已上市降糖藥物對(duì)非酒精性脂肪性肝病的治療前景

高 鑫

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院 內(nèi)分泌科，復(fù)旦大學(xué)代謝性疾病研究所，上海 200032

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是代謝綜合征在肝臟的表現(xiàn)，與糖脂代謝紊亂密切關(guān)聯(lián)且互為因果，胰島素抵抗是共同的發(fā)病機(jī)制。約3/4的肥胖和2型糖尿病(T2DM)患者患有NAFLD，目前的指南建議將減少代謝危險(xiǎn)因素和治療代謝綜合征作為NAFLD患者的主要治療目標(biāo)[1]。減肥和改變生活方式是非常有效的，能夠改善NAFLD患者的組織學(xué)結(jié)果。然而，在日常實(shí)踐中，這些生活方式干預(yù)措施往往很難被長久堅(jiān)持，而且只有10%～20%的患者能夠充分有效。因此針對(duì)治療非酒精性脂防性肝炎(NASH)的藥物治療也是必不可少的。雖然NASH專門治療藥物尚屬空白，但是已經(jīng)上市的降糖藥物在降低血糖的同時(shí)可使NAFLD不同程度的獲益。正在研發(fā)的藥物大多數(shù)集中在改善胰島素抵抗的關(guān)鍵信號(hào)和肝臟糖脂代謝的關(guān)鍵分子靶標(biāo)[2]。本文就已經(jīng)上市的降糖藥及兼有降糖和改善脂代謝的藥物對(duì)NAFLD的治療前景作一論述。

1 腸促胰素受體激動(dòng)劑(GLP-1RA)

目前，在我國上市的GLP-1RA中，短效制劑包括：艾塞那肽、利拉魯肽和貝拉魯肽；長效制劑包括：洛塞那肽、艾塞那肽微球、索瑪魯肽、阿必魯肽和度拉糖肽。GLP-1RA改善NAFLD的早期證據(jù)來自艾塞那肽治療可降低患者肝臟酶學(xué)指標(biāo)的研究。之后在許多使用GLP-1RA治療T2DM或NAFLD的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中得到證實(shí)。GLP-1RA 對(duì)NAFLD/NASH顯示獲益證據(jù)最多的是利拉魯肽。一項(xiàng)包括24項(xiàng)臨床試驗(yàn)的薈萃分析[3]納入6313例受試者，平均接受GLP-1RA治療的時(shí)間為37周。其中有4項(xiàng)臨床試驗(yàn)以肝活檢證實(shí)的肝臟組織學(xué)改變?yōu)橹委熃K點(diǎn)，包括1項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、2項(xiàng)單臂研究和1項(xiàng)病例對(duì)照研究。其余20項(xiàng)則使用替代終點(diǎn)(胰島素抵抗評(píng)估、無創(chuàng)檢測(cè)參數(shù))。GLP-1RA對(duì)改善肝臟炎癥、脂肪變性和纖維化有顯著作用，尤其是可明顯降低患者ALT、AST水平。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照以肝活檢肝臟組織學(xué)改善為終點(diǎn)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)[4]，其中26例患者接受利拉魯肽治療，26例接受安慰劑治療。治療48周后，利拉魯肽組23例患者中NASH緩解有9例(39%)，安慰劑組22例患者中有2例(9%)緩解。接受利拉魯肽治療的患者中有2例(9%)出現(xiàn)纖維化進(jìn)展，而安慰劑組22例患者中8例(36%)出現(xiàn)纖維化進(jìn)展。目前，以肝活檢作為療效終點(diǎn)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究很少，且樣本量均很小。大部分GLP-1RA制劑研究將降低血糖作為主要終點(diǎn)，NAFLD的改善作為次要終點(diǎn)或事后分析。

目前，長效GLP-1類似物思美格魯肽(semaglutide)72周隨機(jī)、雙盲Ⅱ期臨床試驗(yàn)[5]已經(jīng)完成，受試者包括糖尿病或非糖尿病患者。試驗(yàn)納入經(jīng)肝活檢證實(shí)的NASH和F1、F2或F3期肝纖維化患者320例，其中230例處于F2或F3。每天1次皮下注射0.1、0.2或0.4 mg的思美格魯肽或相應(yīng)的安慰劑。主要終點(diǎn)是NASH的緩解、纖維化無惡化，次要終點(diǎn)是至少1個(gè)纖維化改善1級(jí)且無NASH惡化。結(jié)果顯示：0.1 mg組達(dá)到NASH緩解且未惡化纖維化的患者比例為40%，0.2 mg組為36%，0.4 mg組為59%，安慰劑組為17%(0.4 mg組與安慰劑組比較，P<0.001)，在0.4 mg組纖維化分級(jí)改善43%，安慰劑組纖維化分級(jí)改善33%(P=0.48)。0.4 mg組體質(zhì)量平均減輕13%，安慰劑組為1%。惡心、便秘和嘔吐的發(fā)生率在0.4 mg組高于安慰劑組(惡心42% vs 11%，便秘22% vs 12%，嘔吐15% vs 2%)。3例接受思美格魯肽治療的患者(1%)出現(xiàn)惡性腫瘤，而接受安慰劑治療的患者中未見1例出現(xiàn)惡性腫瘤。思美格魯肽組15%的患者報(bào)告了腫瘤(良性、惡性或不確定)，安慰劑組中8%的患者報(bào)告了腫瘤，未觀察到其他特定器官的事件。該試驗(yàn)表明，思美格魯肽治療使NASH緩解率明顯高于安慰劑。然而，各組肝纖維化改善差異無顯著性。

2 過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)激動(dòng)劑

NAFLD是一種伴有肝外疾病的多系統(tǒng)疾病，是全身代謝疾病在肝臟的表現(xiàn)。包括T2DM和心血管疾病的發(fā)展。NAFLD患者往往表現(xiàn)出許多代謝綜合征的特征(如中心性肥胖、動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異常、高血壓或糖耐量異常和胰島素抵抗)。在NAFLD進(jìn)展為NASH時(shí)，還會(huì)出現(xiàn)肝臟炎癥和纖維化。PPAR有許多糖脂代謝途徑和關(guān)鍵靶點(diǎn)，激活PPAR不僅可使肝臟獲益，也利于改善伴隨的代謝紊亂和降低肝外相關(guān)疾病風(fēng)險(xiǎn)，如T2DM和心血管疾病[6]。

PPAR廣泛分布在不同組織，參與糖代謝、脂質(zhì)代謝以及炎癥反應(yīng)調(diào)控基因的表達(dá)。NAFLD狀態(tài)下，PPAR在肝臟、脂肪組織、骨骼肌、血管壁和胰腺中均有不同程度的表達(dá)，并參與全身代謝調(diào)控。PPAR分為三類，分布于不同組織而發(fā)揮能量代謝作用。PPARα在肝臟中起主要作用，PPARδ在肌肉中起主要作用，PPARγ在脂肪組織中起主要作用。因此，無論是在以肝臟為中心的治療方法中，還是在增加胰島素敏感性，以及改善肝功能、心血管和糖尿病相關(guān)結(jié)果方面，PPAR都是非常有前途的治療靶點(diǎn)[7]。

胰島素抵抗可由某些遺傳因素引起，但它主要由后天因素引起，如肥胖，特別是肝臟等內(nèi)臟器官的異位脂肪堆積。胰島素抵抗的主要特征是脂肪組織炎癥、脂肪組織分解、肝臟和骨骼肌對(duì)葡萄糖攝取減少。脂肪組織功能障礙包括局部炎癥和胰島素的抗脂解作用受損，導(dǎo)致游離脂肪酸(FFA)和甘油的釋放增加，并向肝臟轉(zhuǎn)移和積聚，導(dǎo)致脂肪肝的形成。肝脂肪沉積增加，代謝過程旺盛，使得肝脂質(zhì)代謝產(chǎn)物，如二?；视秃蜕窠?jīng)酰胺增加，干擾胰島素信號(hào)，從而導(dǎo)致肝胰島素抵抗。胰島素抵抗與NAFLD密切相關(guān)，與NASH嚴(yán)重程度的相關(guān)性報(bào)道不一。胰島素抵抗引起脂肪組織分解形成的FFA約60%進(jìn)入肝臟，成為肝脂肪的主要來源，進(jìn)一步加重肝臟胰島素抵抗和極低密度脂蛋白向肝外的輸出增加，再進(jìn)入到全身各組織器官(骨骼肌、心血管、胰島等)加重全身胰島素抵抗和心血管疾病的發(fā)生。這一機(jī)制將NASH肝臟損傷與肝外病變以及心血管疾病等多系統(tǒng)疾病聯(lián)系在一起，提示改善全身糖脂代謝的策略有助于肝臟和全身代謝獲益[8]。

噻唑烷二酮類藥物是PPARγ激活劑，具有廣泛的代謝效應(yīng)。主要作用是很大程度上恢復(fù)脂肪組織生物功能，增加脂肪組織胰島素敏感性，降低系統(tǒng)性慢性代謝炎癥，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)均證實(shí)噻唑烷二酮類藥物可減少肝脂肪沉積和NASH緩解[9]。在活檢證實(shí)的NASH患者中，羅格列酮可改善肝脂肪變性和降低血清ALT水平，但不能改善NASH的其他組織學(xué)特征；在纖維化大鼠模型中，吡格列酮可以預(yù)防膽堿缺乏的飲食誘導(dǎo)的纖維化，但一旦肝纖維化形成后這些有益作用即消失。在55例糖尿病前期或T2DM患者中，45 mg/d持續(xù)6個(gè)月可以改善NASH。吡格列酮組平均纖維化評(píng)分顯著降低(P=0.002)，安慰劑組未明顯改善，但是安慰劑組與吡格列酮組較基線的纖維化評(píng)分改善未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.08)。因此，緊隨其后的是18個(gè)月的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),101例肝活檢證實(shí)的NASH的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：吡格列酮治療組有58%的患者達(dá)到了主要終點(diǎn)(NAS評(píng)分≥2分，P<0.001)；51%的患者NASH緩解(P<0.001)。肝臟甘油三酯含量從19%降至7%(P<0.001)。同時(shí)脂肪組織、肝臟和肌肉的胰島素敏感性也得到改善[10]。

一項(xiàng)研究[11]納入247例肝活檢證實(shí)的非糖尿病的NASH患者，隨機(jī)分為吡格列酮30 mg/d治療組、維生素E 800 IU/d治療組和安慰劑治療組。治療96周結(jié)果顯示：與安慰劑相比，維生素E治療與NASH的改善率顯著升高相關(guān)(43% vs 19%，P=0.001)，但吡格列酮與安慰劑相比，改善率有增加趨勢(shì)，但差異不顯著(34% vs 19%，P=0.04)。維生素E和吡格列酮組均降低ALT和AST水平，減少肝脂肪變性和小葉炎癥，但是均不能改善纖維化。

由于吡格列酮在糖尿病或非糖尿病NASH患者中均有不同程度獲益，因此在美國、歐洲、亞太地區(qū)和中國NAFLD診療指南中均推薦了吡格列酮可以用于NASH患者。但是，在我國上市的吡格列酮和羅格列酮是降糖藥，NAFLD/NASH不是適應(yīng)證，在對(duì)非糖尿病NAFLD/NASH患者應(yīng)用此類藥物時(shí)需要謹(jǐn)慎。如果患者為T2DM患者同時(shí)伴有NAFLD/NASH，且在無禁忌證(水鈉儲(chǔ)溜、心功能不全、骨質(zhì)疏松癥)的情況下使用，則起到“一石多鳥”效果。

3 鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體-2抑制劑(SGLT-2i)

SGLT-2在腎臟近端小管細(xì)胞中高表達(dá)，對(duì)葡萄糖從腎小管重吸收發(fā)揮重要作用，并在過濾后的葡萄糖重吸收中發(fā)揮重要作用。SGLT2i通過抑制葡萄糖從腎小管重吸收，增加尿葡萄糖排泄，從而降低血糖。目前全球已經(jīng)有7個(gè)SGLT-2i上市，其中卡格列凈、達(dá)格列凈、恩格列凈已在我國上市。

多項(xiàng)臨床試驗(yàn)[2,8]結(jié)果顯示，SGLT2i除了良好的降糖效果以外，還可以降低體質(zhì)量和血壓，在心血管和腎臟獲益方面優(yōu)于安慰劑。因此，SGLT2i對(duì)T2DM的治療特別有吸引力?；谂R床研究中分析SGLT2i對(duì)減輕體質(zhì)量、全身脂肪量和內(nèi)臟脂肪量，降低血清AST和ALT水平的積極作用，人們開始研究這些藥物對(duì)NAFLD是否有效。

基于評(píng)估SGLT2i對(duì)T2DM安全性和有效性研究顯示，SGLT2i顯著降低了患者血清ALT水平，最初將這一效應(yīng)歸因于體質(zhì)量和糖化血紅蛋白(HbA1c)的顯著降低。進(jìn)一步的研究表明，肝酶的減少與體質(zhì)量下降無關(guān)。此外，有研究表明使用SGLT2i對(duì)體質(zhì)量的減輕并不大，會(huì)達(dá)到一個(gè)平臺(tái)期，而不是持續(xù)的。因此認(rèn)為肝酶水平的改善可能通過其他途徑發(fā)揮作用。

Canagliflozin治療可以減少肝脂肪和體脂肪含量，但不會(huì)顯著減少肌肉量。雖然ipragliflozin(國內(nèi)未上市)在降低血清ALT和HbA1c的作用方面與吡格列酮相似，但是ipragliflozin治療組患者的體質(zhì)量和內(nèi)臟脂肪降低更顯著。一項(xiàng)使用canagliflozin治療T2DM和NAFLD患者的研究[12]顯示，F(xiàn)IB-4指數(shù)和鐵蛋白水平(肝臟氧化應(yīng)激的標(biāo)志)顯著降低，提示可能有改善肝纖維化作用。24 例接受GLP-1RA或DPP-4抑制劑治療仍持續(xù)ALT水平升高NALFD患者，增加ipragliflozin治療后約一半患者ALT水平和FIB-4評(píng)分顯著降低。這一研究表明SGLT2i對(duì)糖尿病合并NAFLD有潛在協(xié)同作用。

目前，采用肝活檢證實(shí)并評(píng)估SGLT2i對(duì)NAFLD進(jìn)展或消退的療效臨床研究十分有限。在一項(xiàng)研究[2]采用dapagliflozin治療T2DM伴活檢證實(shí)的NASH患者4周，空腹血糖、胰島素和HbA1c水平顯著降低，血漿脂聯(lián)素水平升高(可能與減少內(nèi)臟脂肪有關(guān))。對(duì)5例接受canagliflozin治療24周的日本患者行連續(xù)肝活檢的初步研究[13]結(jié)果顯示NASH的組織學(xué)顯著改善：4例患者從NASH到臨界NASH，1例患者從臨界NASH改善到非NASH狀態(tài)。這些初步的結(jié)果需要更多的針對(duì)NAFLD伴或不伴T2DM患者應(yīng)用SGLT2i治療前后肝活檢評(píng)估療效的臨床研究來進(jìn)一步驗(yàn)證。據(jù)悉，目前正在進(jìn)行的評(píng)估SGLT2i-NAFLD/NASH 療效的臨床研究(www.clincaltrials.gov)有11項(xiàng)，相關(guān)結(jié)果的發(fā)布令人期待。

4 小結(jié)

已經(jīng)上市的降糖藥物包括噻唑烷二酮類、GLP-1受體激動(dòng)劑和SGLT-2抑制劑三大類藥物，在改善糖代謝的同時(shí)，對(duì)NAFLD/NASH患者均已經(jīng)顯示了不同程度的生化學(xué)和/或組織學(xué)獲益，這使得在目前尚沒有針對(duì)NAFLD/NASH為適應(yīng)證的藥物上市的情況下，對(duì)這些患者的治療提供臨床需求。三類降糖藥均有改善胰島素抵抗的作用，針對(duì)T2DM、代謝性脂肪性肝病的共同發(fā)病機(jī)制，改善胰島素抵抗是基本的治療原則。如果T2DM同時(shí)伴有NAFLD/NASH，且無禁忌證，則可以優(yōu)先使用。需要再次強(qiáng)調(diào)的是，這三類降糖藥的適應(yīng)證不包括NAFLD/NASH，對(duì)非糖尿病的NAFLD/NASH患者應(yīng)用要非常謹(jǐn)慎，需要在非糖尿病的NASH患者中開展相關(guān)臨床研究，以積累更多的證據(jù)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。