孫荻 劉國莉 任景怡

隨著先天性心臟病(CHD)患者的生存期延長及高齡妊娠增多，全球范圍內(nèi)妊娠合并心血管疾病的發(fā)病率呈上升趨勢，并成為妊娠女性的前3位死因，在發(fā)達(dá)國家甚至已成為妊娠期死亡的首要原因[1]。其中肺動脈高壓(PH)是預(yù)后極差、不可治愈的進(jìn)展性疾病，既往報(bào)道妊娠女性的死亡率為25%～56%[2]，隨著診治方法的進(jìn)步，近年來死亡率已較前下降，但長達(dá)10年的ROPAC研究發(fā)現(xiàn)妊娠合并動脈性肺動脈高壓(PAH)患者的死亡率可高達(dá)9%，遠(yuǎn)高于總體死亡率0.6%，在多種妊娠期心臟病中死亡率最高[3]。妊娠期和圍產(chǎn)期患者血流動力學(xué)顯著改變，可加重心臟負(fù)擔(dān)及原有的PH，從而更易發(fā)生右心心力衰竭(簡稱心衰)、惡性心律失常、肺動脈高壓危象(PHC)、心源性休克等危及生命的嚴(yán)重并發(fā)癥。因此，目前國內(nèi)外指南共識均不建議PH患者妊娠[4-6]，但對于有妊娠意愿或在妊娠期首次診斷為PH的患者，如何科學(xué)專業(yè)進(jìn)行管理從而改善其臨床結(jié)局是至關(guān)重要且亟需關(guān)注的問題。

一、定義

PH是指由多種異源性疾病(病因)和不同發(fā)病機(jī)制所致肺血管結(jié)構(gòu)或功能改變，進(jìn)而引起肺動脈壓力升高的臨床和病理生理綜合征，繼而發(fā)展成右心衰甚至死亡。PH定義為海平面靜息狀態(tài)下經(jīng)右心導(dǎo)管(RHC)檢查測定的肺動脈平均壓(mPAP)≥25 mmHg[7]?？紤]到妊娠期間盡管血容量增加，但外周血管阻力包括肺血管阻力下降，mPAP可<25 mmHg[8]，對于這部分患者，需結(jié)合臨床表現(xiàn)等綜合評估，必要時(shí)可行RHC檢查。

根據(jù)肺動脈楔壓(PAWP)是否≤15 mmHg，PH血流動力學(xué)分類可分為毛細(xì)血管前肺動脈高壓和毛細(xì)血管后肺動脈高壓。臨床分類則將PH分為5大類：(1)動脈性肺動脈高壓(PAH)；(2)左心疾病所致肺動脈高壓；(3)肺部疾病和(或)低氧所致肺動脈高壓；(4)慢性血栓和(或)栓塞所致肺動脈高壓；(5)未明和(或)多因素所致肺動脈高壓[7]。本文主要關(guān)注第1類PH，即妊娠合并PAH。我國最常見的PAH原因?yàn)镃HD，其次為特發(fā)性PAH(IPAH)及結(jié)締組織病(CTD)相關(guān)PAH(CTD-PAH)。在我國，CTD-PAH中以系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)引起PAH最為常見，隨著更多SLE患者選擇妊娠，妊娠期SLE-PAH值得特別關(guān)注。此外，抗磷脂綜合征可導(dǎo)致血栓、流產(chǎn)，也可引起PAH，需引起警惕。妊娠期PH各類分型的具體發(fā)病率尚不清楚，既往國外研究報(bào)道妊娠期PH患者中近60.0%不合并其他原發(fā)性心臟病如心臟瓣膜病等，5.8%為IPAH，3.0%合并艾森曼格綜合征，2.5%為SLE相關(guān)PH[9]。

二、妊娠期PAH病理生理變化

PAH為進(jìn)展性疾病，在多種因素共同作用下最終發(fā)生顯著的血流動力學(xué)改變、肺血管重構(gòu)、外周血管阻力增加、右心衰直至死亡。而妊娠期間的諸多正常生理變化，如血容量及心輸出量(CO)明顯增加等可進(jìn)一步加重心臟負(fù)擔(dān)，使PAH患者面臨更大的風(fēng)險(xiǎn)。

妊娠期間患者的血流動力學(xué)可發(fā)生明顯變化。在妊娠28天～第34周時(shí)，妊娠女性循環(huán)血容量會明顯增加，可達(dá)妊娠前水平的1.5～2.0倍，并持續(xù)至分娩[10]。然而血容量明顯增加的同時(shí)紅細(xì)胞數(shù)量不能平行增加從而導(dǎo)致生理性貧血。同時(shí)，妊娠期間機(jī)體的耗氧量也明顯增加。這些原因可使機(jī)體代償性CO增加30%～50%，表現(xiàn)為妊娠早期以每搏量增加為主，而妊娠晚期以心率加快(增加15～20次/分鐘)為主[11]。

妊娠期間血管舒縮因子及激素水平的變化可影響外周血管阻力。一氧化氮(NO)及前列腺素原等舒血管物質(zhì)分泌增加，使全身外周血管擴(kuò)張，全身血管阻力(SVR)顯著下降，從而血壓下降；對于艾森曼格綜合征患者，SVR下降可增強(qiáng)右向左分流從而加重缺氧[12]。此外，妊娠期激素水平發(fā)生變化，雌激素與孕酮可對心肺系統(tǒng)產(chǎn)生重要影響，一方面二者可擴(kuò)張血管，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)并減少利鈉肽分泌從而導(dǎo)致水鈉潴留、血容量增加；另一方面，還可通過擴(kuò)張血管降低肺血管阻力，但其具體機(jī)制尚未完全闡明，可能與促進(jìn)擴(kuò)血管物質(zhì)生成及減輕對血管收縮物質(zhì)的反應(yīng)有關(guān)[4]。

由于凝血因子、抗凝因子及纖溶系統(tǒng)異常，PAH患者呈高凝狀態(tài)，血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。既往研究表明內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙可能破壞凝血與抗凝平衡。PAH患者中檢測到血栓調(diào)節(jié)蛋白、蛋白C或蛋白S異常、纖溶酶原激活物抑制劑-1和組織纖溶酶原激活物抑制劑水平升高，以上異常變化均可能在慢性血栓形成中發(fā)揮重要作用[13]。此外，血小板功能異常也可能導(dǎo)致高凝狀態(tài)。妊娠期間凝血因子和纖維蛋白原水平增加，蛋白S減少，獲得性蛋白C抵抗，從而導(dǎo)致高凝傾向，增加血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)[14]。

右心衰是導(dǎo)致PAH死亡的主要原因，隨著疾病進(jìn)展，多種因素共同作用最終導(dǎo)致右心衰。妊娠期高血容量及左向右分流均可加重右心前負(fù)荷，肺血管收縮、重構(gòu)、肺血栓栓塞形成及肺血管阻力增加均可增加右心后負(fù)荷。此外，缺氧及酸中毒等可直接損傷心肌，心肌耗氧量增加及交感神經(jīng)激活等可進(jìn)一步加重右心功能障礙。右心衰反過來進(jìn)一步導(dǎo)致灌注不足、嚴(yán)重心律失常及其他器官功能受損[10]。此外，PAH患者在誘發(fā)因素作用下，原有的肺高壓基礎(chǔ)上發(fā)生肺血管痙攣性收縮、肺循環(huán)阻力升高、右心排出受阻，從而導(dǎo)致突發(fā)性肺動脈壓力升高和低心排出量，即PHC[6]。妊娠晚期、分娩期間及產(chǎn)后1周是發(fā)生嚴(yán)重右心衰、PHC風(fēng)險(xiǎn)最大的時(shí)期；妊娠晚期明顯增大的子宮可壓迫下腔靜脈從而影響靜脈回流，分娩后腹腔壓力驟降，這些均可導(dǎo)致回心血量減少，血壓下降等；產(chǎn)后血流動力學(xué)的劇烈變化及激素的保護(hù)作用減弱，也導(dǎo)致心血管事件風(fēng)險(xiǎn)極大、病死率極高。

三、診斷

1.臨床表現(xiàn)：妊娠合并PAH的臨床表現(xiàn)主要與右心功能不全相關(guān)，初期多為非特異性表現(xiàn)，隨著疾病的進(jìn)展，可出現(xiàn)更多典型右心功能不全的癥狀。此外，會出現(xiàn)與伴隨疾病及并發(fā)癥相關(guān)的表現(xiàn)，如肺血流異常分布引起咯血、CHD相關(guān)心臟雜音及紫紺等。值得注意的是，對于妊娠期首次診斷為PAH的部分患者，PAH表現(xiàn)為惡心、嘔吐，這與正常的妊娠反應(yīng)類似，如未引起重視可能延誤診療時(shí)機(jī)。

PHC的診斷標(biāo)準(zhǔn)為肺動脈壓突然升高并達(dá)到或超過體循環(huán)壓力，常由感染、勞累、缺氧、手術(shù)、酸中毒、藥物等因素誘發(fā)，臨床常有典型的右心衰表現(xiàn)，如煩躁不安、心率增快、血壓顯著下降、血氧飽和度下降等，甚至有暈厥及瀕死感，多見于分娩期和產(chǎn)后最初72 h內(nèi)。PHC可導(dǎo)致嚴(yán)重的低血壓及低氧血癥，死亡率極高，一旦確診需立即搶救[15]。

2.輔助檢查：對于妊娠特殊人群，部分輔助檢查特別是放射性檢查并不適用，臨床上可用于診斷及評估妊娠PAH的方法相對有限。

(1)心電圖：心電圖對PAH診斷的敏感性較低，主要提示右心增大及肥厚。嚴(yán)重的PAH可出現(xiàn)肺性P波、電軸右偏、右心室肥厚、右束支傳導(dǎo)阻滯、QTc間期延長等表現(xiàn)，疾病晚期可見室上性心律失常。

(2)超聲心動圖：超聲心動圖由于其簡便易行、可重復(fù)、無輻射等優(yōu)勢成為妊娠合并PAH的一線篩查診斷方法，并可鑒別病因、評估風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)測預(yù)后等[4]。

超聲心動圖可估測肺動脈壓力(PAP)并結(jié)合其他右心功能指標(biāo)評估PAH可能性。PAP通過估測三尖瓣跨瓣壓和右心房壓力(RAP)獲得，測量靜息狀態(tài)下三尖瓣返流峰值流速得到三尖瓣跨瓣壓，RAP主要通過下腔靜脈直徑及吸氣時(shí)塌陷率估測，其他評估PH的指標(biāo)包括三尖瓣環(huán)收縮期位移(TAPSE)、心室做功指數(shù)、左心室偏心指數(shù)、右心房面積等右心功能評估指標(biāo)，根據(jù)以上指標(biāo)綜合判斷PAH的可能性，并分為低、中、高度可能[7]。然而需要注意的是，妊娠期機(jī)體血流動力學(xué)發(fā)生變化，循環(huán)血容量明顯增加可高估RAP從而高估PAP。

二維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)可通過測量心肌運(yùn)動應(yīng)變從而定量評估心房及心室功能，除傳統(tǒng)的TAPSE等右心評價(jià)指標(biāo)外，右心室游離壁縱向收縮期峰值應(yīng)變有助于評估右心收縮功能，右心房應(yīng)變包括舒張期正向應(yīng)變、主動收縮期負(fù)向應(yīng)變及右心房整體排空分?jǐn)?shù)等指標(biāo)可彌補(bǔ)以下腔靜脈直徑和吸氣時(shí)塌陷率簡單估測RAP的缺陷。研究發(fā)現(xiàn)斑點(diǎn)追蹤技術(shù)參數(shù)右室應(yīng)變及右房功能對判斷PAH患者的預(yù)后有重要價(jià)值[16-17]，未來或可應(yīng)用于妊娠合并PAH患者的心功能評估[18]。

(3)右心導(dǎo)管：RHC為診斷和評價(jià)PH的“金標(biāo)準(zhǔn)”，可準(zhǔn)確了解PAH血流動力學(xué)障礙的嚴(yán)重程度，明確左-右心內(nèi)分流情況，有助于制定PAH治療策略[19]。然而，RHC需要在X線直視下操作，通常很少用于妊娠PAH診斷，但并非禁忌。2018年歐洲心臟病學(xué)會(ESC)《妊娠期心血管疾病診治指南》對妊娠期RHC的推薦為：RHC推薦用于證實(shí)PAH診斷，可在妊娠期間進(jìn)行RHC檢查，但必須嚴(yán)格把握適應(yīng)證，推薦級別為Ⅰ類C級[4]。既往有小樣本研究同時(shí)評估超聲心動圖及RHC對妊娠期PAH診斷的相關(guān)性，結(jié)果表明RHC排除了約30%超聲心動圖診斷的PAH[20]。此外，RHC行急性血管反應(yīng)試驗(yàn)(AVT)可篩選出對口服大劑量鈣通道阻滯劑(CCBs)有效的患者，而且AVT陽性患者的預(yù)后優(yōu)于陰性患者。值得注意的是，妊娠合并PAH行RHC檢查需嚴(yán)格把握適應(yīng)證，由經(jīng)驗(yàn)豐富的術(shù)者在使用鉛裙對妊娠女性腹部加強(qiáng)防護(hù)的情況下進(jìn)行，并盡量縮短操作時(shí)間，減少母親和胎兒接受射線的劑量。

(4)實(shí)驗(yàn)室檢查：目前仍然沒有反映PAH的特異性標(biāo)志物，但目前常用的利鈉肽[腦鈉肽(BNP)和氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)]指標(biāo)可廣泛用于評價(jià)右心功能、PAH危險(xiǎn)分層和判斷預(yù)后。其他檢查如血常規(guī)、血?dú)夥治觥⒓♀}蛋白、凝血功能、肝腎功能、甲狀腺功能、電解質(zhì)等有助于評估病情及合并癥等；抗核抗體譜、抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物等自身免疫性疾病指標(biāo)、HIV檢測等有助于篩查PAH病因。

3.病情評估及危險(xiǎn)分層：結(jié)合臨床癥狀、WHO功能分級、6分鐘步行距離(6MWD)、超聲心動圖指標(biāo)、血流動力學(xué)參數(shù)及血清生物學(xué)標(biāo)志物等可對PAH患者病情進(jìn)行綜合評估，以判斷預(yù)后并指導(dǎo)個體化治療。對妊娠合并PAH患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層至關(guān)重要，但目前尚無專門的妊娠合并PAH危險(xiǎn)分層量表，評估因素可參考非妊娠人群。2015年ESC肺動脈高壓指南推薦使用簡化的危險(xiǎn)分層量表，指標(biāo)包括WHO功能分級、6MWD、BNP/NT-proBNP水平、RAP、心臟指數(shù)(CI)、混合靜脈血氧飽和度(SvO2)[5]。既往一項(xiàng)國內(nèi)回顧性研究納入2012～2015年妊娠合并PAH患者214例，產(chǎn)后隨訪6周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)心臟并發(fā)癥的發(fā)生率為28.10%，死亡率為2.81%，不良事件發(fā)生率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括癥狀快速進(jìn)展、BNP≥300 pg/ml、PAP≥80 pg/ml、WHO功能分級Ⅲ～Ⅳ級、妊娠前PH及28周后分娩，提示該簡化分層量表可能適用于中國妊娠PAH患者[21]。2016年中國妊娠合并心臟病專家共識制定了中國心臟病女性妊娠風(fēng)險(xiǎn)分級，將輕度PAH(PAP<50 mmHg)、中度PAH(PAP為50～80 mmHg)和重度PAH(PAP≥80 mmHg)分別判斷為妊娠風(fēng)險(xiǎn)Ⅲ級、Ⅳ級與Ⅴ級，風(fēng)險(xiǎn)分級越高，妊娠女性死亡率和母兒并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[6]。改良版WHO孕產(chǎn)婦心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)分級將合并PAH的妊娠女性定為Ⅳ級，建議終止妊娠，如繼續(xù)妊娠，需告知其風(fēng)險(xiǎn)并多學(xué)科團(tuán)隊(duì)密切監(jiān)護(hù)，每月定期隨訪。

四、PAH治療

妊娠合并PAH的患者，治療目標(biāo)為改善癥狀、延緩疾病進(jìn)展及改善預(yù)后提高生存率。妊娠合并PAH的患者應(yīng)就診于具有肺高壓專業(yè)的中心，并由經(jīng)驗(yàn)豐富的肺動脈高壓、產(chǎn)科、麻醉科、重癥監(jiān)護(hù)、新生兒專家等組成多學(xué)科專業(yè)團(tuán)隊(duì)進(jìn)行管理，并制定詳細(xì)的治療護(hù)理及隨訪計(jì)劃。

1.基礎(chǔ)治療：妊娠女性應(yīng)合理膳食、保證營養(yǎng)，盡量減少體力活動，必要時(shí)臥床休息，避免感染。有低氧血癥的患者應(yīng)予以吸氧以維持血氧飽和度在90%以上。出現(xiàn)心衰時(shí)需要使用利尿劑，也可用于分娩時(shí)減輕液體負(fù)荷，一般選擇呋塞米或托拉塞米，螺內(nèi)酯在妊娠早期有抗雄激素作用，不建議使用。鐵缺乏的患者需補(bǔ)充鐵劑[22]。

2.PAH特異性治療

(1)靶向治療：近年來，靶向藥物在妊娠合并PAH患者中應(yīng)用越來越廣泛。研究表明靶向藥物的應(yīng)用可能與患者預(yù)后改善有關(guān)。一項(xiàng)Meta分析納入31項(xiàng)研究共包括77例接受靶向治療的PAH患者，結(jié)果顯示其死亡率(16%)明顯低于1998年(38%)[23]。內(nèi)皮素、NO及前列環(huán)素為參與肺血管阻力增加及PAH發(fā)展的3條最重要途徑，PAH靶向藥物為針對這3條途徑發(fā)揮作用的藥物，主要包括內(nèi)皮素受體拮抗劑(ERA)、5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制劑、鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)激動劑及前列環(huán)素類似物、前列環(huán)素受體激動劑[24]。妊娠期用藥極為特殊，藥物危險(xiǎn)性等級可參考美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)妊娠分級，根據(jù)危險(xiǎn)性由低到高分為A/B/C/D/X級，其中X級為禁用。

妊娠前已經(jīng)接受靶向藥物治療的患者如無禁忌應(yīng)繼續(xù)治療；對于妊娠期間新發(fā)PAH的患者，序貫治療還是起始聯(lián)合治療預(yù)后更佳目前無相關(guān)證據(jù)，考慮到妊娠期PAH的危害性，通常傾向于起始即聯(lián)合治療。關(guān)于啟動靶向治療的時(shí)機(jī)目前尚無相關(guān)推薦，但有研究報(bào)道顯示，相較分娩前或產(chǎn)后啟動治療，早期治療可明顯改善預(yù)后。此外，妊娠合并PAH患者死亡可發(fā)生于產(chǎn)后數(shù)月，故產(chǎn)后應(yīng)繼續(xù)延長藥物治療。既往多項(xiàng)回顧性小樣本研究及個案報(bào)道了靶向藥物在妊娠PAH患者中的有效性及安全性，但還缺乏相關(guān)對照研究。

(2)CCBs：對于AVT試驗(yàn)陽性的患者，CCBs治療可顯著改善預(yù)后，應(yīng)給予足量CCBs治療[25]。一項(xiàng)回顧性注冊研究發(fā)現(xiàn)AVT試驗(yàn)陽性的患者應(yīng)用CCBs治療后，妊娠期未出現(xiàn)并發(fā)癥，硝苯地平、地爾硫卓、氨氯地平為常用的長效CCBs藥物，維拉帕米因其負(fù)性肌力作用常避免使用。

(3)抗凝治療：妊娠期至產(chǎn)后8周機(jī)體處于高凝狀態(tài)，盡管尚不清楚妊娠合并PAH是否會增加深靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，但若無禁忌證，對于妊娠合并PAH患者推薦抗凝治療，且產(chǎn)后24 h后若無出血傾向應(yīng)繼續(xù)抗凝治療。華法林可導(dǎo)致胎兒出血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形及自然流產(chǎn)，妊娠期間不推薦使用華法林及非維生素K口服抗凝藥物。妊娠期PAH患者推薦盡早使用低分子肝素抗凝治療，治療期間需密切監(jiān)測凝血功能，特別是在妊娠初期及產(chǎn)前，分娩后如無禁忌可改為口服抗凝藥物治療[22]。

3.手術(shù)治療：嚴(yán)重妊娠合并PAH最終發(fā)展為終末期心衰，治療目標(biāo)通常為減輕負(fù)荷、改善氧合及循環(huán)灌注。經(jīng)充分藥物治療(包含前列環(huán)素類似物)后無效、WHO功能分級Ⅲ或Ⅳ級、心臟指數(shù)<2 L·min-1·(m2)-1、RAP>15 mmHg、6MWD<350 m及有進(jìn)行性右心衰跡象的PAH患者建議行肺移植，包括單肺移植、雙肺移植、心肺聯(lián)合移植，絕大多數(shù)推薦行雙肺移植[5]。球囊房間隔造口術(shù)(BAS)及體外膜肺氧合(ECMO)為肺移植重要的輔助治療手段。BAS通過建立心房內(nèi)右向左分流，降低右心壓力，盡管可降低動脈血氧飽和度，但通過增加心輸出量仍可改善循環(huán)。BAS通常作為等待肺移植的橋接治療或姑息治療，可使患者等待肺移植術(shù)的成功率達(dá)30%～40%。ECMO分為V-V ECMO及V-A ECMO，在術(shù)中及術(shù)后ECMO支持可減少圍術(shù)期并發(fā)癥，避免血流動力學(xué)不穩(wěn)定等。近期一項(xiàng)妊娠PAH系列研究中，6例嚴(yán)重PAH患者產(chǎn)后使用了ECMO，但最終數(shù)月后死亡，高死亡率主要與PAH本身嚴(yán)重程度相關(guān)[26]。

五、妊娠管理

妊娠合并PAH預(yù)后極差，目前對于PAH患者，一旦確診PAH應(yīng)告知妊娠風(fēng)險(xiǎn)并建議嚴(yán)格避孕，指導(dǎo)PAH患者選擇有效合適的避孕方式。雌激素類避孕藥物應(yīng)注意靜脈血栓栓塞(VTE)風(fēng)險(xiǎn)，僅使用孕激素類避孕藥物不增加VTE風(fēng)險(xiǎn)，波生坦等ERA可降低避孕藥物效果；放置宮內(nèi)節(jié)育器較為安全，如采用永久性避孕措施如輸卵管結(jié)扎術(shù)應(yīng)注意圍術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)[10]。

妊娠期診斷PAH的患者同樣建議及時(shí)終止妊娠，對于不愿終止妊娠的患者，應(yīng)由多學(xué)科團(tuán)隊(duì)聯(lián)合管理，加強(qiáng)妊娠期監(jiān)測，并制定詳細(xì)的個體化妊娠診療計(jì)劃，包括分娩的時(shí)機(jī)與方式等。終止分娩的時(shí)機(jī)尚無統(tǒng)一定論，應(yīng)根據(jù)心功能、胎兒情況、孕周等綜合考慮，如患者病情不穩(wěn)定，不能耐受繼續(xù)妊娠，則應(yīng)隨時(shí)終止妊娠。在妊娠32～34周有計(jì)劃地終止可降低母嬰死亡率，改善預(yù)后；僅病情穩(wěn)定的輕中度PAH患者可維持妊娠至34～37周；對于風(fēng)險(xiǎn)極高的患者如重度PAH、合并艾森曼格綜合征等，妊娠周期一般不宜超過32周。

妊娠晚期特別是分娩期患者的血流動力學(xué)可發(fā)生劇烈變化，從而帶來極高的死亡風(fēng)險(xiǎn)，因此維持血流動力學(xué)穩(wěn)定至關(guān)重要，涉及分娩方式、麻醉選擇及預(yù)防產(chǎn)后出血等方面。目前最佳分娩方式仍有爭議，盡管諸多專家推薦剖宮產(chǎn)手術(shù)，認(rèn)為可縮短第二產(chǎn)程，降低分娩過程中血流動力學(xué)不穩(wěn)定性，但目前并無證據(jù)支持。經(jīng)陰道分娩可減少出血及感染幾率，但產(chǎn)程過長、疼痛及Valvasa動作可減少回心血量并增加心肌耗氧量等從而惡化病情。分娩過程中的麻醉方式也存在爭議，2016年中國妊娠合并心臟病診治專家共識推薦全身麻醉，但也有既往研究發(fā)現(xiàn)全身麻醉與產(chǎn)婦死亡率密切相關(guān)，硬膜外麻醉或腰麻-硬膜外聯(lián)合麻醉可能是最佳選擇[27]。妊娠合并PAH患者產(chǎn)后出血風(fēng)險(xiǎn)極高，縮宮素可用于治療產(chǎn)后出血但可導(dǎo)致肺血管收縮，PAH患者應(yīng)用大劑量縮宮素后可增加肺動脈壓力從而引發(fā)PHC，因此對于重癥PAH患者一般采用物理方法止血。

由于產(chǎn)后回心血量明顯增加、疼痛刺激、精神緊張及激素水平劇烈變化，產(chǎn)后第1周為產(chǎn)婦死亡發(fā)生率最高的時(shí)期，因此分娩后應(yīng)轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室治療。此外，死亡高風(fēng)險(xiǎn)可延續(xù)至產(chǎn)后數(shù)月，因此出院后應(yīng)繼續(xù)密切監(jiān)測心功能及超聲心動圖等，規(guī)律靶向藥物治療，繼續(xù)個體化口服抗凝藥物治療，并積極治療右心衰。

六、預(yù)后

妊娠合并PAH患者妊娠期并發(fā)癥多、死亡率高，心衰等心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)顯著高于正常妊娠女性，來自美國的一項(xiàng)大樣本研究納入2003～2012年1 519例妊娠合并PH患者，分析發(fā)現(xiàn)與無PH的妊娠女性比較，PH患者發(fā)生主要不良心血管事件(MACE)的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(24.8%比0.4%)[9]。該研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)PH的亞型是發(fā)生MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

既往多項(xiàng)研究試圖探究影響妊娠合并PAH患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，但目前多為小樣本回顧性研究。ROPAC研究納入151例妊娠合并PH患者，但僅有26%為PAH患者，分析發(fā)現(xiàn)產(chǎn)后1周患者死亡率為3.3%，而產(chǎn)后6個月內(nèi)仍有2.6%的患者死亡，其中IPAH亞組死亡率最高達(dá)43%，但該研究中IPAH樣本量過小(7例)，與其他研究結(jié)果不符；妊娠期間27.0%的患者發(fā)生心衰，產(chǎn)科并發(fā)癥包括流產(chǎn)(5.6%)、胎兒死亡(2.0%)、早產(chǎn)(21.7%)、低出生體重兒(19.0%)和新生兒死亡(0.7%)[28]。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院的一項(xiàng)研究納入94例先天性心臟病相關(guān)的PAH(PAH-CHD)，以母體死亡、嚴(yán)重的心衰及PHC為復(fù)合終點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)總體死亡率為6.4%，艾森曼格綜合征、低氧血癥、BNP水平升高及心包積液為其獨(dú)立預(yù)測因素[29]。

此外，既往研究大多關(guān)注妊娠期及產(chǎn)后短期預(yù)后，關(guān)于妊娠對PAH患者的長期預(yù)后影響尚不清楚。一項(xiàng)來自上海的研究納入156例妊娠期間首次診斷為PAH的患者，發(fā)現(xiàn)在第2次妊娠中新發(fā)PAH的發(fā)生率明顯高于初產(chǎn)婦，即PAH發(fā)病率隨著孕產(chǎn)次的增加而增加，且伴有更加嚴(yán)重的PAH及心衰發(fā)生率，產(chǎn)后2年內(nèi)死亡率也顯著高于初次妊娠(10.4%比2.8%)[30]。

PAH帶來的產(chǎn)科結(jié)局最常見的為胎兒生長發(fā)育遲緩、早產(chǎn)、流產(chǎn)及死胎。國內(nèi)有研究回顧了78例妊娠合并PAH患者的產(chǎn)科結(jié)局，發(fā)現(xiàn)不良事件包括新生兒死亡、新生兒窒息、低出生體重兒及小于胎齡兒，其中重度PAH與新生兒死亡相關(guān)[31]。

盡管隨著診斷水平、多學(xué)科管理、靶向治療的發(fā)展，妊娠期PAH的死亡率較以前已有所下降，但仍高達(dá)8%～16%。此外，近年來妊娠合并PAH的類型有所改變，IPAH之外的PH發(fā)病率呈上升趨勢[32]，因此對于伴有相關(guān)疾病的患者，盡早篩查PAH可提高診治率從而改善預(yù)后。對于妊娠合并PAH的此類高?；颊?，既往研究多為單中心、小樣本回顧性觀察性研究，如何提高管理水平從而改善母嬰預(yù)后，包括最佳藥物治療和產(chǎn)科管理等諸多方面，未來仍需要來自多中心大樣本臨床研究的證據(jù)來進(jìn)一步深入。