沈 蓮，宋海濤，孟令新

(1.日照市第二人民醫(yī)院腫瘤科,山東 日照 276800；2.日照市人民醫(yī)院腫瘤科，山東 日照 276826)

肺癌是世界上最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC) 約占所有肺癌的80%～85%[1]。晚期NSCLC伴腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率為40%～50%，患者預(yù)后差，生存時(shí)間短，治療方式以放射治療、化學(xué)治療、靶向治療及免疫治療為主，但總體治療效果不理想[2]。安羅替尼是中國(guó) 2018 年 5 月批準(zhǔn)上市的自主研發(fā)的新型小分子多靶點(diǎn)抗癌藥物，具有抗腫瘤血管再生和抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用[3]，還可延遲惡性腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的時(shí)間[4]，用于治療晚期NSCLC療效確切，成為晚期NSCLC靶向治療的首選[5]。JIANG等[6]首次證明了安羅替尼對(duì)腦轉(zhuǎn)移具有較好的控制作用，且顱內(nèi)的控制作用與顱外效果一致。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究結(jié)果表明，放射治療是腦轉(zhuǎn)移瘤患者主要的非手術(shù)治療方法，其對(duì)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶控制良好，能快速緩解患者癥狀，改善部分神經(jīng)功能障礙以及精細(xì)動(dòng)作的協(xié)調(diào)性，使患者的生活質(zhì)量和神經(jīng)認(rèn)知功能均有所恢復(fù)[7-10]。因此，對(duì)于NSCLC伴腦轉(zhuǎn)移瘤的患者來(lái)說(shuō)，口服安羅替尼維持治療，同時(shí)對(duì)肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤局部采取放射治療(包括適形放射治療和調(diào)強(qiáng)放射治療)成為很多患者和醫(yī)生的選擇[11]。為進(jìn)一步探討放射治療聯(lián)合安羅替尼治療NSCLC伴腦轉(zhuǎn)移瘤的療效及安全性，本研究對(duì)48 例 NSCLC 伴腦轉(zhuǎn)移瘤患者的臨床和隨訪(fǎng)資料進(jìn)行了回顧性分析，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇 2017 年 5 月至2020 年 1月日照市人民醫(yī)院收治的晚期 NSCLC 伴腦轉(zhuǎn)移瘤患者48例為研究對(duì)象，所有患者經(jīng)臨床病理學(xué)、影像學(xué)診斷確診。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理組織學(xué)及影像學(xué)診斷為NSCLC伴腦轉(zhuǎn)移；(2)血常規(guī)、凝血及心、肝、腎功能等檢查符合治療要求；(3)至少有1個(gè)在影像學(xué)上可測(cè)量的臨床觀察病灶；(4)所有患者至少行2個(gè)療程安羅替尼治療并行療效評(píng)價(jià)；(5)卡氏(karnofsky，KPS)評(píng)分≥60 分；(6)預(yù)計(jì)患者生存期>3個(gè)月；(7)患者均簽署治療同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性者；(2)有出血傾向、藥物控制不理想的高血壓以及24 h尿蛋白定量>1.0 g者；(3)腦血管疾病或精神障礙、意識(shí)不清不能配合臨床治療患者。根據(jù)治療方法將患者分為觀察組(n=20)和對(duì)照組(n=28)。對(duì)照組：男 18 例，女 10 例；年齡 46 ～ 75 歲，中位年齡64.5歲；KPS評(píng)分：70～80 分20例，80～90分 4例，≥90分4例；病理類(lèi)型：腺癌24例，其他4例；轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目：1個(gè)7例，2個(gè)4例，3個(gè)及以上17例。觀察組：男 13 例，女7 例；年齡 42 ～ 74 歲，中位年齡61.0歲；KPS評(píng)分：70～80 分14例，80～90分 4例，≥90分2例；病理類(lèi)型：腺癌17例，其他3例；轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目：1個(gè)6例，2個(gè)3例，3個(gè)及以上11例。2組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 治療方法2組患者的腦轉(zhuǎn)移瘤均給予放射治療，具體操作為：患者做好頭部熱塑膜固定后，采用飛利浦PHILIPS Brilliance Big Bore 16排大孔徑CT采集定位圖像，并傳至EclipseV13.0治療計(jì)劃系統(tǒng)，由放射治療醫(yī)師勾畫(huà)出靶區(qū)位置，物理師做出相應(yīng)的放射治療計(jì)劃，采用美國(guó)瓦里安直線(xiàn)加速器EX-408-6MVX線(xiàn)進(jìn)行 CT 模擬定位后對(duì)3個(gè)及以下病灶的腦轉(zhuǎn)移瘤使用立體定向放射治療(stereotactic body radiation therapy,SBRT)或動(dòng)態(tài)調(diào)強(qiáng)放射治療；4 個(gè)及以上病灶的腦轉(zhuǎn)移瘤使用全腦放射治療，后期局部采用適形或者動(dòng)態(tài)調(diào)強(qiáng)放射治療加量，腫瘤區(qū)總量45～50 Gy。在此基礎(chǔ)上，觀察組患者同期給予安羅替尼(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20180004)12 mg，口服，每日1次，治療 2 周后停藥 1 周，21 d 為1個(gè)療程。采用美國(guó)國(guó)家癌癥研究所常見(jiàn)藥物毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)4.0版(common terminology criteria for adverse events,CTCAE 4.0)進(jìn)行不良事件分級(jí)，如患者出現(xiàn)Ⅲ或Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)，允許調(diào)整劑量至每日10 mg 或 8 mg。對(duì)照組患者同期給予培美曲塞聯(lián)合卡鉑化學(xué)治療方案：第1天，培美曲塞(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20051288)500 mg·m-2靜脈滴注；第2天，卡鉑(齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H10920028)，根據(jù)藥/時(shí)曲線(xiàn)下面積=5的原則進(jìn)行給藥，靜脈滴注，21 d為1個(gè)療程。2組患者均至少完成2個(gè)療程的治療?；瘜W(xué)治療前均給予常規(guī)抗過(guò)敏、止吐等預(yù)處理治療。若患者出現(xiàn)客觀證據(jù)證明疾病進(jìn)展、治療過(guò)程中出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)或患者拒絕進(jìn)一步治療時(shí)，則中止化學(xué)治療；每2個(gè)療程進(jìn)行1次影像學(xué)評(píng)估。

1.3 觀察指標(biāo)(1)近期療效：患者完成2個(gè)療程治療后根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版(response evaluation criteria in solid tumors 1.1,RECIST 1.1[12]進(jìn)行療效評(píng)估(胸部和頭部病灶同時(shí)觀察)。完全緩解(complete response，CR)：實(shí)體瘤病灶完全消失，胸部和頭部病灶直徑均減少至 10 mm 以下；部分緩解(partial response，PR)：胸部和頭部病灶直徑之和較基線(xiàn)水平減少超過(guò) 30%；疾病穩(wěn)定(stable desponse，SD)：實(shí)體病灶直徑之和減小的程度介于 PR 和 PD 之間；疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)：以所有測(cè)量的實(shí)體瘤病灶直徑之和的最小值為參照，胸部和頭部病灶直徑之和相對(duì)增加超過(guò) 20%，或其絕對(duì)值增加至少 5 mm或出現(xiàn) 1 個(gè)或多個(gè)新病灶。根據(jù)療效計(jì)算患者的客觀緩解率(objective response rate，ORR)和疾病控制率(disease control rate，DCR)，ORR =(CR例數(shù)+PR例數(shù))/ 總例數(shù)×100%；DCR=(CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù))/ 總例數(shù)×100%。 (2)生存療效評(píng)估：通過(guò)患者的無(wú)進(jìn)展生存期(progress free survival，PFS)和發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移瘤后總生存期(overall survival,OS)來(lái)評(píng)估患者的生存情況。(3)不良反應(yīng)發(fā)生情況：觀察患者治療期間胃腸道惡心嘔吐、肝功能異常、高血壓、血液系統(tǒng)等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。根據(jù)CTCAE 4.0評(píng)估患者的不良反應(yīng)(分為Ⅰ～Ⅳ級(jí))。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用 SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線(xiàn)，Log-rank法進(jìn)行生存率曲線(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)；P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效觀察組患者CR 3例，PR 4例，SD 10例，PD 3例，ORR為35.00%(7/20)，DCR為85.00%(17/20)；對(duì)照組患者CR 2例，PR 4例，SD 9例，PD 13例，ORR為21.43%(6/28)，DCR為53.57%(15/28)。觀察組患者的DCR顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.868，P=0.049)；2組患者的ORR比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.509，P=0.475)。

2.2 生存療效隨訪(fǎng)時(shí)間為1.4～20.0個(gè)月。截至隨訪(fǎng)結(jié)束，48例患者均已死亡。觀察組和對(duì)照組患者的中位PFS分別為3.7個(gè)月和2.3個(gè)月，觀察組患者的中位PFS顯著長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.036)。觀察組和對(duì)照組患者的中位OS顯著分別為5.5個(gè)月和3.8個(gè)月，觀察組患者的中位OS顯著長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.014)。

圖1 2組患者的RFS生存曲線(xiàn)Fig.1 Survival curve of patients in PFS in the two groups

圖2 2組患者的OS生存曲線(xiàn)Fig.2 Survival curve of patients in OS in the two groups

2.3 不良反應(yīng)觀察組患者服用安羅替尼后出現(xiàn)的主要不良反應(yīng)為高血壓(5例)、腹瀉(2例)、蛋白尿(3例)、手足皮膚反應(yīng)(2例)；其中Ⅰ級(jí)不良反應(yīng)8例(66.7%)，包括高血壓4例、腹瀉1例、蛋白尿2例、手足皮膚反應(yīng)1例；Ⅱ級(jí)不良反應(yīng)4例(33.3%)，包括高血壓1例、腹瀉1例、蛋白尿1例、手足皮膚反應(yīng)1例。觀察組中4例(20.0%)患者的服藥劑量從12 mg下調(diào)至10 mg，在劑量下調(diào)或?qū)ΠY治療后，所有不良反應(yīng)得到控制。對(duì)照組患者出現(xiàn)的主要不良反應(yīng)為高血壓(2例)、腹瀉(2例)、蛋白尿(1例)、手足皮膚反應(yīng)(2例)；其中Ⅰ級(jí)不良反應(yīng)5例(71.4%)，包括腹瀉2例、蛋白尿1例、手足皮膚反應(yīng)2例；Ⅱ級(jí)不良反應(yīng)2例(28.6%)，均為高血壓。對(duì)照組和觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為 25.00%(7/28)、60.00%(12/20)；對(duì)照組患者不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于觀察組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.976，P=0.015)。

3 討論

NSCLC為常見(jiàn)的肺癌臨床病理類(lèi)型，疾病發(fā)展后期會(huì)以腦轉(zhuǎn)移的形式向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，肺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率為40%～50%，主要癥狀表現(xiàn)為頭痛、肢體無(wú)力、偏癱、行為和精神改變、認(rèn)知障礙、癲癇、共濟(jì)失調(diào)、失語(yǔ)、一側(cè)感覺(jué)喪失、視神經(jīng)乳頭水腫等等，患者預(yù)后較差，自然平均生存時(shí)間為1～2個(gè)月，有癥狀腦轉(zhuǎn)移患者的中位OS短于無(wú)癥狀患者[13]。腦轉(zhuǎn)移瘤的傳統(tǒng)治療策略包括手術(shù)治療、全腦放射治療、SBRT和立體定向放射治療、糖皮質(zhì)激素或單獨(dú)全身治療，臨床上通常根據(jù)患者的具體病情采用多種手段綜合治療[14]，但哪種治療方案效果最佳仍未達(dá)成共識(shí)[15]。

GOMEZ 等[16]在一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、對(duì)照、2期臨床研究中，將49例Ⅳ期NSCLC患者隨機(jī)分為局部鞏固治療組(化學(xué)治療聯(lián)合SBRT放射治療)25例和單純維持性治療組24例,比較2組患者的生存期及不良反應(yīng)，結(jié)果顯示，局部鞏固治療組患者的中位PFS明顯長(zhǎng)于單純維持性治療組(11.9個(gè)月vs.3.9個(gè)月)，且2組患者的不良事件相似，均無(wú)Ⅳ級(jí)不良事件或因治療而死亡患者。李俊等[17]將60例確診的腦轉(zhuǎn)移瘤患者隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組各30例(其中觀察組中肺癌患者18例，對(duì)照組中肺癌患者17例)，對(duì)照組患者采用全腦放射治療方案，觀察組患者采用SBRT聯(lián)合分子靶向藥物(吉非替尼)治療，結(jié)果顯示，觀察組與對(duì)照組患者治療有效率分別為83.3%、26.7%，觀察組患者治療有效率顯著高于對(duì)照組。姜力豪等[18]評(píng)估了放射治療劑量和靶向維持治療對(duì)Ⅳ期NSCLC患者預(yù)后的影響，結(jié)果顯示，較高放射劑量和靶向維持治療均可明顯改善患者的預(yù)后。

化學(xué)治療是NSCLC患者的主要治療方式，很多患者治療初期效果顯著，但隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，癌細(xì)胞顯示出強(qiáng)大的耐藥性，導(dǎo)致化學(xué)治療療效下降。另外，化學(xué)藥物的毒副作用以及非特異性影響，也限制了其在臨床的應(yīng)用[19]。在臨床試驗(yàn)中，安羅替尼作為一種新型的選擇性靶向藥物酪氨酸激酶抑制劑，在晚期 NSCLC的治療中已證實(shí)具有顯著療效，能夠明顯提高DCR，延長(zhǎng)患者的PFS、OS，與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致[20-24]。

許多臨床研究顯示，安羅替尼在治療晚期肺癌的療效及安全性上具有明顯優(yōu)勢(shì)，能夠顯著延長(zhǎng)患者的生存期[25-26]。HAN等[27]報(bào)道，安羅替尼已在2018-05-10被國(guó)家藥品監(jiān)督管理局獲批新增適應(yīng)證“三線(xiàn)治療NSCLC”，推薦作為晚期NSCLC患者三線(xiàn)及以上的治療方案；其作用機(jī)制主要是抑制對(duì)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1-酪氨酸激酶抑制劑獲得性耐藥的 NSCLC細(xì)胞[28]，其不僅能抑制腫瘤血管的生成，還能抑制腫瘤細(xì)胞分裂和轉(zhuǎn)移。另有研究發(fā)現(xiàn)，安羅替尼可以通過(guò)血腦屏障，對(duì)顱腦轉(zhuǎn)移瘤有效，其聯(lián)合放射治療可提高NSCLC伴腦轉(zhuǎn)移患者的ORR及DCR，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低[29]。

本研究中，觀察組患者在放射治療的同時(shí)選擇靶向藥物安羅替尼全身維持治療，對(duì)照組患者同期給予培美曲塞聯(lián)合卡鉑化學(xué)治療方案，結(jié)果顯示，觀察組患者能獲得較高的DCR，2組患者間ORR比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在NSCLC伴腦轉(zhuǎn)移瘤患者的治療中，局部放射治療(尤其是SBRT)與化學(xué)治療、靶向治療等通過(guò)不同形式的聯(lián)合能夠有效提高惡性腫瘤患者的臨床療效及生活質(zhì)量，改善患者的預(yù)后。

在毒副作用方面，安羅替尼的主要不良反應(yīng)是高血壓、蛋白尿、口腔黏膜炎、消化道出血、蛋白尿、手足綜合征、乏力等。本研究中，觀察組患者的總不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，主要表現(xiàn)為高血壓及蛋白尿、腹瀉，多為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，且無(wú)治療相關(guān)性死亡發(fā)生，說(shuō)明放射治療聯(lián)合安羅替尼未明顯增加嚴(yán)重的不良反應(yīng)。本研究中其他不良反應(yīng)如手足皮膚反應(yīng)的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明患者總體耐受較好，與文獻(xiàn)報(bào)道基本相符[30]，證實(shí)安羅替尼可以作為晚期NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的治療方案。HAN 等[31]將晚期NSCLC患者分為2組，分別采用安羅替尼和安慰劑進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，安羅替尼能夠明顯提高DCR、ORR，延長(zhǎng)患者的PFS、OS，具有更廣泛和更顯著的抗腫瘤效果，且未出現(xiàn)無(wú)法預(yù)測(cè)的不良事件。CHENG等[32]將安羅替尼作為三線(xiàn)治療方案用于復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌的治療，結(jié)果顯示，安羅替尼組患者的PFS較安慰劑組延長(zhǎng)了3～4個(gè)月，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低了81%，且不良事件經(jīng)過(guò)對(duì)癥處理患者均可耐受。

綜上所述，放射治療聯(lián)合安羅替尼治療晚期 NSCLC伴腦轉(zhuǎn)移患者較放射治療聯(lián)合卡鉑化學(xué)治療方案的近期療效顯著，生存療效PFS和OS明顯提高，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低。但目前關(guān)于安羅替尼治療晚期 NSCLC伴腦轉(zhuǎn)移患者的相關(guān)研究數(shù)量較少，上述結(jié)論有待更多高質(zhì)量的大樣本研究予以確定。