體阻滯劑(angiotensin receptor blockers, ARB)是最常用的可有效延緩DN進展的藥物。但ACEI/ARB類藥物因存在升高肌酐、血鉀等不良反應，在血壓正常及腎小球濾過率估算值(estimated glomerular filtration rate, eGFR)<30 ml/(min·1.73 m2)的DN患者中應用有所限制。新型的具有腎臟保護作用的降糖藥物的研發(fā)受到廣大學者的迫切關注。

鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2 (sodium-dependent glucose transporters 2, SGLT2)抑制劑(SGLT2 inhibition, SGLT2i)是近年來新興的一類口服降糖藥物。與其他傳統(tǒng)降糖藥物通過促進胰島素的分泌、增加外周組織對胰島素的敏感性或延緩葡萄糖在腸道吸收的作用機制不同，SGLT2i作用于腎小管，通過抑制腎小管對葡萄糖的重吸收，促進尿糖排泄而發(fā)揮降糖作用。并且，SGLT2i效果不會隨著胰島β細胞功能的衰竭或嚴重的胰島素抵抗而下降，也不會產(chǎn)生傳統(tǒng)降糖藥物帶來的不良反應。SGLT2i除了降糖作用外，還具有心臟和腎臟保護作用，本文就其對DN腎臟保護作用機制作一綜述。

1 SGLT2i概述

1.1SGLT2i發(fā)展歷程 1835年，法國化學家從蘋果樹的根皮中分離出一種稱為phloridzin的天然物質(zhì)，該物質(zhì)最初被用于治療傳染性瘧疾[4]。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，該物質(zhì)可阻礙腎臟對葡萄糖的重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，降低血糖水平并改善胰島素抵抗[4-5]。然而，phloridzin是一種非選擇性的鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白抑制劑。phloridzin可被小腸中的β-葡萄糖苷酶水解，在小腸中生物利用率僅15%，并且容易引起腹瀉、脫水等不良反應[6]。其腸道不良反應大，口服生物利用度低，半衰期短，未應用于臨床。直到1990年探索腎臟細胞內(nèi)葡萄糖轉運時，科學家才發(fā)現(xiàn)該藥的作用機理。1992年，編碼SGLT2的基因被發(fā)現(xiàn)，并以與SGLT1相似的結構命名。近年來，隨著醫(yī)學科學技術的發(fā)展，科學家對phloridzin的結構進行了化學修飾，并逐漸開發(fā)出許多新的衍生物，包括O-葡萄糖苷，C-葡萄糖苷，N-葡萄糖苷和非葡萄糖苷，并將其命名為SGLT2i。C-葡萄糖苷因具有高SGLT2選擇性和安全性而被廣泛用于臨床。隨后大量的動物實驗證實了這些phlorizin衍生物可顯著降低血糖及糖化血紅蛋白(HbA1c)水平，并改善胰島素抵抗，SGLT2i相關研發(fā)有了更多進展，并開始進行臨床實驗[7]。目前，全球獲得批準的SGLT2i有卡格列凈(2013年)、達格列凈 (2013年)、恩格列凈 (2014年)、伊格列凈 (2014年)、魯格列凈 (2014年)、托格列凈 (2014年)、埃格列凈 (2017年)、索格列凈 (2019年)等，其中索格列凈是第一個同時抑制SGLT1和SGLT2的雙靶點抑制劑。

1.2SGLT2i的表達和藥理作用 健康人每日從腎小球中濾出約160～180 g葡萄糖，并重新吸收到血液循環(huán)中，因此幾乎沒有尿糖。在糖尿病患者中，被腎小球濾過的葡萄糖顯著增加，可以達到180～240 g。該水平遠高于腎臟葡萄糖閾值，導致尿糖增加。葡萄糖進入真核細胞需要兩個膜相關轉運蛋白：鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白(SGLT)和葡萄糖轉運蛋白(glucose transporters，GLUT)。SGLT通過主動轉運逆濃度梯度轉運葡萄糖，而GLUT以自由擴散的方式順濃度梯度轉運葡萄糖。SGLT是一類在小腸黏膜和腎臟近曲小管中發(fā)現(xiàn)的葡萄糖轉運蛋白。共有200多種類似物，其中SGLT1和SGLT2對人體葡萄糖代謝起著重要的作用[8]。SGLT1分布在小腸、腎臟、心臟、腦，主要使小腸吸收葡萄糖，并有助于吸收腎臟過濾后的葡萄糖。SGLT2主要分布在腎臟，在糖代謝中發(fā)揮主導作用，約90%以上的葡萄糖經(jīng)SGLT2重吸收[9]。腎臟中的SGLT1則重吸收腎小管近端被SGLT2重吸收的葡萄糖[10]。

SGLT2i的糖苷配基可以競爭性地結合GLUT，有效抑制腎臟近曲小管中SGLT2的活性，減少腎小管上皮細胞對葡萄糖的重吸收，促進尿液葡萄糖的排泄從而發(fā)揮降糖作用。SGLT2i還可以抑制腎小管中鈉的重吸收，增加近曲小管遠端和遠曲小管近端的尿鈉濃度，改善腎臟管球反饋，減少腎臟超濾，降低近端小管的鈉和葡萄糖濃度[11]。另外，SGLT2i在體內(nèi)不依賴胰島素或胰島β細胞發(fā)揮藥理作用。這些藥物不僅可以降低血糖和HbA1c，還可以改善胰島β細胞的功能并降低體內(nèi)胰島素水平[12]。Bonner等[13]還發(fā)現(xiàn)SGLT2在分泌胰高血糖素的胰島α細胞中表達。經(jīng)達格列凈治療可促進健康小鼠體內(nèi)胰高血糖素的分泌和肝糖異生，拮抗了禁食引起的血糖降低，所以他們認為SGLT2是內(nèi)分泌調(diào)節(jié)劑。Sargent等[14]研究進一步支持這一觀點。因此，SGLT2i也有望用于胰島素抵抗和胰島功能不全的患者，并且在降糖的同時帶來其他益處。

2 SGLT2i腎臟保護機制

2.1血糖控制 血糖控制不佳是DN進展的主要原因。當機體葡萄糖代謝出現(xiàn)異常時，將釋放出胰島素樣生長因子-1、一氧化氮、血管內(nèi)皮生長因子和前列腺素等血管活性介質(zhì)，從而引起腎臟入球小動脈擴張、囊內(nèi)壓增高，導致腎小球高濾過、高灌注及腎小球毛細血管內(nèi)壓升高，形成過高的腎小球濾過率(glomerular filtration rate, GFR)、腎血漿流量及尿微量白蛋白的排泄；高血糖也會增加活性氧水平，引起腎臟血管內(nèi)皮細胞功能障礙，腎小管周圍毛細血管開始凋亡并出現(xiàn)結構和功能破壞，進而加重腎臟纖維化進展。

SGLT2i可通過抑制近曲小管中的SGLT2，減少葡萄糖重吸收，增加尿葡萄糖排泄，降低糖尿病患者的血糖。SGLT2i可將腎糖閾從10 mmol/L降低至2～7 mmol/L，可有效降低血糖水平。研究表明，抑制腎臟近曲小管SGLT2可使尿液中的葡萄糖排泄增加至約60～100 g/d[15]。用不同劑量恩格列凈治療2型糖尿病患者24周時，10 mg/d組中的35.3%以及25 mg/d組中的43.6%的患者HbA1c水平可達到7.0%以下[16]。同樣，應用卡格列凈300 mg/d治療的2型糖尿病患者，HbA1c較基線水平降低0.93%[17]。數(shù)項大型臨床試驗(如DCCT和UKPDS)顯示，對1型或2型糖尿病患者進行嚴格的血糖控制均可延緩DN的發(fā)生發(fā)展[18-19]。

2.2減少腎小球超濾 DN的早期階段會出現(xiàn)腎小球高濾過狀態(tài)，高血糖通過激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)在誘導腎小球高濾過中起關鍵作用[20]。糖尿病和胰島素抵抗狀態(tài)還可通過激活蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)增強RAAS的活性，引起腎小球內(nèi)壓和單腎GFR的增加，從而導致腎小球超濾，引起腎小球損傷。血糖升高使腎小管SGLT2的活性增強，近端小管重吸收鈉和葡萄糖增加，遠端腎小管致密斑處鈉濃度降低，低鈉抑制管球反饋，擴張入球小動脈，腎臟血流量及GFR升高，腎小球持續(xù)處于高灌注、高壓力、高濾過狀態(tài)，導致腎小球血管內(nèi)皮細胞損傷，基底膜增厚，腎小球逐漸硬化，腎功能進一步惡化。

SGLT2i作用于腎臟近曲小管，抑制SGLT2活性，腎臟重吸收鈉和葡萄糖減少，遠端小管致密斑處的鈉和葡萄糖增多，激活顆粒細胞釋放腎素，恢復管球反饋。進而入球小動脈收縮，改善腎小球高灌注、高壓力、高濾過，延緩腎小球硬化的過程，腎功能得到恢復。Cherney等[21]研究1型糖尿病患者，對高eGFR患者與正常eGFR患者進行干預后發(fā)現(xiàn)：在eGFR≥135 ml/ (min·1.73 m2)的受試者中，給予恩格列凈可減輕腎臟高濾過，而在eGFR正常的受試者中，給予恩格列凈并不改變GFR。這一重要的研究結果強調(diào)了SGLT2i可在DN早期階段減弱腎小球高濾過，從而減緩疾病進展。

2.3抗炎和氧化應激 糖尿病患者處于微炎癥狀態(tài)，炎癥因子及氧化應激在DN發(fā)病機制中起著重要作用。血糖升高，腎臟近端小管中轉化生長因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)、原纖維蛋白和血管生長因子等表達增加，腎皮質(zhì)變厚導致腎間質(zhì)纖維化。糖尿病患者還可發(fā)生蛋白質(zhì)非酶糖基化，導致晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products， AGEs)形成及糖基化終產(chǎn)物受體(receptor for advanced glycation endproducts, RAGE)表達，引起氧化應激及腎臟纖維化，增加機體活性氧水平，使腎臟結構進一步破壞，腎功能下降，導致血管功能障礙[22-23]。氧化應激、炎癥與AGE/ RAGE成分之間存在著相互作用，這些與DN發(fā)生發(fā)展密切相關。

SGLT2i可以抑制炎癥因子的表達并減少其浸潤，從而抑制腎臟炎癥并延遲DN患者腎臟結構和功能的變化以及纖維化的進展。恩格列凈的給藥明顯減少了細胞炎癥，并減少了糖尿病小鼠腎臟中TGF-β等炎癥因子表達[24]。采用恩格列凈治療的糖尿病小鼠腎小球系膜的擴張明顯減少，并減輕了炎癥和氧化應激反應[25]。Oelze等[26]研究發(fā)現(xiàn)，口服恩格列凈可抑制AGE/RAGE的結合。因此，SGLT2i對腎臟的保護作用可獨立于血糖控制，對炎癥及氧化應激均有良好的改善作用。

2.4影響交感神經(jīng)活動(sympathetic nervous activity, SNA) 劇烈的SNA是心血管疾病的重要危險因素。SNA在CKD、糖尿病、高血壓、充血性心力衰竭及肥胖患者中均可被激活。在腎臟中，SNA增加腎小管Na+-K+-ATP酶的活性，引起鈉的重吸收和潴留。SNA還會激活RAAS，血管緊張素Ⅱ能夠刺激腎臟近端小管處鈉的重吸收，誘導腎臟出球小動脈收縮，增加腎小球毛細血管內(nèi)壓和滲透性，引起腎血管的過度收縮，導致腎臟缺血，部分腎單位損傷和壞死，從而加劇DN[27]。腎臟去神經(jīng)支配治療是目前具有前景的治療SNA相關疾病的方法。但是，在SYMPLICITY HTN-3試驗中，腎臟去神經(jīng)支配治療和假手術組之間未觀察到具有統(tǒng)計學差異的血壓降低[28]。因此，對于DN、CKD、高血壓或充血性心力衰竭患者，應尋求另一種減少SNA的治療方法。

有研究表明，SGLT2i的給藥可以改善肥胖小鼠SNA的晝夜節(jié)律[29]。另有研究證實SGLT2i還可以控制高脂飲食引起的小鼠腎臟酪氨酸羥化酶和去甲腎上腺素的激活[30]。使用魯格列凈治療的2型糖尿病患者，尤其是在較高心率組中，心率有更大幅度的下降(心率越高，下降越明顯)，表明SGLT2i可以降低這些SNA過度活躍患者的心率[31]。長期使用伊格列凈還可顯著改善心臟交感神經(jīng)功能[32]。Rafiq等[33]研究發(fā)現(xiàn)，腎臟去神經(jīng)治療可通過抑制SGLT2，增加組織葡萄糖的攝取和尿液中的葡萄糖排泄來改善葡萄糖代謝?？诜GLT2i可能是SNA治療的一種非侵入性腎臟去神經(jīng)方法。

2.5增加促紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)產(chǎn)生 糖尿病可引起近端腎小管損傷，促使EPO產(chǎn)生細胞分化為肌成纖維細胞，而失去合成EPO的能力，同時合成膠原蛋白，導致細胞外基質(zhì)積聚，最終導致腎臟纖維化。EPO產(chǎn)生細胞是神經(jīng)源性成纖維細胞，主要位于近端小管周圍。該部位易缺氧，是腎臟感應機體氧飽和度的重要部位。在糖尿病狀態(tài)下，SGLT2在近端腎小管上皮細胞中表達，導致近端腎小管需氧量升高并且因過度的葡萄糖重吸收使近端腎小管上皮細胞幾乎耗盡，進一步加重了纖維化，從而產(chǎn)生EPO減少，最終導致腎性貧血[34]。

而SGLT2i的給藥可以減輕近端小管的負擔，增加缺氧誘導因子-1α的表達，抑制EPO產(chǎn)生細胞分化為肌成纖維細胞，在治療數(shù)周內(nèi)便可提高EPO水平[35]。應用SGLT2i后，患者血紅蛋白的升高可能也反映了DN引起的腎小管間質(zhì)損傷的恢復。

2.6其他機制

2.6.1改善血管內(nèi)皮功能 DN屬于慢性微血管病變，而血管內(nèi)皮功能受損是糖尿病血管病變發(fā)生的始動環(huán)節(jié)。糖尿病或胰島素抵抗均可導致腎小球內(nèi)皮細胞中胰島素/胰島素受體底物1(insulin receptor substrate1, IRS1)作用選擇性地喪失，使內(nèi)皮細胞中的胰島素/IRS1/蛋白激酶B(protein kinase B, Akt)信號失活而誘發(fā)大血管疾病[36]。在動物研究中，伊格列凈的給藥可逆轉糖尿病小鼠主動脈內(nèi)皮一氧化氮合酶和Akt的磷酸化，改善小鼠內(nèi)皮功能[37]。這也與前面提到的減少炎癥及氧化應激存在相互關系。目前尚不清楚SGLT2i是否能改善人類的內(nèi)皮功能，需要大規(guī)模的臨床研究來評估SGLT2i對內(nèi)皮功能的影響。

2.6.2輕度酮癥 SGLT2i可降低胰島素水平，同時升高胰高血糖素水平，引起脂肪分解和酮體生成增加。Zinman等[38]研究發(fā)現(xiàn)，恩格列凈治療組與安慰劑組在3年內(nèi)酮癥酸中毒的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。β-羥基丁酸(β-hydroxybutyricacid, β-OHB)是一種可以產(chǎn)生有效能量的酮體[39]，可以與G蛋白偶聯(lián)受體相互作用或參與其他信號傳導途徑[40]。當靜脈內(nèi)注入β-OHB時，小鼠腎臟中的抗炎和抗氧化應激分子如過氧化氫酶的含量顯著增加[41]。證明SGLT2i引起的輕度酮癥在腎臟保護中存在一定作用。

2.6.3利尿作用 SGLT2與近端小管中的Na+/H+交換子3(Na+/H+exchanger 3，NHE3)膜蛋白共表達，因此SGLT2i可產(chǎn)生利尿和降壓作用，從而減輕腎臟負擔。有研究表明，抑制SGLT2可能會阻斷近端小管中的NHE3，這證明SGLT2和NHE3在功能上相關[42]。這種機制也與SGLT2i促進尿鈉、尿糖排泄作用相呼應。

3 SGLT2i的腎臟安全性評價

由于SGLT2i主要是通過腎臟發(fā)揮對血糖調(diào)節(jié)的作用，關于其腎臟安全性的問題一直備受關注。在臨床實踐中，也發(fā)現(xiàn)使用SGLT2i后可出現(xiàn)短暫的、可逆的血肌酐上升。從理論上講，SGLT2i對腎臟的影響及其引起的一系列變化可能增加急性腎損傷的風險，對于腎功能不全患者在臨床應用SGLT2i時需謹慎。

有研究發(fā)現(xiàn)，接受達格列凈治療的腎功能正常或輕度異?；颊遝GFR僅在治療第1周短暫下降，第24周時可恢復到接近基線水平并保持穩(wěn)定至第102周[43]。在65歲或中度腎功能不全患者[eGFR為 30～60 ml/ (min·1.73 m2)]亞組分析中，達格列凈組發(fā)生腎臟不良反應(包括氮質(zhì)血癥、血肌酐異常、GFR下降和急性腎功能衰竭)的頻率高于安慰劑組，沒有報道急性腎小管壞死事件。由此可推測在腎功能正?；蜉p度受損的患者中，達格列凈與急性腎毒性或腎功能惡化的風險增加無關。日本一項研究評估了腎功能不全的2型糖尿病患者對恩格列凈的藥代動力學、藥效學及安全性，發(fā)現(xiàn)恩格列凈暴露量隨腎功能損害的增加而增加。在所有腎功能組中，最大恩格列凈血藥濃度相似，尿葡萄糖排泄隨腎功能損害的增加而降低，并與eGFR相關；表明在2型糖尿病且腎功能不全的患者中，不需要調(diào)整恩格列凈的劑量，尿糖排泄的降低，更好地減輕腎臟負擔[44]。Petrykiv等[45]曾總結了11個為期24周的Ⅲ期臨床試驗，與安慰劑組相比，達格列凈對HbA1c的降低作用隨腎功能下降而減弱，但尿白蛋白/肌酐比值(UACR)、體重及血壓可持續(xù)降低。這提示達格列凈降低UACR也獨立于降糖作用，并且不依賴eGFR水平?？梢哉J為在使用SGLT2i初期，eGFR的反應性下降并不會造成持續(xù)的腎臟損傷。相反，在長期應用藥物時，eGFR的水平會逐漸回升并維持穩(wěn)定，腎功能也隨之改善。

使用SGLT2i早期引起的一過性腎功能下降的病理生理機制目前還沒有完全明確，但可以推測其與腎臟不良反應無關?？赡芘cSGLT2i利尿作用引起的血壓下降導致腎臟灌注降低相關，也可能是恢復管球反饋時引起GFR的短暫下降，對此仍需要更多大樣本量的實驗來進行探究。

已有多項大型循證研究顯示，SGLT2i不僅不會增加急性腎損傷的風險，反而能夠減少急性腎損傷的發(fā)生，具有可靠的腎臟安全性。EMPA-REG OUTCOME研究、CANVAS研究及DECLARE研究均證實了SGLT2i使腎臟復合終點(包括進展至大量蛋白尿、肌酐倍增、終末期腎臟病或因腎臟疾病死亡)風險下降[46-48]。CREDENCE研究[49]是全球首個通過腎臟復合終點研究SGLT2i對DN保護作用的、具有里程碑意義的臨床循證研究。該項研究由于提前達到了預設療效終點結束試驗，研究結果顯示：與安慰劑組比較，卡格列凈降低腎臟復合終點風險達34%。隨著CREDENCE研究結果公布，2019年6月，美國糖尿病協(xié)會(ADA)指南更新：對于有DN的2型糖尿病患者，eGFR≥30 ml/ (min·1.73 m2)，尤其是UACR>300 mg/g，應考慮使用SGLT2i，以延緩CKD或心血管事件的發(fā)生發(fā)展。并且2021年ADA指南繼續(xù)延用此建議[50]。與ADA建議相矛盾的是，盡管每種藥物的關鍵試驗包括eGFR≥30 ml/ (min·1.73 m2)的參與者，并證明eGFR較低的亞組受益， FDA批準恩格列凈及達格列凈適用于eGFR≥45 ml/ (min·1.73 m2)的患者[51]。而卡格列凈也未明確被證實可用于30 ml/ (min·1.73 m2)≤eGFR<45 ml/ (min·1.73 m2)的患者[52]。

DN患者在使用SGLT2i后均能獲得心臟及腎臟的保護作用，而由于缺乏臨床研究證據(jù)，對于eGFR<30 ml/ (min·1.73 m2)患者仍禁用各類SGLT2i。需要注意的是，SGLT2i的降糖作用依賴一定的eGFR水平，盡管在eGFR<45 ml/ (min·1.73 m2)的患者中仍具有較好的腎臟安全性，但其降糖作用已下降至無明顯效果，此時制定降糖方案需權衡患者的代謝及腎臟獲益。我國專家共識建議[53]，SGLT2i在中度腎功能不全患者[eGFR 為45～60 ml/ (min·1.73 m2) ]可減量使用。起始SGLT2i治療前需檢測腎功能，并根據(jù)腎功能確認是否可以起始治療，并且治療過程中每年至少監(jiān)測腎功能1次。治療過程中，如果同時予以其他影響腎功能的藥物治療其他疾病時，起始治療前需檢測腎功能，且定期監(jiān)測腎功能。當患者的腎功能逐漸下降并趨向于中度腎功能不全時，需要每年監(jiān)測腎功能2～4次，同時關注泌尿道感染和血容量降低等不良事件。盡管SGLT2i導致急性腎損傷的概率并不高，但可能會造成容量消耗的風險，臨床醫(yī)生應避免在此時應用這類藥物。

4 小結與展望

SGLT2i是一種治療DN的新型藥物，它的腎臟保護作用包括：改善血糖控制，提高胰島素分泌和敏感性；抑制管球反饋，減輕腎臟高濾過，降低腎小球內(nèi)壓，同時減輕近端小管的負擔；抗炎抗氧化應激；改善心臟交感神經(jīng)功能，降低心血管事件及死亡風險；增加EPO產(chǎn)生；改善內(nèi)皮功能；輕度生酮以及排鈉利尿等。這些SGLT2i的多效協(xié)同作用，如EMPA-REG OUTCOME和CANVAS等大型臨床試驗所揭示的那樣，已顯示出良好的心臟和腎臟保護作用。隨著這些以心臟和腎臟保護為重點的隨機對照試驗的發(fā)表， SGLT2i可使DN患者獲益的觀點迅速得到認可，并被納入DN治療和預防的國際指南。在臨床工作中，SGLT2i也顯示出良好的應用前景，有望成為臨床治療2型糖尿病的一線藥物。

當然SGLT2i也存在一些不良反應，如生殖泌尿系感染、酮癥酸中毒、外周血管疾病甚至急性腎損傷風險增加等。在不同程度腎功能不全的2型糖尿病患者中所進行的研究提示，對輕度腎功能不全患者，此類藥物仍然發(fā)揮療效，并具有良好的安全性。中度腎功能不全可進一步下降SGLT2i的療效，直至無明顯療效，但并沒有明顯的安全性的問題。只有了解和重視其作用機制，才能更好認識其局限性，做到合理用藥、防范風險。當然，SGLT2i的作用機制仍需進一步深入研究。我們今后努力的方向將是，在提高治療效果的基礎上，減少藥物不良反應、幫助臨床合理用藥。