右美托咪定的肺保護(hù)作用及機(jī)制研究進(jìn)展

郭艷輝

(天津市海河醫(yī)院，天津 300350)

右美托咪定(DEX)是一種高特異性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，其抗焦慮、鎮(zhèn)靜、抗交感和鎮(zhèn)痛作用呈劑量依賴性，臨床應(yīng)用廣泛。右美托咪定不僅可以輔助鎮(zhèn)痛、減少麻醉藥物用量、維持循環(huán)穩(wěn)定、減少不良反應(yīng)等，還可減輕臟器損傷，起到器官保護(hù)作用?，F(xiàn)對右美托咪定的肺損傷保護(hù)作用進(jìn)行綜述。

1 缺血再灌注

肺缺血再灌注損傷(LIRI)是一種無菌性肺損傷，多見于心肺復(fù)蘇、肺栓塞、肺切除術(shù)、肺移植術(shù)以及休克等。LIRI的本質(zhì)是缺血造成的可逆性肺損傷隨著血流的再灌注進(jìn)一步加重的過程。DEX可減輕LIRI[1]。Jiang等[2]在研究大鼠LIRI模型時(shí)發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用DEX預(yù)處理可減輕缺血再灌注后肺水腫的發(fā)展。接受DEX的大鼠肺臟損傷減輕，肺濕干重比(W/D)顯著下降。髓過氧化物酶(MPO)活性及支氣管肺泡灌洗液(BALF)中白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)濃度下降明顯。線粒體轉(zhuǎn)錄因子A(TFAM)和琥珀酸脫氫酶(SDHA)的表達(dá)水平在某種意義上反映線粒體的功能。張喜洋等[3]研究小鼠LIRI模型發(fā)現(xiàn)，DEX預(yù)先給藥能降低肺W/D、細(xì)胞凋亡指數(shù)和肺組織病理學(xué)損傷評分，使TFAM和SDHA表達(dá)上調(diào)，說明DEX預(yù)處理減輕小鼠LIRI是通過保護(hù)線粒體功能、上調(diào)TFAM和SDHA表達(dá)實(shí)現(xiàn)的。炎性反應(yīng)是誘發(fā)LIRI的重要機(jī)制。肺缺血再灌注能夠誘發(fā)炎性介質(zhì)的過度合成與釋放，使中性粒細(xì)胞(PMN)在肺臟組織黏附與聚集，導(dǎo)致級(jí)聯(lián)放大的炎性反應(yīng)。萬占海等[4]研究發(fā)現(xiàn)，大鼠缺血再灌注損傷肺組織TNF-α含量和MPO活性升高，DEX可降低肺組織TNF-α含量和MPO活性，減輕大鼠LIRI，認(rèn)為DEX減輕大鼠LIRI與其抑制炎性反應(yīng)有關(guān)。氧化應(yīng)激是發(fā)生LIRI的主要機(jī)制。缺血再灌注時(shí)體內(nèi)活性氧產(chǎn)生過多，活性氧與不飽和脂肪酸發(fā)生過氧化反應(yīng)，產(chǎn)生大量的過氧化物，組織損傷加重。超氧化物歧化酶(SOD)是一種體內(nèi)主要的抗氧化酶，其活性代表了機(jī)體清除活性氧的能力。丙二醛(MDA)過氧化反應(yīng)產(chǎn)物的含量代表機(jī)體過氧化反應(yīng)的程度。呂興華等[5]研究大鼠LIRI模型發(fā)現(xiàn)，DEX可降低缺血再灌注大鼠肺臟MDA含量，升高SOD活性，減輕LIRI，認(rèn)為DEX是通過抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)減輕大鼠LIRI的。細(xì)胞凋亡參與了LIRI的過程。鄭坤等[6]研究右美托咪定對體外循環(huán)大鼠LIRI時(shí)細(xì)胞凋亡的影響發(fā)現(xiàn)，缺血再灌注肺組織病理損傷評分、免疫組化評分和細(xì)胞凋亡指數(shù)升高，DEX可使肺組織病理損傷評分、免疫組化評分和細(xì)胞凋亡指數(shù)降低，認(rèn)為DEX減輕體外循環(huán)(CPB)大鼠LIRI的機(jī)制與抑制細(xì)胞凋亡相關(guān)。孔嵐等[7]的研究也有相似發(fā)現(xiàn)。曹舸和張爾永[8]發(fā)現(xiàn)DEX抑制細(xì)胞凋亡減輕體外循環(huán)大鼠肺損傷的可能作用靶點(diǎn)是磷脂酰肌醇3-激酶/絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶(PI3K/Akt)信號(hào)通路相關(guān)的半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶-3(Caspase-3)和Caspase-9蛋白。羅梓垠等[9]研究小鼠LIRI模型，發(fā)現(xiàn)DEX可能是通過抑制C-Jun氨基末端激酶(JNK)的表達(dá)進(jìn)而抑制細(xì)胞凋亡，減輕小鼠LIRI的。受體相互作用蛋白激酶3(RIPK3)在程序性壞死中起到關(guān)鍵作用。李夢倩等[10]研究發(fā)現(xiàn)缺血再灌注肺組織形態(tài)學(xué)損傷明顯，應(yīng)用DEX能明顯減輕該損傷，且肺組織RIPK3與混合系列蛋白酶樣結(jié)構(gòu)域蛋白(MLKL)含量均明顯降低，認(rèn)為DEX減輕大鼠離體LIRI是通過抑制細(xì)胞程序性壞死實(shí)現(xiàn)的，其機(jī)制與RIPK3/MLKL相關(guān)。

2 膿毒癥

在膿毒癥引起的多器官功能障礙綜合征中，肺是第一個(gè)受到攻擊并可能衰竭的器官[11]。DEX能提高脂多糖誘導(dǎo)的急性肺損傷大鼠的存活率，具有肺保護(hù)作用。佘漢等[12]研究發(fā)現(xiàn)DEX可顯著改善膿毒癥大鼠的血管內(nèi)皮屏障功能，降低肺血管通透性，進(jìn)而發(fā)揮對膿毒癥大鼠的肺保護(hù)作用。水通道蛋白(AQPs)與細(xì)胞膜對水的通透性相關(guān)，分布在肺組織的不同細(xì)胞，其表達(dá)的變化與肺水腫形成相關(guān)。Jiang等[13]研究發(fā)現(xiàn)，DEX可使AQP1和AQP5的表達(dá)上調(diào)，減輕脂多糖誘導(dǎo)的肺損傷。核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)在膿毒癥的轉(zhuǎn)歸中起到了重要作用，DEX下調(diào)NF-κB結(jié)合活性可能是其發(fā)揮抗炎和臟器保護(hù)作用的機(jī)制之一[14]。DEX可通過抑制NF-κB信號(hào)通路，下調(diào)脂多糖誘導(dǎo)的膿毒癥小鼠體內(nèi)炎性因子的表達(dá)，減輕炎性反應(yīng)和肺組織損傷[15]。韓宏亮等[16]研究認(rèn)為，DEX減輕脂多糖誘導(dǎo)的大鼠急性肺損傷(ALI)的機(jī)制可能與抑制高遷移率族蛋白B1(HGMB1)和Toll樣受體(TLRs)蛋白表達(dá)，降低IL-1β和IL-6及TNF-α等炎性因子水平有關(guān)。

3 機(jī)械通氣

急性呼吸窘迫綜合征常常需要機(jī)械通氣來治療，但機(jī)械通氣也可以加重原有的肺損傷，即誘發(fā)機(jī)械通氣相關(guān)性肺損傷(VILI)。VILI主要機(jī)制為機(jī)械通氣誘發(fā)肺組織炎性反應(yīng)[17]。機(jī)械通氣導(dǎo)致肺泡過度擴(kuò)張，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞、肺上皮細(xì)胞損傷，中性粒細(xì)胞浸潤，最終引起炎癥的級(jí)聯(lián)瀑布反應(yīng)[18]。閆小強(qiáng)等[19]認(rèn)為DEX作用于α2受體，降低交感神經(jīng)活性，抑制炎性因子釋放，改善微循環(huán)，改善肺部血液供應(yīng)，有效防治肺損傷，改善術(shù)后肺功能。忽新剛等[20]研究呼吸機(jī)致肺損傷大鼠模型發(fā)現(xiàn)，DEX可明顯減輕機(jī)械通氣所致的肺部病理改變，降低MPO和TNF-α等炎性指標(biāo)，減輕肺臟炎性反應(yīng)，從而起到肺保護(hù)作用。瞿敏等[21]研究發(fā)現(xiàn)，DEX抑制肺組織JNK磷酸化，下調(diào)唯BH3結(jié)構(gòu)域促凋亡因子，進(jìn)而上調(diào)B淋巴細(xì)胞瘤-2蛋白(Bcl-2)表達(dá)，下調(diào)Bcl-2相關(guān)X蛋白(Bax)表達(dá)，抑制Caspase-3來減輕肺組織細(xì)胞凋亡，減輕大鼠VILI。激活PI3K/Akt信號(hào)通路，抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激減少肺組織細(xì)胞凋亡也是DEX減輕大鼠VILI的可能機(jī)制[22]。

4 單肺通氣

單肺通氣(OLV)可以為手術(shù)提供良好的視野，有效隔離患肺，以防止膿液、腫瘤等的播散，已成為胸部手術(shù)最常用的麻醉技術(shù)。OLV時(shí)非通氣側(cè)肺雖有血流，但沒有通氣，必然使肺內(nèi)分流增加，影響氧合而發(fā)生低氧血癥。缺氧性肺血管收縮(HPV)是OLV期間維持動(dòng)脈氧合的自我保護(hù)機(jī)制，在麻醉過程中，HPV常受麻醉藥物如丙泊酚、七氟烷等麻醉藥物的影響。研究發(fā)現(xiàn)DEX可以影響HPV，從而改善OLV期間血液氧合[23]。右美托咪定可直接加強(qiáng)HPV效應(yīng)，此作用主要是通過作用于血管平滑肌上的α2受體而引起血管收縮實(shí)現(xiàn)的。多數(shù)麻醉藥物有抑制HPV的作用，應(yīng)用右美托咪定后，減少麻醉藥用量，對HPV產(chǎn)生有利影響。來勇等[24]發(fā)現(xiàn)芬太尼、丙泊酚靜脈麻醉時(shí)，DEX能夠明顯改善患者單肺通氣期間氧合功能，推測DEX是減少了丙泊酚用量而間接加強(qiáng)HPV效應(yīng)，減輕肺內(nèi)分流，改善氧合。DEX能明顯減輕手術(shù)過程中實(shí)施了單肺通氣患者的炎性反應(yīng)，進(jìn)而改善患者氧合指數(shù)[25]。接受單肺通氣的老年患者輸注右美托咪定，不但可以改善氧合，還可以改善呼吸力學(xué)，減少并發(fā)癥，縮短在ICU停留的時(shí)間[26]。OLV期間，通氣側(cè)肺肺泡過度擴(kuò)張，而非通氣側(cè)肺受手術(shù)牽拉、擠壓等操作刺激，均可產(chǎn)生大量炎癥因子，損傷肺毛細(xì)血管，增加其通透性，導(dǎo)致肺損傷。朱焱林等[27]發(fā)現(xiàn)，右美托咪定不僅通過減少丙泊酚用量增強(qiáng)HPV效應(yīng)，提高OLV期間氧合，穩(wěn)定術(shù)中血?dú)猓€能降低血清TNT-α和IL-6含量，明顯減輕OLV導(dǎo)致的炎性反應(yīng)。張麗麗等[28]研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定可降低支氣管肺泡灌洗液(BALF)中TNT-α和IL-6濃度，升高IL-10濃度，且DEX減輕全身炎性反應(yīng)的作用晚于對肺組織炎性反應(yīng)的作用。奚高原等[29]認(rèn)為DEX可通過抑制細(xì)胞凋亡而減輕OLV后的肺損傷。研究發(fā)現(xiàn)[30-31]，DEX可以抑制單肺通氣肺組織IL-8和IL-1β的激活，上調(diào)AQP1，AQP4和AQP5的表達(dá)，減輕單肺通氣導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)，減輕肺水腫，發(fā)揮肺保護(hù)作用。

5 高 氧

氧療是治療呼吸功能不全的主要手段，但長期吸入高濃度氧則會(huì)引發(fā)肺部炎癥反應(yīng)，造成高氧性肺損傷[32]。高氧性肺損傷主要病理生理過程是肺組織中高濃度氧導(dǎo)致線粒體產(chǎn)生大量活性氧自由基，活性氧活化炎性細(xì)胞并且釋放炎性介質(zhì)，導(dǎo)致肺組織重構(gòu)以及肺上皮細(xì)胞死亡[33]。符新春等[34]研究發(fā)現(xiàn)，DEX對高氧誘導(dǎo)急性肺損傷小鼠的保護(hù)作用與其下調(diào)核因子E2相關(guān)因子2(Nrf2)mRNA及蛋白表達(dá)、進(jìn)而下調(diào)IL-1β，IL-18和caspase-1蛋白表達(dá)相關(guān)。郭梅等[35]研究認(rèn)為，DEX能夠抑制NF-κB通路活化，降低炎性因子，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對高氧性肺損傷的保護(hù)作用。

6 創(chuàng) 傷

目前，在交通事故、地震等災(zāi)害性事件中，胸部外傷占了較大比重，胸部外傷導(dǎo)致的急性肺損傷在ICU患者中有較高的病死率。肺組織在創(chuàng)傷中受到擠壓、牽拉、切割，肺泡表面活性物質(zhì)減少，炎性細(xì)胞堆積，炎性因子大量釋放，最終引起ALI。吳述軒等[36]對大鼠胸部進(jìn)行撞擊發(fā)現(xiàn)，遭受胸部撞擊大鼠可出現(xiàn)急性肺損傷，肺血管壁通透性增加，肺組織出現(xiàn)水腫。輸注DEX能有效降低中性粒細(xì)胞浸潤，減輕肺水腫，從而減輕肺組織損傷，起到肺保護(hù)作用。徐杰等[37]發(fā)現(xiàn)右美托咪定可降低肺挫傷并機(jī)械通氣患者TNF-α和IL-6水平，減輕挫傷后肺水腫，明顯改善患者的PaO2/FiO2。Bcl-2和Bax對調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡非常重要，Bcl-2具有抑制細(xì)胞凋亡作用，Bcl-2介導(dǎo)的抑制凋亡作用能被Bax所拮抗，兩者處于平衡狀態(tài)。李寧濤等[38]研究發(fā)現(xiàn)，撞擊大鼠胸部后肺組織Bax和Bcl-2表達(dá)上調(diào)，Bcl-2/Bax降低，凋亡指數(shù)升高。給予DEX后，肺組織Bax表達(dá)下調(diào)，Bcl-2表達(dá)上調(diào)，Bcl-2/Bax升高，凋亡指數(shù)降低。認(rèn)為DEX通過抑制細(xì)胞凋亡，減輕胸部創(chuàng)傷誘發(fā)的肺組織損傷，起到了肺保護(hù)作用。

7 總 結(jié)

右美托咪定在多種肺損傷中具有肺臟保護(hù)作用，作用機(jī)制包括抗炎性反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激、抗細(xì)胞凋亡等，參與的信號(hào)通路包括NF-κB，RIPK3/MLKL和PI3K/Akt等。