萬龍巖

上海麗珠制藥有限公司 上海 201206

微球一般指粒徑在50~2mm間的球行顆粒，因其具有較小尺寸使其由明顯的表面效應(yīng)，并具有在生物體內(nèi)易吸收、易游走等特點(diǎn)[1]。隨著微球載體材料種類不斷增加，微球使用范圍不斷擴(kuò)大，并且已廣泛用于微生物學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞學(xué)和臨床診斷與治療領(lǐng)域中，其比較典型的使用方向?yàn)榻M織工程和靶向給藥等，例如，生物活性微球因具有較大表面積，有利于細(xì)胞黏附而作為細(xì)胞移植和引導(dǎo)新骨生長的支架材料，進(jìn)而成為修復(fù)骨缺損研究新方向[2-3]。靶向給藥主要通過載體使藥物選擇性的集于病變部位的給藥方式，功能提高藥物的穩(wěn)定性，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)藥物的控釋與緩釋，使藥物療效提高，并且減少了藥物對正常組織的毒副作用[4]。通常其主要通過頸內(nèi)注射、靜脈注射、皮下以及口服等方式進(jìn)行給藥。本文現(xiàn)對藥物微球制劑進(jìn)行簡單介紹。

1 微球概述

藥物制備成微球后可達(dá)到以下目的：①遮蓋藥物不良?xì)馕逗涂谖?，例如，生物堿類、魚肝油等；②使液態(tài)藥物固體化便于使用和儲(chǔ)存，如，油類、脂溶性維生素等；③提高了藥物穩(wěn)定性，如，易氧化的β-胡蘿卜素，對水氣敏感的阿司匹林等；④對于緩釋或控釋藥物，可使用薄膜、惰性機(jī)制、親水性凝膠等制成微球或微囊，能夠使藥物控釋或是緩釋，再制成控釋或緩釋制劑；⑤藥物聚集于靶區(qū)，例如，治療指數(shù)低的藥物或是細(xì)胞毒素藥物制成微球或是微囊靶向制劑，將藥物濃集于肝或肺等靶區(qū)，提高了臨床療效，毒副作用小[5-6]。除藥物外，可使細(xì)胞與生物活性物質(zhì)包裹，例如，血紅蛋白、胰島素等，在體內(nèi)生物活性高，因此存在具有較好的生物相容性與穩(wěn)定性。

2 微球制備

微球制備方式通常包含加交聯(lián)劑固化法和加熱固化法，揮散有機(jī)溶劑法、照射聚合法以及噴霧干燥法等。

加交聯(lián)劑固化法可克服對熱敏感性藥物分解問題，例如，在制備5-氟尿嘧啶殼聚糖微球時(shí)，載體材料以生物粘附性、促使殼聚糖，甲醛作為固化劑，制出的微球形態(tài)良好。

加熱固化法則是利用了蛋白遇熱的變性熱點(diǎn)，將含藥白蛋白水溶液用食油乳化呈W/O型乳濁液，將其滴注到高溫的棉籽油中進(jìn)行固化、分離攪拌以及洗滌得到微球[7]。

照射聚合法則是將含有聚合能力的單分子體溶液使用Y射線或是紫外線照射頭發(fā)聚合反應(yīng)，分散得到微粒分散系，該方式簡單易行，但不適于水溶性藥物，且需要具有輻射條件。

溶劑揮發(fā)法則從乳狀液中除去分散相揮發(fā)性溶劑制備微球，該方式最常見的是利用W/O/W方式。

噴霧干燥技術(shù)則其較為快速，具有吸引力，該技術(shù)制備可生物降解的PLA/PLGS微球具有較多報(bào)道，和傳統(tǒng)技術(shù)相比，噴霧干燥技術(shù)能夠獲得滿意的效果。同時(shí)，與復(fù)乳法相較，以低溫噴霧法制微球，其不但提高了包封率，還降低突釋效應(yīng)。

3 微球制劑主要載體材料—PLGA

羥基乙酸（GA）和乳酸（LA）按照不同的比例聚合得到PLGA，PLGA存在較高的結(jié)晶度，隨GA與聚合比例的不同，其講解速率與結(jié)晶度隨之發(fā)生改變。同時(shí)其之所以作為微球制劑的主要載體材料，因其重視性好、易制備，并且易溶于三氯甲烷、DMF、DMSO以及二氯甲烷等有機(jī)溶劑[8]。此外，無毒性，存在良好的成膜性能、成囊性能，以及生物相容性好、生物降解性好，以及安全等。經(jīng)FDA證實(shí)，將其收入到美國藥典中，作為藥用輔料。CG與LA均是PLGA降解后產(chǎn)生的，這兩種物質(zhì)都可在人體正常代謝途徑所產(chǎn)生，最終被降解為水與二氧化碳排出體外，所以，經(jīng)調(diào)解GA和LA比例實(shí)現(xiàn)PLGA化學(xué)、物理性質(zhì)的改變，特別是降解速率。其速度通常為30d左右[9]。

4 微球制劑質(zhì)量控制

微球內(nèi)部與外部均需要進(jìn)行檢驗(yàn)，常以細(xì)菌內(nèi)毒素測定和無菌檢查，對微球外部檢驗(yàn)為檢測生產(chǎn)之別得到微球產(chǎn)品在灌裝中可能出現(xiàn)微生物污染與細(xì)菌內(nèi)毒素。但因其粒徑超過真菌和細(xì)菌，故其內(nèi)部存在污染可能性，所以，行微球內(nèi)部檢驗(yàn)[10]。內(nèi)部檢驗(yàn)通常以直接接種方式，在對內(nèi)部無菌檢查中，先使用二甲基亞砜溶解和破碎，再將溶解后所有液體接種到培養(yǎng)集中。利用顯微鏡進(jìn)行觀察培養(yǎng)過程。對于該檢查，現(xiàn)已有相關(guān)研究證明[11]，所有培養(yǎng)菌性能好，二甲基亞砜濃度＜10%不會(huì)影響其生長。

5 微球藥劑學(xué)使用情況

5.1 微球制劑口服給藥

羥基磷灰石存在無毒、具有良好生物相容性，故被廣泛用于蛋白質(zhì)、RNA、DNA等生物活性物質(zhì)的分離提純。例如，使用多孔羥基磷灰石微球（PHAMS）構(gòu)建胰島素口服給藥系統(tǒng)，胰島素吸附在PHAMS，然后利用乳化一容積揮發(fā)法進(jìn)行包衣，所得微球載藥量在0.49%，包封率是84.48±1.07%[12]。再例如，以靜電液滴法制備利福平海藻酸鈉微球，制得微球分散性好，球形圓整，和普通利福平制劑相比，微球制劑的利福平不但可保證短時(shí)間大量釋藥，還可維持一定量藥物持續(xù)釋放。

5.2 微球制劑眼部給藥情況

因角膜屏障的存在，淚液稀釋作用于淚道引流等原因，多數(shù)眼部給藥制劑作用持續(xù)時(shí)間短、生物力度低，因此要頻繁給藥，因此在治療時(shí)受到限制。近些年，多數(shù)眼科用藥研究人員探析新載藥系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)在所有藥物系統(tǒng)中，只有微球制劑與固體植入劑能夠達(dá)到緩控釋，而微球制劑效果更優(yōu)，從而減少眼內(nèi)不適感。

5.3 微球制劑注射給藥

微球制劑注射給藥有肌注、皮下以及靜脈注射等方式。其中靜脈注射給藥對粒徑要求較大。依據(jù)微球離子大小的不同，制備出不同作用的微球注射制劑，粒徑在2um以下，經(jīng)靜脈或是腹腔注射后能夠被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬細(xì)胞吞噬，進(jìn)而達(dá)到肝、脾等器官，粒徑在7~12um可被肺攝取，其濃集在肺[13]。若是＞12um可于癌變部位動(dòng)脈血管中起到動(dòng)脈栓塞作用。例如，阿霉素（DOX）通過口服吸收不良，具有毒副作用，即心臟毒性和骨髓抑制。通過復(fù)乳法將DOX制備呈PLGA微球，表現(xiàn)出DOX-MS通過瘤內(nèi)注射治療，其效果和DOX注射效果相當(dāng)，對此，該制劑在用于局部給藥治療和預(yù)防腫瘤有望[14]。

微球注射劑中最成功的是GnRHa藥物的開發(fā)，其中包括注射用醋酸亮丙瑞林微球、曲普瑞林微球等等，一般皮下或者肌肉注射。該類藥物用于治療與性腺軸相關(guān)的疾病，如子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤、前列腺癌、乳腺癌和兒童性早熟等，注射到人體后，通過緩慢釋放藥物，達(dá)到長期抑制激素水平的作用，劑型包括1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月等，可以大大提高患者的依從性，取得良好的療效。

5.4 栓塞性微球

栓塞性微球隨血液組織瘤體周圍毛細(xì)血管內(nèi)，能夠使小動(dòng)脈暫時(shí)栓塞，即可切斷腫瘤供給，還可使其滯留在病變部位，從而提高局部濃度，延長了作用時(shí)間，對此，栓塞性微球一般較大，視栓塞部位不同，大小由30~800um[15]。例如，平陽霉素白蛋白微球（PYM-BSA-MS）中央動(dòng)脈栓塞中，平均滯留時(shí)間延長，增加了局部抑制腫瘤細(xì)胞效果，減輕了副作用。

5.5 微球制劑腔室給藥

骨關(guān)節(jié)炎為關(guān)節(jié)炎中最為常見的肌肉骨骼疾病，主要是將藥物直接運(yùn)輸?shù)讲∽兊牟课?，藥物在體內(nèi)分布狀況改變，但若將注射液以直接注入關(guān)節(jié)腔，藥物則進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)，在關(guān)節(jié)腔停留時(shí)間較短。一研究中[16]，對患者給予氟比洛芬酯脂球載體注射液，其疼痛情況、屈曲活動(dòng)和壓痛均優(yōu)于以塞來昔布治療的患者，表明藥物被制成微球在關(guān)節(jié)腔注射給藥，減少了治療次數(shù)和不良反應(yīng)，同時(shí)增加了臨床療效，為今后患者通過了新的選擇。

6 微球作為藥物載體存在問題

其雖具有多數(shù)優(yōu)點(diǎn)，但同樣也存在一些問題，因此限制了其發(fā)展。首先是關(guān)于微球緩釋控原理，存在一些不成熟，給微球研制帶來一定理論指導(dǎo)難度，需進(jìn)一步探析和研究。再者是殘留微球中有機(jī)溶劑能夠?qū)е露拘愿弊饔?，其次是載體材料的生物相容性以及微球制劑載藥量有限，故用量大的藥物從而不易制作，因此限制了微球制劑的運(yùn)用[17]。

7 展望

微球作為一種新型藥物載體，存在良好緩控釋作用，能夠作用于靶向器官，通過，注射、口服等給藥具有較大潛力，不論是在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還是在臨床上都獲得肯定療效。日后工作中還需擴(kuò)大實(shí)驗(yàn)研究和臨床使用范圍，相信在不久的將來，微球?qū)?huì)帶來進(jìn)一步優(yōu)勢，被臨床廣泛使用和推廣。