生長因子對種植體周圍骨生成作用的研究進展

張曉玲， 廖立凡， 杜良智， 常曉峰

（1. 青海省人民醫(yī)院口腔科，青海 西寧 810000；2. 陜西省顱頜面精準醫(yī)學(xué)研究重點實驗室，西安交通大學(xué)口腔醫(yī)院種植科，陜西 西安 710004）

牙種植體成功的關(guān)鍵取決于植體周圍良好的骨質(zhì)及骨量。 經(jīng)過近幾十年的發(fā)展歷史，其適應(yīng)證也在不斷擴大， 為了促進種植體周圍骨的生成，增加種植體周圍骨結(jié)合的質(zhì)量， 修復(fù)植入?yún)^(qū)域骨缺損，生長因子不斷被應(yīng)用于種植體周圍。 近年來，富血小板纖維蛋白（PRF）及其衍生物在種植體周圍的骨組織及軟組織增量中發(fā)揮了重要作用, 主要原因是其內(nèi)含有多種生長因子，并能夠持續(xù)釋放生長因子。 目前被用來直接作用于種植體周圍的生長因子主要包括血小板衍生生長因子 （platelet derived growth factor，PDGF）， 堿性成纖維成長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）， 血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor，TGF），胰島素樣生長因子（insulin like growth factor，IGF），神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）,骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）等。這些生長因子中，有些在牙種植領(lǐng)域的作用已被大量證實，有些還尚未明確。 本文就近年來生長因子對種植體周圍骨生成方面作用的文獻研究作一綜述, 為促進種植體周圍骨生成材料的研究提供參考。

1 VEGF

血管生成是牙種植骨整合和骨修復(fù)過程中一個關(guān)鍵的過程。VEGF 較多存在于人體血液中，被認為是最重要的血管生成因子之一，在骨再生的血管生成中起著重要的作用， 并且早年已經(jīng)證明VEGF可有效促進成骨細胞的分化從而直接促進成骨。Guang 等[1]的研究表明，VEGF 可誘導(dǎo)大鼠原代成骨細胞增殖、VEGF 蛋白分泌、ALP 表達及 VEGF 相關(guān)mRNA 表達；并且體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，VEGF 包裹種植體可以促進大鼠成骨細胞和內(nèi)皮細胞的表達。 這項研究表明，無論體內(nèi)還是體外，VEGF 均可促進大鼠種植體周圍血管生成及成骨。Schorn 等[2]還將VEGF 與重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白 （recombinant human bone morphogenetic protein-2，rhBMP-2）聯(lián)合應(yīng)用于種植體周圍，并發(fā)現(xiàn)與rhBMP-2 相比，聯(lián)合應(yīng)用可增加種植體周圍垂直骨生成的量。 此種組合還可促進放射治療后種植體的骨結(jié)合[3]。 以上研究表明，VEGF 與重組人血管內(nèi)皮生長因子（recombinant humanvascular endothelial growth factor，rhVEGF） 對種植體周圍骨的再生均有重要的促進作用，并且二者聯(lián)合應(yīng)用有望促進種植體周圍垂直骨再生，但其被應(yīng)用于臨床的研究尚少，需要大量研究不斷證實。

2 bFGF

bFGF 是成纖維生長因子家族的成員， 已從多種組織中被分離出來，包括神經(jīng)組織、垂體、腎上腺皮質(zhì)、黃體和胎盤。在bFGF 可刺激植體周圍骨生成的基礎(chǔ)上， 鄒桂克等[4]證實了聚乳酸-羥基乙酸共聚物[poly（lactic-co-glycolic acid，PLGA）]微球局部傳遞bFGF 可促進糖尿病大鼠種植體周圍骨結(jié)合。 后來,Luo 等[5]設(shè)計了一種聚電解質(zhì)多層（polyelectrolyte multilayer，PEM）涂層，可以在兔股骨模型種植體周圍緩慢釋放bFGF， 并最終促進種植體骨結(jié)合。Kartal 等[6]在兔脛骨模型種植窩洞內(nèi)放入bFGF 水凝膠復(fù)合物后植入親水和疏水兩種表面種植體， 并以對側(cè)脛骨植入相應(yīng)種植體作為對照，證實其均可以促進兩種種植體的穩(wěn)定性。 這些研究均在bFGF 對種植體周圍骨結(jié)合方面作用的研究上有所突破，在促進糖尿病患者及不同表面種植體周圍的骨結(jié)合方面的價值可觀。

3 PDGF

正常生理狀態(tài)下PDGF 存在于血小板的α 顆粒內(nèi)，當(dāng)血液凝固時由崩解的血小板釋放出來并且被激活，具有刺激特定細胞趨化與促進特定細胞生長的生物活性。 PDGF 對種植體周圍骨生成有顯著作用[7-8]。PDGF 與Bio-Oss 骨粉聯(lián)合應(yīng)用可促進種植體周圍骨缺損的修復(fù)[9]，與rhBMP-2 的聯(lián)合應(yīng)用同樣可起到協(xié)同作用[8]。 近年還有研究證明PDGF 對種植體周圍的神經(jīng)再生也有促進作用[10]，也成為了PDGF 在種植體周應(yīng)用的一個重要突破。

目前，PDGF 在種植體周圍的臨床應(yīng)用主要是其大量存在于PRF 中。PRF 在口腔種植中的作用非常顯著， 近年來PRF 及其衍生物濃縮生長因子（CGF）被廣泛應(yīng)用于種植體周圍，不僅在骨增量手術(shù)中有所應(yīng)用， 在軟組織增量中的應(yīng)用也非常廣泛。其內(nèi)含有大量的PDGF，對牙槽和種植體周圍牙槽骨有積極的保護作用，可增加種植體術(shù)后1 周和1 個月的穩(wěn)定性， 并且對牙槽骨再生有顯著的促進作用[11]。

4 IGF

IGF 是一類既有胰島素樣合成代謝作用，又有生長促進作用的多肽, 其分泌細胞廣泛分布在人體肝、腎、肺、心、腦和腸等組織中。 IGF 已被證實具有促進種植體骨整合的作用。 2009 年，Lamberg等[12]在狗的膝關(guān)節(jié)內(nèi)植入含有IGF 涂層的種植體并比較了IGF 涂層與羥基磷灰石涂層的作用,證明IGF 涂層種植體周圍的骨生成作用要大于羥基磷灰石涂層。 在研究IGF-1、PDGF 聯(lián)合應(yīng)用與富血小板血漿（platelet rich plasma，PRP）單獨應(yīng)用于兔股骨種植體周圍時發(fā)現(xiàn)，IGF-1 與PDGF 聯(lián)合應(yīng)用于種植體周圍對兔種植體骨整合的作用大于PRP[13]。 IGF 有望成為促進種植體周圍骨結(jié)合的有效藥物。

5 TGF

TGF 分為 TGF-α 和 TGF-β，TGF-β 是骨代謝的一種重要因子，體內(nèi)多種細胞可分泌TGF，如成骨細胞、腎臟、骨髓和胎肝的造血細胞，可刺激多種骨組織細胞的增殖與分化。 在種植體方面的研究主要集中于TGF-β。 目前，TGF 雖可刺激骨組織細胞的增殖及分化，但其對種植體的成骨作用還需進一步探究。2014 年，有學(xué)者利用大鼠股骨缺損模型，發(fā)現(xiàn)種植體表面具有TGF-β1 可以有效提高種植體的骨整合[14]。 但之后，Sevilla 等[15]認為：TGF-β1 是產(chǎn)生纖維組織最主要的生長因子，它對成纖維細胞和其他類型的細胞生成膠原起著重要作用， 故認為TGF-β抑制劑可能對種植體周圍骨整合產(chǎn)生積極影響。 體外研究的結(jié)果表明： 具有TGF-β1 抑制活性表面的種植體能夠增加種植體的骨整合。 后續(xù)的體內(nèi)動物實驗也證實了這項結(jié)果[16]。

6 NGF

NGF 廣泛地分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中，具有促進血管生長，創(chuàng)傷愈合和神經(jīng)發(fā)育以及骨生成等的作用。NGF 在種植體骨結(jié)合過程也具有重要意義。 Yao 等[17]采用局部注射的方法證明了NGF 可縮短種植體周圍骨改建周期。 Zhang 等[18]的研究表明， 局部注射NGF 可改善糖尿病大鼠種植體骨整合， 此研究具有重要的臨床意義。 含有NGF 的種植體能顯著誘導(dǎo)種植體周圍的骨結(jié)合及神經(jīng)再生[17-18]。 此類新型NGF 種植體有望改善種植體周的感覺異常。

7 BMP

BMP 屬于 TGF-β 家族，是一種酸性多肽。 BMP廣泛地存在于豬、牛、羊、兔、鼠及人的胚胎、血細胞、腎和脾臟等組織中，且在不同種屬間有較高的同源性。 在 BMP 的 20 種亞型中，BMP-2 活性最強，它是唯一能單獨誘導(dǎo)骨生成的因子, 近年來在種植體方面的研究不斷。在種植體周圍骨缺損時，BMP-2參與的引導(dǎo)骨再生技術(shù)（guided bone regeneration，GBR）的治療效果顯著[19-20]，對垂直骨缺損的效果也得到了證實[21]。并且BMP 已越來越成熟地被應(yīng)用于臨床[22-24]。

綜上所述，大量文獻報道了各種生長因子對種植體周圍骨生成的積極作用，并且有些生長因子如bFGF 及NGF 可促進糖尿病狀態(tài)下種植體周圍的骨結(jié)合。 雖然PRF 及其衍生物CGF 因其內(nèi)含有多種細胞因子，目前在種植體周圍的骨組織及軟組織增量中發(fā)揮了重要作用,但由于其內(nèi)所含物質(zhì)復(fù)雜，對種植體周圍骨再生及骨整合的作用尚有爭議，并且研究顯示其對軟組織的作用相比對骨組織的作用更為顯著。 有些研究發(fā)現(xiàn)細胞因子組合對種植體周圍骨生成的協(xié)同作用要優(yōu)于PRF，故隨著生物學(xué)技術(shù)及基因工程的不斷發(fā)展，有望采用上述某些生長因子或其多種因子組合來進一步促進種植體周圍的骨生成。 但是，由于生長因子的分子單位較小，并且存在于細胞與組織中的含量較小，難以進行大量的提純與保存，并且要持續(xù)作用于局部須進行一定的緩釋，故將其廣泛應(yīng)用于種植體周圍具有一定的挑戰(zhàn)性。 但在生物學(xué)技術(shù)及基因工程飛速發(fā)展的今天， 不論是具有生長因子涂層表面的種植體，還是促進種植體周圍骨再生的材料，都將在學(xué)者們的探索下不斷進步，在提高口腔種植的成功率、擴大口腔種植的適應(yīng)證同時，縮短種植體周圍骨結(jié)合的周期，從而推動口腔種植領(lǐng)域的發(fā)展。