HBV感染免疫耐受期患者應(yīng)有選擇地抗病毒治療

李樂(lè)天

廊坊市人民醫(yī)院 感染科，河北 廊坊 065000

雖然目前國(guó)際主流指南均不推薦對(duì)慢性HBV感染免疫耐受期患者進(jìn)行抗病毒治療，但筆者認(rèn)為，對(duì)于部分免疫耐受期患者應(yīng)予以抗病毒治療，分述如下。

1 關(guān)于概念問(wèn)題

“因處于免疫耐受期，患者肝內(nèi)無(wú)炎癥活動(dòng)或僅有輕微炎癥”，這一描述與臨床實(shí)際不符，也是對(duì)“免疫耐受”這一概念認(rèn)識(shí)不全面導(dǎo)致的！

所謂免疫耐受，是指在一定條件下，機(jī)體免疫系統(tǒng)接觸某種抗原刺激后，所表現(xiàn)出的特異性免疫低應(yīng)答或無(wú)應(yīng)答狀態(tài)。免疫耐受可分為完全免疫耐受和不完全免疫耐受(又稱(chēng)為部分免疫耐受)。完全免疫耐受是指機(jī)體對(duì)抗原的刺激，既無(wú)細(xì)胞免疫應(yīng)答，也無(wú)體液免疫應(yīng)答。細(xì)胞免疫耐受是T淋巴細(xì)胞耐受所致，而體液免疫耐受的形成，則可能是T淋巴細(xì)胞耐受所致，也可能是B淋巴細(xì)胞耐受所致。不完全免疫耐受會(huì)出現(xiàn)不同程度的細(xì)胞免疫應(yīng)答或體液免疫應(yīng)答。肝細(xì)胞的破壞不是HBV直接導(dǎo)致，而是機(jī)體對(duì)HBV的特異性免疫應(yīng)答所致。完全免疫耐受者的機(jī)體對(duì)HBV既無(wú)細(xì)胞免疫應(yīng)答，也無(wú)體液免疫應(yīng)答，因此不會(huì)引起肝細(xì)胞破壞，當(dāng)然不會(huì)有ALT的升高。但是不完全免疫耐受導(dǎo)致的免疫低應(yīng)答并不等于“輕微炎癥”。由于個(gè)體因素等可能會(huì)出現(xiàn)不同程度的細(xì)胞免疫應(yīng)答或體液免疫應(yīng)答，造成肝細(xì)胞不同程度的破壞，導(dǎo)致出現(xiàn)不同程度的ALT的升高。從而表現(xiàn)為慢性HBV感染的免疫耐受期及免疫清除期等不同的狀態(tài)，這2種狀態(tài)之間并無(wú)嚴(yán)格的、固定的界限。

ALT是一項(xiàng)動(dòng)態(tài)指標(biāo)，且人群ALT呈連續(xù)分布，其正常值較難確定。由于ALT是肝細(xì)胞受損的最敏感指標(biāo)，所以各國(guó)都把ALT<1×ULN做為“免疫耐受期”的重要指標(biāo)，甚至唯一指標(biāo)。2018年美國(guó)指南就指出“免疫耐受狀態(tài)應(yīng)根據(jù)ALT水平定義”。我國(guó)指南一直將ALT的正常標(biāo)準(zhǔn)確定為<40 U/L。實(shí)際上，ALT水平高低與病毒載量無(wú)關(guān)。因ALT正常而不考慮抗病毒治療，背離了慢性乙型肝炎的治療目標(biāo)：最大限度地長(zhǎng)期抑制或清除HBV。ALT正常不等于肝內(nèi)無(wú)炎癥活動(dòng)或僅有輕微炎癥，在大樣本長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)隊(duì)列中，即使長(zhǎng)期處于正常范圍內(nèi)，ALT水平仍與肝病病死率有關(guān)。多國(guó)研究顯示，ALT持續(xù)正常的慢性HBV感染者，肝纖維化分期≥F2者高達(dá)一半以上。顯然，這些所謂免疫耐受期患者應(yīng)予治療。

2 免疫耐受期“抗病毒效果不佳”的觀(guān)點(diǎn)大多源于既往應(yīng)用干擾素的經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)，而應(yīng)用核苷(酸)類(lèi)似物(NAs)證據(jù)不足

干擾素與NAs抗病毒機(jī)制不同，不能機(jī)械套用。在拉米夫定Ⅳ期臨床試驗(yàn)中，無(wú)論患者肝功能正常與否，NAs降低病毒載量的程度無(wú)差異，因此對(duì)免疫耐受期患者應(yīng)當(dāng)給予抗病毒治療。應(yīng)明確一點(diǎn)的是，抗病毒治療效果的判斷應(yīng)基于HBV DNA為指標(biāo)，而非其他指標(biāo)，這是與指南目標(biāo)相一致的。正如2017年歐洲肝病學(xué)會(huì)所指出的“誘導(dǎo)HBV DNA的長(zhǎng)期抑制是目前所有治療策略的主要治療終點(diǎn)”。

3 高病毒載量問(wèn)題

我國(guó)臺(tái)灣研究證據(jù)表明，無(wú)論血清ALT是否正常，HBV DNA升高都是慢性HBV感染者預(yù)測(cè)肝細(xì)胞癌的敏感指標(biāo)。在ALT正常的感染者中，HBV DNA水平升高，是乙型肝炎進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而通常免疫耐受期患者的HBV DNA載量都較高。此外，HBV可依托自身HBeAg、HBx等多種蛋白成分干擾機(jī)體免疫系統(tǒng)，高病毒載量會(huì)導(dǎo)致機(jī)體直接消除病毒和誘生HBV特異性T淋巴細(xì)胞的能力下降，不利于病毒清除。寧琴教授也曾報(bào)道，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期NAs治療獲得病毒學(xué)抑制的患者，受損的HBV特異性T淋巴細(xì)胞，在體外培養(yǎng)后功能部分恢復(fù)。基于以上幾點(diǎn)，對(duì)免疫耐受期患者進(jìn)行抗病毒治療，降低HBV DNA載量，不僅有利于減少肝硬化及HCC的風(fēng)險(xiǎn)，而且也部分解除了高病毒載量對(duì)機(jī)體免疫功能的抑制，有利于打破免疫耐受，從而更有利于抑制和徹底清除HBV，這符合指南的目標(biāo)。

4 年齡問(wèn)題

各大主流指南均將年齡>30歲或40歲作為抗病毒治療的一項(xiàng)附加條件，筆者認(rèn)為這是不太恰當(dāng)?shù)?。我?guó)慢性HBV感染免疫耐受期患者，90%以上是圍產(chǎn)期及嬰幼兒期感染，是不完全免疫耐受期患者，這類(lèi)人群仍具有不同程度的對(duì)HBV的免疫應(yīng)答(圍生期和嬰幼兒期感染HBV者，分別有90%和25%～30%發(fā)展為慢性感染，而5歲以后感染者僅有5%～10%發(fā)展為慢性感染)，從而造成對(duì)肝細(xì)胞不同程度的免疫損傷。已有多項(xiàng)研究證實(shí)，即使發(fā)生HBeAg陰轉(zhuǎn)，隨著HBV感染者年齡增長(zhǎng)，其發(fā)展為HBeAg陰性慢性乙型肝炎的比例也上升，這不利于HBV徹底清除的治療目的。2017年歐洲肝病學(xué)會(huì)指南提出，HBeAg陽(yáng)性慢性HBV感染定義為ALT正常，HBV DNA高水平，這類(lèi)患者如果年齡>30歲，則不論肝組織損害嚴(yán)重程度如何，可以給予(抗病毒)治療。因此，對(duì)免疫耐受期患者應(yīng)適當(dāng)提早治療為好。

5 不主張對(duì)所有慢性HBV感染“免疫耐受期”患者進(jìn)行抗病毒治療

干擾素對(duì)“免疫耐受期”患者效果不佳，且副作用大；而NAs的作用機(jī)理，只是以“摻假”的方式與HBV競(jìng)爭(zhēng)，從理論上來(lái)說(shuō)，不可能完全清除病毒。徹底清除病毒有賴(lài)于機(jī)體免疫功能的恢復(fù)。而“免疫耐受期”患者中也包括那些在胚胎期感染的“完全免疫耐受期”者，也不排除極少數(shù)可能由于基因差異，而導(dǎo)致的對(duì)HBV特異性免疫功能缺乏的患者，該人群也對(duì)HBV感染無(wú)免疫應(yīng)答。對(duì)于這類(lèi)患者，NAs長(zhǎng)期治療效果不好，還易導(dǎo)致耐藥及病毒變異，所以這類(lèi)患者暫不用抗病毒治療。如何區(qū)分免疫耐受是否“完全”？雖然目前尚無(wú)相關(guān)研究，但可以從有無(wú)免疫應(yīng)答來(lái)大致區(qū)分。根據(jù)相關(guān)資料和臨床實(shí)踐，2009年筆者曾著文《關(guān)于中國(guó)慢性乙型肝炎防治指南的修改建議》(刊載于《中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》2009年5月21日會(huì)議特刊11～12版)，在該建議中提出“將我國(guó)的ALT正常標(biāo)準(zhǔn)降為30 U/L”。并提出“對(duì)于慢性乙型肝炎患者，只要其血清HBV DNA>105拷貝/ml(HBeAg陽(yáng)性)或HBV DNA>104拷貝/ml(HBeAg陰性)，且ALT>正常值或1.2倍或1.5倍正常值，就應(yīng)該積極進(jìn)行抗病毒治療”。在我國(guó)2015年版指南修改前，筆者又在莊輝院士主持的“中國(guó)慢性乙型肝炎指南修訂大討論”專(zhuān)欄發(fā)表了《關(guān)于中國(guó)<慢性乙型肝炎防治指南(2010版)>的修改建議》(刊載于《中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》2015年8月13日D二版)，建議中進(jìn)一步提出“在排除可能引起ALT升高的其他原因外(如藥物性、酒精性、脂肪性等)，只要ALT>1×ULN(或≥1.2×ULN)，且HBV DNA≥105拷貝(HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎)，或HBV DNA≥104拷貝(HBeAg陰性慢性乙型肝炎)，可以考慮及早進(jìn)行抗病毒治療”?，F(xiàn)在，根據(jù)近年來(lái)相關(guān)資料和臨床實(shí)踐，筆者認(rèn)為將免疫耐受期的ALT的標(biāo)準(zhǔn)定為30 U/L是適宜的。如果超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)且病毒載量高，就應(yīng)考慮抗病毒治療。

志謝：此文承蒙莊輝院士提供寶貴修改意見(jiàn)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。