程雨，王億平

1 安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 安徽合肥 230038 2 安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 安徽合肥 230031

慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）屬于一類由多種原發(fā)性和（或）繼發(fā)性疾病導(dǎo)致的腎臟結(jié)構(gòu)、功能不可逆性損傷的臨床綜合征[1]。2012年中國首次多中心聯(lián)合進行的CKD患病率橫斷面調(diào)查[2]顯示我國CKD發(fā)病率約為10.8%，由此初步估算，在我國成年人群中約存在CKD患病者1.2億。CKD患者常易合并睡眠障礙，導(dǎo)致慢性腎臟病患者出現(xiàn)睡眠障礙的因素諸多，患者不僅生活質(zhì)量嚴(yán)重下降，日常工作生活也受到了巨大的負(fù)面影響。目前西醫(yī)通常使用鎮(zhèn)靜催眠類藥物輔助治療CKD患者睡眠障礙，效果有限，且常合并多種副作用[3]。中醫(yī)學(xué)在失眠癥治療方面具有一定的優(yōu)勢，睡眠障礙可屬于“失眠”或“不寐”等范疇[4]，是一類以總是不能擁有正常睡眠時間及睡眠質(zhì)量為主要特征的病證[5]，王億平教授認(rèn)為CKD合并睡眠障礙多屬脾腎虧虛、心氣不足證，擅用健脾益腎寧心泄?jié)岱奖孀C施治，并取得滿意的臨床療效。本研究采取隨機對照的試驗方法，探討健脾益腎寧心泄?jié)岱綄KD合并睡眠障礙患者的治療效果，現(xiàn)報告如下。

資料與方法

1 入組標(biāo)準(zhǔn)

1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) ①CKD診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考2012年由美國腎臟病基金會組織制定，“改善全球腎臟病預(yù)后組織”（KDIGO）指南[6]中CKD診斷及分期標(biāo)準(zhǔn)。②睡眠障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考2001年由中華醫(yī)學(xué)會精神病學(xué)分會負(fù)責(zé)編寫，《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第三版[7]中睡眠障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 中醫(yī)脾腎虧虛、心氣不足證辨證標(biāo)準(zhǔn) 參考2002年由鄭筱萸主編，《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]中“慢性腎功能衰竭脾腎虧虛證”、“老年期抑郁心脾兩虛證”及1994年由南京大學(xué)出版社出版，《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[9]中“不寐心脾兩虛證”綜合歸納制定，主要表現(xiàn)為失眠健忘，多夢易醒，倦怠乏力，氣短懶言，食少納呆，腰酸膝軟，大便不實，夜尿清長，舌淡胖，有齒痕，脈沉細(xì)或沉弱。具備上述癥狀4項及以上（其中失眠健忘及舌淡有齒痕為必備項）即可辨證為脾腎虧虛，心氣不足證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡18～70周歲；②符合上述CKD3-4期診斷及分期標(biāo)準(zhǔn)；③符合上述睡眠障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)，匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）[10]評分≥12分；④符合上述中醫(yī)證候辨證標(biāo)準(zhǔn)；⑤自愿參加，且基本知曉本研究過程并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①孕婦或尚處于哺乳期的患者；②無法配合者，如精神病患者；③患者處于惡性腫瘤活動期、肝硬化失代償期或合并有嚴(yán)重心律失常、心力衰竭以及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病；④合并有感染性疾病未得到控制或者感染得到控制不超過2周的患者；⑤由器質(zhì)性疾病或服用藥物導(dǎo)致的睡眠、覺醒障礙患者；⑥正在使用激素或免疫抑制劑治療的患者；⑦依從性差，不愿意接受并配合完成全程治療的患者；⑧有本試驗相關(guān)藥物過敏史患者。

2 一般資料

選取2019年11月－2021年1月在安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎病科就診的60例慢性腎臟病合并睡眠障礙患者，首先按照就診先后順序進行編碼，然后采用隨機數(shù)字表法，分為對照組與治療組，每組30例。其中對照組男17例，女13例，平均年齡（59.8±4.2）歲，CKD3期12例，CKD4期18例，平均病程（5.1±2.3）年，睡眠障礙平均病程（2.5±0.8）年，原發(fā)病類型慢性腎炎13例，糖尿病10例，高血壓病4例，其他3例；治療組男14例，女16例，平均年齡（60.8±3.9）歲，CKD3期10例，CKD4期20例，平均病程（4.8±2.0）年，睡眠障礙平均病程（2.2±0.9）年，原發(fā)病類型慢性腎炎12例，糖尿病9例，高血壓病5例，其他4例。對照組與治療組患者的一般資料對比，如性別、年齡、CKD分期、病程、原發(fā)疾病類型等，無明顯差異（P＞0.05），具備可比性。本次試驗經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過，所有患者均知曉本次研究過程并自愿簽署知情同意書。

3 方法

3.1 常規(guī)治療方法 兩組均給予西醫(yī)常規(guī)治療，包括低鹽低脂低磷優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食，積極治療原發(fā)性疾病，嚴(yán)格控制患者血壓、血糖及血脂水平，糾正水、電解質(zhì)紊亂及酸堿平衡失調(diào)等，并積極預(yù)防和治療感染及并發(fā)癥。

3.2 對照組 采用西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加服艾司唑侖（生產(chǎn)廠家：上海上藥信誼藥廠有限公司，生產(chǎn)批號：國藥準(zhǔn)字H31021534，生產(chǎn)規(guī)格：1mg，30片/盒）。用法用量：睡前口服，1mg/次。療程為4周。

3.3 觀察組 采用西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加服健脾益腎寧心泄?jié)岱剑M方藥物：黃芪30g，黨參20g，山茱萸10g，熟地黃10g，生大黃10g后入，澤瀉10g，車前草10g，漢防己10g，白術(shù)10g，玉米須30g，珍珠母30先煎，磁石30g先煎，柏子仁10g，遠志10g，茯神10g，酸棗仁10g。中藥由我院中藥房代煎，1劑/d，每劑水煎2遍，每煎至200mL左右藥汁，將兩次藥汁混勻，早晚各一次分服。療程為4周。

4 觀察指標(biāo)

4.1 PSQI評分 根據(jù)PSQI評分量表對患者睡眠質(zhì)量進行量化評分，主要包括患者入睡時間、主觀睡眠質(zhì)量、睡眠效率、睡眠時間、催眠藥物、日間功能障礙以及睡眠障礙等7個方面，采用0、1、2、3分值分別對其進行評分，總分介于0～21分，睡眠質(zhì)量越低則分?jǐn)?shù)越高。

4.2 中醫(yī)癥狀積分 依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中“慢性腎功能衰竭的癥狀量化評分標(biāo)準(zhǔn)”及“老年期抑郁癥狀量化評分標(biāo)準(zhǔn)”計算得出，根據(jù)患者臨床表現(xiàn)劃分成無、輕度、中度、重度4個等級，并依次計為0、2、4、6分，其中舌脈不計分。

4.3 腎功能指標(biāo) 血肌酐分別采取患者治療前后清晨空腹靜脈血進行檢測，腎小球濾過率是由血肌酐水平用CKD-EPI公式進行估算。

4.4 中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照上述《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中“慢性腎功能衰竭證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)”和“老年郁證療效評價標(biāo)準(zhǔn)”的內(nèi)容綜合制定，證候積分下降大于或等于70%為顯效，證候積分下降大于或等于30%為有效，證候積分下降小于30%為無效；證候積分下降百分比=[（治療前積分－治療后積分）/治療前積分]*100%，證候改善有效率=（顯效病例數(shù)+有效病例數(shù)）/總病例數(shù)*100%。

4.5 慢性腎功能衰竭疾病療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照上述《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中治療“慢性腎功能衰竭療效判定標(biāo)準(zhǔn)”的內(nèi)容歸納制定，eGFR增加大于等于20%為顯效，eGFR增加大于等于10%為有效，eGFR無降低，或增加小于0%為穩(wěn)定，eGFR降低為無效；腎功能改善有效率計算公式為（顯效病例數(shù)+有效病例數(shù)）/總病例數(shù)*100%。

4.6 不良反應(yīng)發(fā)生情況 參照《藥理學(xué)》[11]中“鎮(zhèn)靜催眠藥苯二氮卓類藥物常見不良反應(yīng)”內(nèi)容，對藥物使用后患者頭暈、嗜睡、反跳性失眠、焦慮、心動過速、嘔吐、藥物依賴?yán)龜?shù)進行監(jiān)測。

5 統(tǒng)計學(xué)方法

研究結(jié)果均采用spss21.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析處理，其中分類變量資料采用率或構(gòu)成比表示，進行卡方檢驗（χ2檢驗）；數(shù)值變量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，均先進行正態(tài)性和方差齊性檢驗，若不滿足任意一項則采用非參數(shù)檢驗；若同時滿足正態(tài)分布及方差齊則本組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗，并得出差值d，若差值d滿足正態(tài)性，兩組間治療效果比較采用其差值d進行兩獨立樣本t檢驗，若差值d不滿足正態(tài)性，組間比較選擇符號秩和檢驗。以P＜0.05代表差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

1 PSQI評分比較

治療前兩組PSQI評分無明顯差異（P＞0.05），治療后兩組評分均較前下降（P＜0.05），但觀察組與對照組組間比較無明顯差異（P＞0.05），見表1。

表1 2組治療前后PSQI評分比較（±s）

表1 2組治療前后PSQI評分比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05。

組別 例數(shù) PSQI評分治療前 治療后對照組 3017.4±0.912.3±1.6*治療組 3018.1±1.311.5±1.8*

2 中醫(yī)癥狀積分比較

治療前兩組中醫(yī)癥狀積分無顯著差異（P＞0.05），治療后兩組中醫(yī)癥狀積分與治療前比較均有下降（P＜0.05），且觀察組積分明顯低于對照組，組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 2組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較（±s）

表2 2組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05。

組別 例數(shù) 治療前 治療后對照組 3023.7±8.419.2±8.1*治療組 3022.8±8.79.5±6.3*#

3 中醫(yī)證候療效比較

經(jīng)過治療，對照組總有效率為73.3%，觀察組總有效率為93.3%，觀察組總有效率明顯高于對照組，P=0.038＜0.05，具有統(tǒng)計學(xué)差異，見表3。

表3 2組中醫(yī)證候療效比較

4 腎功能指標(biāo)水平變化情況比較

治療前兩組患者Scr、eGFR指標(biāo)無明顯統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），治療后兩組患者Scr均較治療前下降、eGFR均較治療前上升，本組內(nèi)治療前后差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；且觀察組與對照組對比，組間差異也具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 2組治療前后腎功能指標(biāo)Scr、eGFR比較

5 疾病療效比較

對照組疾病治療總有效率為50.0%，觀察組總有效率為76.7%，觀察組總有效率顯著高于對照組，P=0.032＜0.05，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，見表5。

表5 2組慢性腎衰竭疾病療效比較

6 不良反應(yīng)率比較

觀察組不良反應(yīng)率13.3%明顯低于對照組56.7%，見表6。

表6 2組不良反應(yīng)率比較

討論

慢性腎臟病屬于腎病科臨床常見病，隨著我國老齡人口的增長，加之高血壓病、糖尿病等原發(fā)疾病的發(fā)生率逐年升高，使得CKD患病率呈明顯上升趨 勢[12]。慢性腎臟病患者由于腎臟排泄及代謝功能下降，體內(nèi)各種毒素物質(zhì)沉積會出現(xiàn)胃腸道不適、水腫、皮膚瘙癢、呼吸不暢、手指麻木、雙下肢不適感等各種癥狀，病痛的折磨給患者造成了巨大的軀體傷害和心理負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致睡眠障礙的發(fā)生。長期睡眠不足，極易產(chǎn)生焦慮、抑郁等負(fù)面情緒，導(dǎo)致患者身心癥狀進一步加重，進而影響病情的康復(fù)，形成惡性循環(huán)。

CKD患者病程遷延，其臨床多以脾腎虧虛為本，濕濁、瘀毒為標(biāo)，日久不愈累及五臟之大主，導(dǎo)致心氣不足，發(fā)為失眠。脾主運化，脾虛運化失司，水濕、食滯內(nèi)停于胃，致胃腸不適，胃不和則臥不安。腎藏精，為臟腑陰陽之本，腎虛封藏失職則陰陽失和，正常睡眠依賴于人體的“陰平陽秘”，故陰陽失和為不寐的根本病因；腎主水，腎虛失于蒸騰氣化，故夜尿頻而寐淺；腎主納氣，腎氣衰減，攝納無權(quán)，故夜間不能平臥，影響睡眠。心主神志，而血是精神活動的主要物質(zhì)基礎(chǔ)，脾所運化之水谷精微，化為營血，脾氣充足，則血之生化有源；腎藏精，精血相生，腎氣充沛，則血之生化有根；腎精上濟于心，心氣下達于腎，則心腎相交、神志安寧。然患者久病腎元虧虛，脾運失健，心失所養(yǎng)，又兼濕濁、瘀毒纏綿交錯上擾于心，終致不寐。

王師認(rèn)為慢性腎臟病合并睡眠障礙，是以前者為本，后者為其標(biāo)，故以“急則治其標(biāo)，緩則治其本”的治則，針對其脾腎虧虛、心氣不足之病機，自擬健脾益腎寧心泄?jié)岱?，既可斂精益腎、解毒排濁，又可健脾寧心、安神定志。方中重用黃芪補益脾氣，補氣以養(yǎng)血、攝血，使氣血得以生化運行；黨參健脾養(yǎng)血，與黃芪共為君藥，配伍白術(shù)健脾益氣以扶正，增強脾臟運化統(tǒng)攝之功。山茱萸益腎精、固腎陽，與熟地相配可助調(diào)和臟腑陰陽之力；更兼收斂固澀之用，既可防止精微妄泄，又可治療腎虛膀胱失約。熟地為滋補肝腎陰血之要藥，與黃芪配伍補氣養(yǎng)血以安神志。生大黃通腑泄?jié)?，蕩滌瘀滯，后入為用可使瀉下之力減，不致傷正。澤瀉、車前草、漢防己、白術(shù)功擅利水滲濕，使?jié)駶岵灰桌ⅲ慌c山茱萸、熟地同用，既可溫腎化氣，利水消腫，又可防利水太過。柏子仁、酸棗仁、遠志養(yǎng)心安神，茯神寧心安神，珍珠母、磁石相須為用鎮(zhèn)心安 神[13-14]?？勺粢灾烁什萃澹鏆鉁刂?、調(diào)和諸藥，其與黨參、黃芪等同用，調(diào)和脾胃，使補虛藥效緩慢持久。諸藥合用使先天得資，后天得補，心神得養(yǎng)，腎絡(luò)通，濕濁去。從綜合方面對患者進行調(diào)理，巧妙運用整體觀及辨證論治的思想，實現(xiàn)疾病的根本性治療，達到標(biāo)本同治、固本祛邪之功。

西藥艾司唑侖雖有鎮(zhèn)靜催眠、抗焦慮等作用，但其副作用也較多，長期服用可產(chǎn)生耐受性和（或）依賴性，部分患者可能出現(xiàn)反跳性失眠、不能記憶信息、頭暈、嗜睡、煩躁、焦慮、心動過速、出汗、嘔吐、皮疹、過敏性休克、血管性水腫等不良反應(yīng)[15]，致使很多CKD合并睡眠障礙患者在使用此類藥物時有抵觸、畏懼心理，依從性較差，用于改善睡眠障礙的遠期療效欠佳。而健脾益腎寧心泄?jié)岱剿幬锝M成均為臨床常用中草藥材，在使用過程中未對人體造成損傷，藥物使用后患者反饋的各項不良反應(yīng)較少，患者接受度更高。

通過本次研究結(jié)果顯示，兩組患者經(jīng)治療后睡眠狀態(tài)均較前顯著提升，治療組患者中醫(yī)臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，血肌酐水平較對照組下降明顯，腎功能衰竭病情進展有所改善。綜上所述，健脾益腎寧心泄?jié)岱街委熉阅I臟病合并睡眠障礙具有良好的臨床效果，能夠有效改善患者中醫(yī)臨床證候，延緩腎功能衰竭進展，且不良反應(yīng)少，值得推廣應(yīng)用。