張 偉 ， 蔣麗君 ， 包 慎 ， 馬燕萍 ， 陳俊敏 ， 魏玉萍 ， 智 峰 ，李 榮， 李葉瓊， 田 娟

（1.寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院血液內(nèi)科，銀川 750021； 2.寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院寧夏老年病醫(yī)學(xué)中心，銀川 750021）

EB 病毒（Epstein-Barr virus，EBV）是嗜人類淋巴細胞的γ-DNA 皰疹病毒，可侵及B 淋巴細胞、T 細胞及NK 細胞。世界上約90%以上成人血清EBV 抗體呈陽性，大多呈潛伏感染，當(dāng)免疫力低下或存在免疫缺陷時，有罹患EB 病毒感染相關(guān)淋巴細胞增生性疾?。‥BV-associated lymphoproliferative diseases，EBV+LPD）的風(fēng)險，其中極少數(shù)成人表現(xiàn)為罕見的慢性活動性EB 病毒感染（chronic active Epstein-Barr virus infection，CAEBV）。寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院收治1 例成人CAEBV 患者，報道如下。

1 病歷資料

1.1 第一次就診

患者，男，59 歲?；颊哂?019 年8 月無明顯誘因出現(xiàn)周身淋巴結(jié)腫大，以雙側(cè)頸部、腹股溝為主，無發(fā)熱、咽痛及咳嗽、咳痰，無惡心、嘔吐及腹痛、腹瀉、腹脹，無尿頻、尿急、尿痛，就診于我市某醫(yī)院。

查血常規(guī)示：白細胞計數(shù)（WBC）14.1×109/L，中性粒細胞計數(shù)（NEUT）7.42×109/L，淋巴細胞計數(shù) 5.64×109/L，血紅蛋白（HGB）119 g·L-1，血小板計數(shù)（PLT）229×109/L；肝腎功能、電解質(zhì)、免疫球蛋白正常；血液凝固全套示：纖維蛋白原（Fib）4.175 g·L-1，凝血酶原時間（PT）、部分凝血酶原時間（APTT）、凝血酶時間（TT）、D2 聚體（D-Dimer）均正常；骨髓涂片示：骨髓粒紅巨增生活躍，未見形態(tài)異常；右頸部淋巴結(jié)穿刺示：鏡下多見淋巴細胞、少見NEUT，其中部分淋巴細胞核大、深染、畸形，核分裂像可見，呈異型改變，不能排除惡性淋巴瘤的可能。B 超示：脾大；胸部CT 示：縱隔、雙側(cè)腋窩及背部脂肪間隙多發(fā)腫大淋巴結(jié)影，淋巴瘤待排。因不能明確診斷，建議患者轉(zhuǎn)外地診治。

1.2 第二次就診

2019 年9 月3 日患者就診北京某三甲醫(yī)院血液內(nèi)科，期間出現(xiàn)發(fā)熱，體溫波動于39.5~41.0 ℃，持續(xù) 1 周。

查血常規(guī)示：WBC 7.99×109/L，NEUT 4.16×109/L，淋巴細胞計數(shù) 3.52×109/L，HGB 125 g·L-1，PLT 298×109/L；末梢血涂片示：未見原始及異型幼稚淋巴細胞；生化示：γ 谷酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）153 U·L-1（正常 10～60 U·L-1），堿性磷酸酶（ALP）137 U·L-1（正常45～125 U·L-）1，乳酸脫氫酶（LDH）253 U·L-1（正常 109～245 U·L-1），a-羥丁酸脫氫酶（a-HBDH）184 U·L-1，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶（AST）及總膽紅素（TBIL）正常，腎功能、電解質(zhì)、血脂正常；血清鐵蛋白（SF）1683 ng·mL-1；EBV相關(guān)抗體：EBV 衣殼抗原（EBV-CA）IgM（-），EBV-CA-IgG（+），EBV-CA-IgA（可疑），EBV 早期抗原（EBV-EA）IgG（-），EBV-EA-IgA（-），EB病毒核抗原 1（EBNA1）IgG（+），EBV 脫氧核糖核酸（EBV-DNA）1.39E+3 copies·mL-（1正常＜5E+02）。

骨髓涂片示：骨髓有核數(shù)不少，粒系增生活躍，可見7%的淋巴細胞形態(tài)異常，胞體偏大、核染色質(zhì)較粗、核型不整或有切跡、漿深染，可見噬血現(xiàn)象；骨髓病理示：骨梁間脂肪組織中可見灶狀骨髓成分，可見三系成分及少量淋巴細胞，免疫組化染色結(jié)果：CD20、PAX5（少數(shù)+），CD3、CD5（散在），CD23（-），CD10（-），bcl-6（-），CD138（散在+），MPO（+），Ki67（60%），未見腫瘤成分。骨髓流式細胞術(shù)示：淋巴細胞占9.16%，比例減低，CD3+CD56-T 細胞占淋巴細胞63.58%，CD4+/CD8+為0.75，CD3-CD56+NK 細胞占淋巴細胞20.39%，比例正常；CD20+B 細胞占有核細胞0.34%，Kappa/Lambda=1.31，比值正常，表型未見異常；髓細胞占79.70%，比例正常，單核細胞占0.56%；CD34+CD117+幼稚細胞占0.17%；CD38+CD19+漿細胞占1.31%，比例增高。

行右腹股溝淋巴結(jié)活檢示：1）淋巴結(jié)正常結(jié)構(gòu)不清楚，淋巴組織增生活躍，細胞中等大小，可見“星天”樣結(jié)構(gòu)；2）免疫組化染色結(jié)果：CD20、PAX5（局灶+），CD3（+），CD5（+），CD23（FDC+），CD10（-），CD30（-），CD15（-），Bcl-2（+），CD138（部分+），cyclinD1（-），CD2（+），CD7（+），Lambda（-），Kappa（-），IgG（散在+），IgG4（-），CD4、CD8（部分+），CD56（-），TiA（+），GramB（+），Ki67（70%），原位雜交檢測：EBER（+），診斷：EBV 相關(guān)淋巴組織增生性病變（Ⅱ級）。TCRδ 基因重排陰性，IgH基因重排陰性，實時定量RT-PCR 檢測TP53基因cDNA 外顯子4-10 序列和MYD88 L265P 未見突變。

PET/CT 檢查結(jié)果：（1）全身多發(fā) FDG 代謝增高灶，累及隔上下多個淋巴結(jié)區(qū)、皮下軟組織、鼻咽、扁桃體、頜下腺及脾，符合淋巴瘤表現(xiàn)；（2）富含紅骨髓區(qū)骨FDG 代謝欠均。

該院明確診斷為EB 病毒感染相關(guān)性T 淋巴細胞增生性病變。給予靜滴甲潑尼龍40 mg·d-1×5 d 后體溫正常，周身淺表淋巴結(jié)明顯消退。

1.3 第三次就診

2019 年10 月2 日患者周身淺表淋巴結(jié)再次腫大，10 月18 日以“EBV+LPD”入住本院。入院查體：體溫正常，全身淋巴結(jié)腫大，以右耳后、右頸部、雙側(cè)腹股溝為主，可觸及棗樣至鵪鶉蛋大小腫大淋巴結(jié)，中等硬度，表面光滑，無壓痛，心肺查體未見異常，肝脾肋下未觸及。

查血常規(guī)示：WBC 7.76×109/L，NEUT 5.58×109/L，淋巴細胞計數(shù) 1.11×109/L，HGB 119 g·L-1，PLT 295×109/L；末梢血涂片未見異常；生化示：GGT 84.2 U·L-1，CRP 63.64 mg·mL-1，LDH379 U·L-1，a-HBDH 227 U·L-1，ALT、AST、TBIL 均正常，腎功能、電解質(zhì)、免疫球蛋白、血脂正常；血液凝固全套正常；SF 503.00 ng·mL-1；抗結(jié)核抗體陰性；抗核抗體及自身抗體譜陰性；腫瘤標(biāo)記物正常；EBV-DNA 定量：血漿 2.1E+06，外周血單個核細胞（PBMC）2.0E+05；

骨髓涂片及活檢示：粒系增生活躍。外送查NK 細胞活性 2.87%（正?！?5.11%），sIL2/sCD25 6985 U·mL-（1正常223～710 U·mL-1）；CD107a 激發(fā)試驗：NK 細胞（NK）△CD107a（%）6.17%（正常＞10%），細胞毒性 T 細胞（CTL）△CD107a（MFI）1.6（正?！?.8）。外送感染EB 病毒的淋巴細胞亞群回報：CD4+、CD8+細胞未檢出，CD19+細胞4.8E+04，CD56+細胞 3.1E+03。

淋巴結(jié)增強CT 示：雙側(cè)頸部、頜下、頦下、鎖骨上窩、腋窩、腹腔及雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)增多增大，肝脾不大。

入院后給予靜滴甲潑尼龍 80 mg·d-1×5 d 后停藥，全身淺表淋巴結(jié)明顯縮小，好轉(zhuǎn)出院。1 周后復(fù)查NK 細胞活性18.86%，CD107a 激發(fā)試驗：NK △CD107a 26.55%，CTL △CD107a 10.3，均恢復(fù)正常。此后患者不定期來本院科室治療，先后給予 CHOP、CHOP-E、CHOP 聯(lián)合西達本胺、來那度胺等治療，均治療有效，但治療后緩解期逐漸縮短，并反復(fù)出現(xiàn)感染，期間曾建議再行淋巴結(jié)活檢，尋找淋巴瘤證據(jù)，被患者及家屬拒絕。2020年8 月2 日患者再次出現(xiàn)全身淋巴結(jié)腫大、高熱、嗜睡等，患者拒絕前往醫(yī)院救治在家中去世。

2 討論

EB 病毒屬于γ 亞科一種線性DNA 皰疹病毒，可引起多種疾病及臨床綜合征。以EBV+LPD為主，包括非腫瘤性疾病和腫瘤性疾病，前者主要包括傳染性單核細胞增多癥（IM）、CAEBV、EB病毒相關(guān)噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥（EBV-HLH）；后者主要包括霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）、Burkitt 淋巴瘤（BL）、NK/T 細胞淋巴瘤等[1]。

需要結(jié)合患者的年齡、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、淋巴結(jié)病理和基因檢測等明確EBV+LPD 的具體類型。而對于該患者的診斷難點在于EBVHLH 和CAEBV 之間的鑒別。依據(jù)HLH-2004 診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，該患者無持續(xù)性發(fā)熱表現(xiàn)，僅發(fā)病中期出現(xiàn)1 周高熱；體征主要為全身淺表淋巴結(jié)腫大，肝脾未觸及；血細胞僅表現(xiàn)為輕度貧血，F(xiàn)ib及三酰甘油正常，SF 輕度增高，NK 細胞活性明顯減低，sIL-2/sCD25 明顯增高；既往骨髓檢查曾提示噬血現(xiàn)象存在；淋巴結(jié)增強CT 提示全身淺表及深部淋巴結(jié)腫大，脾不大。未達到繼發(fā)性噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥（HLH）需在8 項指標(biāo)中滿足5 項的診斷標(biāo)準(zhǔn)。且患者臨床癥狀輕微，病情較惰，亦不符合HLH 的臨床特點。HLH其本質(zhì)為免疫失控后繼發(fā)的炎性風(fēng)暴，高細胞因子血癥導(dǎo)致全身系統(tǒng)損傷，尤其肝功能和血液凝固功能異常。研究[3]發(fā)現(xiàn)，92 例HLH 表現(xiàn)出不同程度的肝功能障礙，肝功能異常的臨床參數(shù)包括LDH 水平升高（89.13%），AST 水平升高（64.13%），TBIL 水平升高（59.78%）和白蛋白（ALB）水平降低（90.22%），此外分別有76.09%和67.39%的患者出現(xiàn)APTT 和PT 延長。國外研究[4-5]亦發(fā)現(xiàn)80%以上的HLH 患者肝損害表現(xiàn)為肝酶升高、低蛋白血癥和凝血功能障礙等，發(fā)生低蛋白血癥和凝血功能障礙更為常見。而該患者ALT、AST、TBIL、ALB 正常，ALP、GGT、LDH 輕中度升高，血液凝固功能正常。綜合分析后排除EB-HLH 的診斷，考慮可能為CAEBV。

CAEBV 從早期概念的提出到目前診療的逐漸完善，經(jīng)歷了數(shù)十年的臨床研究。2005 年Okano等[6]完善了 CAEBV 診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）持續(xù)性或復(fù)發(fā)性傳染性單核細胞增多癥樣癥狀，包括發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大，同時伴發(fā)其他系統(tǒng)并發(fā)癥，如血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、眼、皮膚和心血管系統(tǒng)；（2）異常的EB 病毒抗體，包括EBV-CA 和EBV-EA 抗體的升高，EBV-CAIgG≥1∶640，EBV-EA-IgG≥1∶160，EBV-CA-IgA（+），EA-IgA（+），或檢測受累組織（包括外周血）中EB-DNA 拷貝數(shù)增高；（3）慢性病程不能用其他疾病解釋。同時滿足以上3 條標(biāo)準(zhǔn)才能診斷。該患者間斷發(fā)熱，反復(fù)淋巴結(jié)腫大，EBV-CA-IgG（+），EBNA1-IgG（+），淋巴結(jié)活檢提示 EBER（+），外周血EB-DNA 拷貝數(shù)明顯升高，排除了結(jié)核病、寄生蟲、惡性腫瘤、自身免疫性疾病，符合CAEBV 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

CAEBV 是一種罕見并致命性疾病，預(yù)后不良，其發(fā)病機制[7]為：（1）宿主免疫缺陷。增殖的EBV除感染B 細胞外，還感染CTL 及NK，感染的細胞能逃逸機體正常CTL 免疫監(jiān)控同時獲得增殖能力并伴功能受損；（2）穿孔蛋白基因突變。該患者淋巴結(jié)病理免疫組化T 細胞EBER 陽性及NK細胞內(nèi)檢測到大量EBV DNA，行EBV CD107a激發(fā)試驗：NK△CD107a 6.17%（正常＞10%），CTL△CD107a 1.6（正?！?.8），同時 NK 活性2.87%，為EBV 感染NK/CTL 致功能缺陷。給予甲潑尼龍治療后NK 細胞活性恢復(fù)正常，EBV CD107a 激發(fā)試驗提示NK/CTL 脫顆粒功能恢復(fù)正常，進一步證實EBV 感染NK 細胞和CD8+細胞毒性T淋巴細胞（NK/CTL），導(dǎo)致其功能缺陷。當(dāng)NK/CTL被EBV 感染致功能缺陷，EBV 不能被及時清除，體內(nèi)持續(xù)存在的EBV 會使機體免疫系統(tǒng)不斷受到刺激，從而導(dǎo)致抗原特異性 Th1 細胞的增殖失控，進而使CTL 持續(xù)收到活化以及增殖信號，同時Th1 和NK、CTL 分泌大量細胞因子，持續(xù)激活單核巨噬細胞，最終免疫系統(tǒng)持續(xù)失控性活化而爆發(fā)EB-HLH。另有研究[8]認為，EBV 感染NK/CTL 細胞后使其擴增，選擇性地上調(diào)TNF-α、IFN-γ 及其他某些細胞因子的表達，反過來刺激組織細胞和巨噬細胞，導(dǎo)致大量活化的T 細胞和組織細胞在各器官大量積聚，所以該患者存在爆發(fā)EB-HLH 的風(fēng)險。

國外學(xué)者[9-10]認為，異體基因造血干細胞移植（allo-HSCT）是根除 EBV 感染的 T 或 NK 細胞的唯一有效策略。allo-HSCT 不僅能消除EBV 陽性免疫細胞，也能重建EBV 特異性細胞免疫，但allo-HSCT 相關(guān)并發(fā)癥限制了其應(yīng)用。該患者因經(jīng)濟問題放棄行allo-HSCT，先后給予甲潑尼龍、CHOP、CHOP-E、CHOP 聯(lián)合西達本胺或來那度胺等治療，腫大淋巴結(jié)消退，癥狀暫時緩解，病情得到一定的控制，降低了并發(fā)EB-HLH 的風(fēng)險，但最終因放棄治療死亡，分析死亡原因與爆發(fā)EB-HLH 或感染相關(guān)。

綜上，成人CAEBV 臨床罕見，早期診斷需注意與EB-HLH 的鑒別。由于該病易并發(fā)EB-HLH，預(yù)后不良，allo-HSCT 是治愈CAEBV 有效的策略。