RS3PE綜合征伴發(fā)骨髓增生異常綜合征一例報(bào)告

趙金榮，袁偉壯，黃璨，趙麗丹

作者單位：100730 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院血液內(nèi)科(趙金榮)；神經(jīng)內(nèi)科(袁偉壯)；風(fēng)濕免疫科，國家皮膚與免疫疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，風(fēng)濕免疫病學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(黃璨、趙麗丹)

緩解性血清陰性對(duì)稱性滑膜炎伴點(diǎn)狀水腫(RS3PE)綜合征的特點(diǎn)是對(duì)稱性滑膜炎，主要累及手腕，并與手背顯著的點(diǎn)狀水腫有關(guān)[1]。多有報(bào)道認(rèn)為該疾病與潛在的實(shí)體腫瘤及血液系統(tǒng)腫瘤相關(guān)。有學(xué)者認(rèn)為RS3PE可能是一種副瘤綜合征。骨髓增生異常綜合征(MDS)以病態(tài)造血為特征，并有可能轉(zhuǎn)化為急性白血??；然而，RS3PE綜合征與MDS之間的關(guān)系罕有報(bào)道。本文報(bào)告一例76歲男性患者，在診斷為RS3PE同時(shí)明確診斷為MDS。患者以血象異常發(fā)病，其后開始出現(xiàn)多發(fā)性關(guān)節(jié)炎、手足背部可凹性水腫，血清C反應(yīng)蛋白(CRP)及血沉(ESR)水平升高，血清類風(fēng)濕因子和ANA陰性，予糖皮質(zhì)激素治療有效。

1 病例摘要

患者，男性，76歲，因“發(fā)現(xiàn)貧血、白細(xì)胞減低2年，關(guān)節(jié)腫痛7月”入住本院風(fēng)濕免疫科。2019年初患者體檢發(fā)現(xiàn)貧血、白細(xì)胞減低(WBC)，白細(xì)胞：3.95×109/L→3.02×109/L，血紅蛋白(HGB)：131 g/L→98 g/L，血小板(PLT)正常。予口服利可君40 mg 每日3次，規(guī)律監(jiān)測(cè)WBC最低1.98×109/L，HGB最低91 g/L。2020年6月開始出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫脹疼痛，初局限于雙側(cè)膝關(guān)節(jié)，左側(cè)為著，伴關(guān)節(jié)活動(dòng)受限，逐漸發(fā)展至雙側(cè)踝關(guān)節(jié)、雙側(cè)腕關(guān)節(jié)、雙手近端指間關(guān)節(jié)，對(duì)稱分布，影響行走及持物。查ESR 103 mm/h，CRP：98 mg/L，抗核抗體譜: ANA 顆粒型1∶80，抗雙鏈DNA抗體陰性，抗Scl-70抗體弱陽性。類風(fēng)濕因子正常，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎自身抗體譜:APF、AKA、抗MCV、抗CCP抗體均為(-)。雙手、雙膝、胸腰椎X片可見關(guān)節(jié)退行性改變?？紤]結(jié)締組織病，服用潑尼松25 mg qd×14 d→20 mg×30 d→15 mg×20 d→12.5 mg，同時(shí)羥氯喹200 mg 每日2次、雷公藤20 mg每日3次治療。治療后患者關(guān)節(jié)腫痛癥狀緩解，活動(dòng)不受限。復(fù)查ESR：8 mm/h，CRP：10 mg/L。2020年11月再次出現(xiàn)全身關(guān)節(jié)腫痛(潑尼松12.5 mg qd)，性質(zhì)及范圍同前，并出現(xiàn)雙下肢凹陷性水腫，逐漸出現(xiàn)至全身浮腫。同期白蛋白(Alb)35～40 g/L，ESR 11～13 mm/h，CRP 34～80 mg/L，補(bǔ)體及免疫球蛋白未見明顯異常。復(fù)查ANA(-)。調(diào)整潑尼松12.5 mg→30 mg×14 d→25 mg，效果欠佳，并出現(xiàn)腰背部疼痛，彎腰受限。2021年1月19日調(diào)整羥氯喹為艾拉莫德25 mg bid，為進(jìn)一步診治收入院。入院查體：雙手掌指關(guān)節(jié)、近端指間關(guān)節(jié)腫脹、壓痛，活動(dòng)受限，未見關(guān)節(jié)畸形。全身可觸及凹陷性水腫，以雙下肢為著。心肺腹查體大致正常。入院檢查：WBC 1.3～12.86×109/L,NEUT# 0.5～8.71×109/L,PLT 90～153×109/L, HGB 67～83 g/L。Alb 32～37 g/L, CRP：27.66～30.17 mg/L,ESR:7 mm/h。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)自身抗體譜(-)?？购丝贵w譜(17項(xiàng)):抗Scl-70 弱陽性。水腫方面，予以心腎方面評(píng)估，完善24 h尿總蛋白定量: 0.10 g。NT-proBNP：826 pg/mL。BNP：225 ng/L。超聲心動(dòng)圖：升主動(dòng)脈增寬，主動(dòng)脈瓣退行性變，中度主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全。左心增大，輕-中度二尖瓣關(guān)閉不全，主肺動(dòng)脈增寬，輕度肺高血壓。EF：62%。雙手放大相：雙手及腕關(guān)節(jié)骨質(zhì)疏松，伴OA可能。診斷考慮患者為血清陰性的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，結(jié)合典型的雙手可凹性水腫(圖1)及關(guān)節(jié)表現(xiàn)，認(rèn)為符合RS3PE(remitting symmetric seronegative synovitis with pitting edema)診斷。治療:繼續(xù)予潑尼松25 mg×2 w→20 mg×18 d→17.5 mg至今，同時(shí)艾拉莫得25 mg bid、羥氯喹0.2 g bid及利尿等治療?；颊哧P(guān)節(jié)腫痛明顯好轉(zhuǎn)。

圖 1 患者雙手彌漫性腫脹

針對(duì)患者WBC減低及貧血，完善相關(guān)篩查。網(wǎng)織紅細(xì)胞分析:RET% 2.77%,CHr 25.5 pg,RET# 100.10×109/L。鐵4項(xiàng)、VB12、葉酸未見異常。腫瘤標(biāo)記物(AFP+CA15-3+CA19-9+CEA+CA125+CA242+CA72-4+NSE+Cyfra21-1+SCCAg)未見升高。血清蛋白電泳、血清免疫固定電泳(-)，尿免疫固定電泳3項(xiàng):F-κ陽性(+)。2021年1月26日骨髓涂片+活檢大致正常。2月20日復(fù)查骨穿：增生活躍，?！眉t=2.5∶1，粒系原始粒細(xì)胞比例增高，占7.75%，可見原始細(xì)胞“簇”現(xiàn)象，早幼及中幼粒細(xì)胞比例亦增高，桿狀核粒細(xì)胞比例減低，部分粒細(xì)胞胞漿顆粒減少，紅系中晚幼紅細(xì)胞比例稍高，紅細(xì)胞大小不等，部分形態(tài)不規(guī)則，中心淡染區(qū)擴(kuò)大，巨核細(xì)胞不少，易見多圓巨核細(xì)胞(圖2)。診斷考慮骨髓增生異常綜合征-難治性貧血伴原始細(xì)胞增多。骨髓流式免疫分型提示：P2為異常細(xì)胞，占樣本中非紅細(xì)胞的比例為13.7%，主要表達(dá)CD117、CD34、CD58、 CD13、CD38、HLA-DR, 免疫表型為異常早期髓系細(xì)胞。

圖 2 患者骨髓涂片，提示骨髓病態(tài)造血，可見多圓巨核細(xì)胞

染色體核型：46,XY。Fish未檢測(cè)到5q-、7q-、+8、20q-、P53。NGS測(cè)序：可見STATG2、SRSF2、IDH2、ASXL1突變?？紤]患者符合骨髓異常增生綜合征(RAEB-1、STATG2、SRSF2、IDH2、ASXL1突變陽性，IPSS-R 5.5分 高危組)的診斷，進(jìn)一步轉(zhuǎn)診至血液科接受MDS治療。

2 討論

患者為老年男性，慢性病程，進(jìn)行性加重。臨床表現(xiàn)為血兩系減少、全身多關(guān)節(jié)腫痛、水腫，ESR及CRP明顯升高，血清類風(fēng)濕因子、抗核抗體陰性，在予中等劑量潑尼松治療后，關(guān)節(jié)腫痛癥狀改善，ESR和CRP也同期下降。激素減量過程中再發(fā)關(guān)節(jié)腫痛，伴有全身浮腫。既往有淋巴結(jié)結(jié)核病史，經(jīng)過規(guī)律抗結(jié)核治療。入院后輔助檢查提示骨髓原始細(xì)胞升高，有病態(tài)造血，檢測(cè)到典型基因突變?nèi)鏘DH2、ASXL1等。對(duì)患者的診斷考慮為RS3PE伴骨髓增生異常綜合征。

McCarty等[1]于1985年首次報(bào)道了10例RS3PE綜合征病例，其后對(duì)于該綜合征的病例報(bào)道逐漸增加。該疾病以手部和踝關(guān)節(jié)對(duì)稱性滑膜炎為特征，伴有凹陷性水腫，急性期反應(yīng)物升高，類風(fēng)濕因子陰性，被認(rèn)為是一種獨(dú)特的臨床綜合征，對(duì)糖皮質(zhì)激素反應(yīng)良好，預(yù)后良好。

RS3PE的發(fā)病機(jī)制目前仍不明確，Arima等[2]研究表明，VEGF升高可以促進(jìn)滑膜血管增生(滑膜炎)和血管通透性增加(皮下水腫)，提示RS3PE綜合征可歸類于一種VEGF相關(guān)性疾病。Yao等[3]認(rèn)為高水平的炎性細(xì)胞因子是導(dǎo)致RS3PE綜合征活動(dòng)性滑膜炎的原因。同時(shí)，也有文獻(xiàn)報(bào)道，該疾病與病毒感染有一定相關(guān)性，如細(xì)小病毒[4]等。而目前多有國內(nèi)外報(bào)道認(rèn)為，RS3PE患者常同時(shí)存在惡性腫瘤，其惡性腫瘤患病率為16%～30%[5-6]，為副腫瘤綜合征表現(xiàn)之一。與該疾病相關(guān)的實(shí)體腫瘤包括胃腸道、前列腺、肺、卵巢、前列腺、膀胱和子宮內(nèi)膜相關(guān)腫瘤，血液系統(tǒng)惡性腫瘤則包括非霍奇金淋巴瘤、白血病、骨髓增生異常綜合征等[6]。田真等[7]報(bào)道的50例RS3PE患者有10例(20%)合并腫瘤，但無一例為血液系統(tǒng)腫瘤。本中心鄭文潔等[8]報(bào)道的8例患者中，有3例癥狀反復(fù)，分別在RS3PE確診后第6、7和36個(gè)月后確診為非霍奇金淋巴瘤。Karmacharya等[5]在一項(xiàng)331例患者的薈萃分析中，有18例患者伴發(fā)血液系統(tǒng)腫瘤，其中包括4例骨髓增生異常綜合征患者。

MDS是一個(gè)克隆演變過程，可能是源自單個(gè)轉(zhuǎn)化的造血祖細(xì)胞。研究提示該起始細(xì)胞獲得了多個(gè)突變，導(dǎo)致異型增生和無效造血[9]。Allampallam等[10]研究表明，VEGF不僅促進(jìn)髓質(zhì)新生血管的形成，而且促進(jìn)原始細(xì)胞克隆擴(kuò)增和無效造血。Calado等[11]研究報(bào)道了MDS患者血清炎性細(xì)胞因子水平的升高。MDS可能通過誘導(dǎo)炎性細(xì)胞因子引發(fā)免疫異常，導(dǎo)致RS3PE綜合征的發(fā)生[12]。小劑量糖皮質(zhì)激素療法(潑尼松 10～20 mg/d)，通過調(diào)節(jié)這些細(xì)胞因子而使得患者癥狀得到明顯的改善。Karmacharya等[5]研究指出，伴發(fā)腫瘤的RS3PE患者對(duì)激素治療反應(yīng)并不好，并且疾病容易復(fù)發(fā)。本例患者同樣在激素減量過程中出現(xiàn)癥狀反復(fù)?；蛲蛔?，患者有SRSF2、IDH2、ASXL1突變，其中異檸檬酸脫氫酶(IDH1和IDH2)癌基因突變，可導(dǎo)致DNA高甲基化和基因改變，和患者不良預(yù)后相關(guān)，具有ASXL1突變的MDS患者總生存率降低，且進(jìn)展到急性白血病的時(shí)間更短[13]。對(duì)該類高齡患者，IPSS-R分層為高危組，中位生存期大約1.6年，后續(xù)可考慮采取低強(qiáng)度治療，如去甲基藥物阿扎胞苷或是IDH2抑制劑，如enasidenib等[14]。RS3PE患者并發(fā)MDS的病例相對(duì)極少，目前國內(nèi)外報(bào)道例數(shù)不超過10例。該患者在發(fā)現(xiàn)血象異常時(shí)并未完善骨髓檢查，且入院后初次行骨髓涂片+骨髓活檢時(shí)并未查找到血液系統(tǒng)腫瘤相關(guān)證據(jù)，若對(duì)該疾病認(rèn)識(shí)不足，可能會(huì)誤診為血清陰性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎并血液系統(tǒng)受累可能。但筆者在重復(fù)骨髓檢查后很快明確該患者并發(fā)骨髓增生異常綜合征，同時(shí)考慮到該患者有效治療激素量相對(duì)較高，也符合既往文獻(xiàn)報(bào)道。

總而言之，對(duì)于RS3PE的發(fā)病機(jī)制及與血液系統(tǒng)疾患的關(guān)系，目前仍是缺乏認(rèn)識(shí)。尤其是對(duì)于并發(fā)MDS疾病的RS3PE患者，國內(nèi)外的研究樣本量較小，觀察時(shí)間短，需要后續(xù)多中心、大樣本量的研究進(jìn)一步明確。臨床上對(duì)激素治療反應(yīng)欠佳或反復(fù)發(fā)作的RS3PE患者，應(yīng)該注意有無繼發(fā)于其他疾病，如惡性腫瘤可能。對(duì)該類罕見病患者，需要積極通過必要的輔助檢查以獲得更多的診斷信息，做到早診斷，早治療，以改善患者預(yù)后。