醌氧化還原酶1抑制劑雙香豆素促進HBV X蛋白降解進而抑制cccDNA轉(zhuǎn)錄的機制研究

【據(jù)JournalofHepatology2021年3月報道】題: 醌氧化還原酶1抑制劑雙香豆素促進HBV X蛋白降解進而抑制cccDNA轉(zhuǎn)錄的機制研究(作者Cheng ST等)

HBV cccDNA在肝細胞核內(nèi)持續(xù)穩(wěn)定的存在，被認為是HBV感染慢性化、抗病毒治療無法徹底清除以及停藥后肝炎復(fù)發(fā)的最主要原因。HBV X蛋白(HBx)對HBV cccDNA的轉(zhuǎn)錄過程發(fā)揮關(guān)鍵作用；促進HBx降解，則可能抑制cccDNA轉(zhuǎn)錄。因此，開發(fā)靶向HBx的小分子化合物是達到“cccDNA沉默清除”這一重要目標(biāo)的可能途徑。重慶醫(yī)科大學(xué)感染性疾病分子生物學(xué)教育部重點實驗室Cheng等構(gòu)建了靶向病毒蛋白HBx的藥物篩選模型，基于該模型對2000種小分子化合物進行了篩選，鑒定出一個靶向HBx的小分子化合物：雙香豆素。在HBV感染細胞模型和人源化肝臟小鼠模型中，雙香豆素均可顯著促進HBx降解，進而顯著抑制HBV cccDNA的轉(zhuǎn)錄。進一步機制解析發(fā)現(xiàn)雙香豆素可作為細胞內(nèi)NAD(P)H:醌氧化還原酶1(NQO1)抑制劑，可解除NQO1對HBx的保護作用，從而促進HBx經(jīng)泛素非依賴的-20S蛋白酶體途徑的降解，最終抑制cccDNA轉(zhuǎn)錄。

該項工作首次揭示宿主因子NQO1在調(diào)節(jié)HBx蛋白質(zhì)穩(wěn)定性和cccDNA轉(zhuǎn)錄復(fù)制中的重要功能；首次以病毒蛋白HBx為抗病毒藥物靶點，鑒定出可以關(guān)閉cccDNA轉(zhuǎn)錄的小分子化合物，為新型抗HBV藥物的開發(fā)提供重要方向。

摘譯自CHENG ST, HU JL, REN JH, et al. Dicoumarol, an NQO1 inhibitor, blocks cccDNA transcription by promoting degradation of HBx[J]. J Hepatol, 2021, 74(3): 522-534. DOI: 10.1016/j.jhep.2020.09.019.