孫鳳霞

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院 肝病科，北京 100010

1 免疫耐受期的基本概念

我國2015年和2019年版《慢性乙型肝炎防治指南》[1-2]均有關(guān)于慢性HBV感染免疫耐受期的描述，大體內(nèi)涵相似，但是在細(xì)節(jié)上仍有一些差異。2019年版指南[2]關(guān)于免疫耐受期的定義：HBsAg>2×104，HBeAg和HBcAg陽性，HBV DNA>2×107，ALT正常，肝組織無明顯炎癥或纖維化。2015年版指南[1]關(guān)于免疫耐受期的描述：血清HBsAg和HBeAg陽性，HBV DNA載量高(常常>106IU/ml，≈107拷貝/ml)，但血清ALT水平正常，肝組織學(xué)無明顯異常并可維持?jǐn)?shù)年甚至數(shù)十年，或輕度炎癥壞死、無或僅有緩慢肝纖維化的進(jìn)展。2個版本的定義差異體現(xiàn)在：(1)HBsAg的定量；(2)HBV DNA的具體定量；(3)免疫耐受狀態(tài)的維持時間。

2 免疫耐受期定義中存在的問題

2.1 單純按照界定值判斷免疫耐受容易導(dǎo)致誤判 從上述2個指南版本中關(guān)于免疫耐受期定義的差異可以了解到，免疫耐受是乙型肝炎患者客觀存在的一種自然現(xiàn)象，為了規(guī)范臨床治療的需要，醫(yī)學(xué)界根據(jù)客觀現(xiàn)象綜合評估人為定義了免疫耐受的具體界限，比如HBsAg的具體數(shù)值、病毒定量的具體數(shù)值、轉(zhuǎn)氨酶的情況等。但患者的檢測指標(biāo)并不穩(wěn)定，尤其當(dāng)檢測值在臨界狀態(tài)時，僅靠1次檢測結(jié)果可能存在錯誤判斷。動態(tài)監(jiān)測病情是否有進(jìn)展更為重要，如動態(tài)觀察脾臟大小和肝硬度值。

2.2 免疫耐受期定義的界定值會發(fā)生變遷 隨著大家對乙型肝炎認(rèn)識的深入及醫(yī)療水平的提高，免疫耐受期的定義也會更新或調(diào)整。換句話說，對于一個同樣檢測結(jié)果的乙型肝炎患者在過去被定義為免疫耐受期，現(xiàn)在不一定為免疫耐受期。

2.3 免疫耐受期定義本身存在模糊之處 在免疫耐受期的定義中，有一條是肝組織無明顯異常，通常認(rèn)為是Ⅱ度炎癥或者纖維化為界限。肝組織穿刺只是取微量的標(biāo)本進(jìn)行檢測，這種樣本選擇本身就有一定的偏差，加上后續(xù)的檢測過程也可能會有一些誤差，Ⅰ度和Ⅱ度的炎癥和纖維化之間有時候可能很難判別。同一個患者在不同醫(yī)院進(jìn)行的穿刺，穿刺的位置不同，檢測人員的不同都可能在判斷上產(chǎn)生差異。此外，還有一個臨床實(shí)際的難點(diǎn)就是,1例乙型肝炎患者如果現(xiàn)在肝穿刺證實(shí)為免疫耐受期，但無法保證他半年、1年、2年以后仍然是這個狀態(tài)，而對免疫耐受期的患者每年做1次肝穿刺活檢是不現(xiàn)實(shí)的。

3 免疫耐受期是否需要治療

鑒于以上問題，筆者認(rèn)為不能機(jī)械地按照上述定義的免疫耐受期來決策是否進(jìn)行治療。建議如下：

3.1 主動愿意行肝活檢的患者 根據(jù)肝活檢結(jié)果，如果達(dá)到Ⅱ度炎癥或者纖維化直接建議抗病毒治療。

3.2 不愿意行肝活檢的患者

3.2.1 30歲以下人群 如果符合2019版指南中免疫耐受期的定義(不包含肝穿刺活檢一條)，不予抗病毒治療。每半年復(fù)查，應(yīng)監(jiān)測腹部超聲和肝彈性，以及是否有脾臟進(jìn)行性增大的情況發(fā)生和肝硬度值明顯升高。如果監(jiān)測過程中發(fā)現(xiàn)脾臟進(jìn)行性增大，或者肝硬度值進(jìn)行性升高而其他指標(biāo)穩(wěn)定，應(yīng)行肝活檢協(xié)助判斷是否需要抗病毒治療,否則不必行肝活檢。

3.2.2 30歲以上人群 如果符合2019版指南中免疫耐受期的定義、且有肝癌家族史，建議積極抗病毒治療(不必參考肝穿刺結(jié)果)。對于無肝癌家族史患者，建議同時監(jiān)測肝彈性，如果E值>10應(yīng)積極抗病毒治療(最好1年內(nèi)多次檢測均>10)。如果患者沒有上述情況但是超聲提示脾臟進(jìn)行性增大、血小板進(jìn)行性下降并排除其他原因者，也應(yīng)考慮抗病毒治療(不必進(jìn)行肝穿刺活檢)。