安勤燕，姜 蓉，康 彬，杜 明，周仁明，趙洪娟，段 煒，盧 飛，劉錦銘

(1.上海市松江區(qū)泗涇醫(yī)院 呼吸內(nèi)科, 上海 201610；2.同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院 肺循環(huán)科，上海 200433)

肺動脈高壓(PAH)是以肺血管阻力進(jìn)行性升高為典型特征的慢性疾病，特發(fā)性肺動脈高壓(IPAH)病因尚未完全明確，預(yù)后較差，可引起右心衰甚至死亡[1-2]。尋找準(zhǔn)確反映IPAH病情及預(yù)后的敏感標(biāo)志物，對于其早期診治具有重要意義。血管內(nèi)皮受損、血管重構(gòu)是IPAN的主要病理基礎(chǔ)。近年研究發(fā)現(xiàn)，紅細(xì)胞分布寬度(RDW)是心血管不良事件的主要影響因素[3]。N-端腦鈉肽前體(NT-proBNP)是目前最重要的心臟功能生化指標(biāo)，大內(nèi)皮素-1(BigET-1)主要來源于內(nèi)皮細(xì)胞，具有促進(jìn)血管收縮作用，二者均與血管內(nèi)皮功能紊亂有關(guān)[4-5]。高遷移率組蛋白B1(HMGB1)可介導(dǎo)平滑肌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞的活化、增殖與遷移過程，在血管再生與組織重構(gòu)中發(fā)揮重要作用[6]。但關(guān)于IPAN患者HMGB1水平的變化還較少研究涉及。本研究檢測IPAN患者上述多項(xiàng)指標(biāo)，探討其作為IPAN病情與療效指標(biāo)的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1研究對象 選擇我院2017年11月至2020年10月收治的IPAH患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國肺動脈高壓診斷與治療指南(2021版)》關(guān)于IPAN的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，均經(jīng)右心導(dǎo)管檢查確診；(2)血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)陰性。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重肝腎功能不全；(2)合并惡性腫瘤。共納入IPAH患者80例為觀察組，男32例，女48例；年齡20歲～70歲；病程1～30年。另選取同期在我院體檢的健康人80例為對照組，男34例，女46例，均無器質(zhì)性心臟疾病、肺部疾病，血糖、血脂、肝腎功能等指標(biāo)完全正常。所有入選者均簽署知情同意書，自愿參加研究。

1.2方法

1.2.1實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 采集空腹靜脈血，行血常規(guī)檢查，記錄RDW數(shù)據(jù)；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測NT-proBNP、BigET-1、HMGB1水平。

1.2.2超聲心動圖檢查 記錄右心室舒張末期內(nèi)徑(RVEDD)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。

1.2.3右心導(dǎo)管檢查 所有IPAH患者均行右心導(dǎo)管檢查，記錄血流動力學(xué)數(shù)據(jù)，包括肺動脈平均壓(PAMP)、右心房平均壓(mRAP)、肺血管阻力(PVR)、肺毛細(xì)血管楔壓(PCWP)、心臟指數(shù)(CI)。

2 結(jié) 果

2.1一般資料 兩組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 觀察組RDW、NT-proBNP、BigET-1、HMGB1均高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.3兩組超聲心動圖指標(biāo)比較 觀察組LVEDD小于對照組，RVEDD大于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組超聲心動圖檢查指標(biāo)比較

2.4右心導(dǎo)管檢查指標(biāo) IPAH患者PAMP為(65.14±15.28) mmHg， mLAP為(10.05±5.89) mmHg，PVR為(1723.43±629.49) dyn·s/m5，PCWP為(9.52±4.85) mmHg，CI為(2.13±0.62) L/(min·m2)。

2.5IPAH患者RDW、NT-proBNP、BigET-1、HMGB1與臨床指標(biāo)的相關(guān)性 IPAH患者RDW、NT-proBNP、BigET-1、HMGB1與LVEDD、LVEF、CI呈負(fù)相關(guān)，與RVEDD呈正相關(guān)，NT-proBNP、HMGB1均與PAMP、PVR呈正相關(guān)(P<0.05)，見表4。

表4 IPAH患者RDW、NT-proBNP、BigET-1、HMGB1與臨床指標(biāo)的相關(guān)性

3 討 論

RDW是反映機(jī)體中紅細(xì)胞體積差異的指標(biāo)，RDW水平升高主要發(fā)生于紅細(xì)胞生成不足(鐵缺乏等)以及溶血等疾病，因此是臨床診斷貧血疾病的重要依據(jù)。近年多項(xiàng)研究表明，RDW與心功能密切相關(guān)，能夠預(yù)測心肌梗死、心力衰竭患者的預(yù)后[3]；余洪等[8]研究報(bào)道，高水平的RDW是患者發(fā)生心血管不良事件的危險(xiǎn)因素。國外研究還發(fā)現(xiàn)，RDW水平能夠反映PAH的病情嚴(yán)重程度，并可預(yù)測患者治療預(yù)后[9]。人體內(nèi)鐵離子是參與肺血管緊張度調(diào)節(jié)的重要因素，在IPAH以及家族性PAH患者普遍存在鐵缺乏狀態(tài)，鐵狀態(tài)與患者的臨床癥狀、運(yùn)動耐量以及治療預(yù)后密切相關(guān)[10]。IPAH患者RDW水平異常升高反映了其鐵缺乏﹑紅細(xì)胞生成異常的狀況，補(bǔ)鐵也為極具價(jià)值的潛在治療靶點(diǎn)。此外，有研究報(bào)道，心力衰竭患者RDW 水平異常升高與慢性炎癥反應(yīng)﹑氧化應(yīng)激、營養(yǎng)不良、無功能紅細(xì)胞生成﹑腎功能不全等有關(guān)[11]，這提示RDW水平可能從多方面反映IPAH患者病情嚴(yán)重程度。

NT-proBNP主要由心室肌細(xì)胞分泌，當(dāng)心功能不全時，NT-proBNP大量釋放進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。通過檢測血清NT-proBNP水平，可準(zhǔn)確評估心力衰竭嚴(yán)重程度及預(yù)后[12]。ET-1主要由內(nèi)皮細(xì)胞分泌，是血管活性肽，具有強(qiáng)烈的促血管收縮作用，還可導(dǎo)致血管壁增厚，參與心肌細(xì)胞增殖肥大、心肌纖維化以及心臟重構(gòu)等過程[13]。健康人機(jī)體中大約50%的ET-1是通過肺組織代謝[14]，已有多項(xiàng)研究表明，PAH患者血清ET-1水平升高[15-16]。BigET-1是ET-1的生物學(xué)前體，能夠準(zhǔn)確反映ET-1 活性水平。已有研究表明，伴有PAH的心力衰竭患者NT-proBNP以及Big ET-1濃度升高，提示存在PAH時心臟與肺大血管的代償作用可刺激NT-proBNP以及Big ET-1大量釋放，導(dǎo)致其水平明顯升高[17]。

盡管目前關(guān)于IPAH的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但大多數(shù)研究者均認(rèn)為炎癥介質(zhì)在IPAH的發(fā)病中發(fā)揮重要作用。動物實(shí)驗(yàn)以及臨床研究也表明，炎癥反應(yīng)是IPAH發(fā)生發(fā)展中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[18]。HMGB1是重要的細(xì)胞核內(nèi)非組蛋白，可刺激巨噬細(xì)胞分泌白介素-6等多種炎癥介質(zhì)，影響機(jī)體的炎癥水平[19]；可與Toll樣受體4相結(jié)合，啟動核調(diào)節(jié)因子kB的激活過程，引起血管的炎癥性重構(gòu)[20]。HMGB1與炎癥反應(yīng)以及血管內(nèi)皮功能紊亂有關(guān)，這可能是HMGB1參與IPAH發(fā)病的重要機(jī)制之一。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，PAH小鼠血清、肺組織中HMGB1濃度均顯著升高，給予抗HMGB1抗體治療可降低右心室收縮壓，有效延緩動脈管壁增厚、右心室肥厚等病理改變進(jìn)程，表明HMGB1可影響血流動力學(xué)指標(biāo)，并且與血管與心臟重構(gòu)有關(guān)[21]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組RDW、NT-proBNP、BigET-1、HMGB1均高于對照組，表明上述指標(biāo)可能參與IPAH的發(fā)病過程，與既往研究一致。進(jìn)一步的相關(guān)性分析顯示，RDW、NT-proBNP、BigET-1、HMGB1與LVEDD、LVEF、CI呈負(fù)相關(guān)，與RVEDD呈正相關(guān)，提示上述指標(biāo)的增高均與IPAH患者右心室負(fù)荷增加、右心室明顯擴(kuò)張、左心室縮小的病理改變有關(guān)，可作為評估IPAH患者心功能的參考指標(biāo)。本研究還顯示，NT-proBNP、HMGB1還與PAMP、PVR呈正相關(guān)，進(jìn)一步體現(xiàn)二者在評估IPAH病情方面的應(yīng)用價(jià)值。但關(guān)于上述指標(biāo)如何影響IPAH的病情發(fā)展與預(yù)后，還有待進(jìn)一步深入探討。