自動(dòng)定量CT影像上腫瘤3D體積術(shù)前預(yù)測可切除性胰腺癌總體生存期的隊(duì)列研究

曹凱 李學(xué)周 趙冰輝 邊云 蔣慧 方旭 李晶 劉芳 陸建平 陳煒

1海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射診斷科，上海 200433；2海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科，上海 200433

胰腺癌術(shù)前新輔助治療可顯著提高局部晚期、交界可切除胰腺癌患者的生存率[1]，故最新指南建議，對(duì)于可切除性胰腺癌，可考慮就高危患者進(jìn)行術(shù)前新輔助治療，但術(shù)前高風(fēng)險(xiǎn)特征的定義尚不明確。因此，尋找有效的胰腺癌高危標(biāo)志物，對(duì)于指導(dǎo)可切除胰腺癌是否進(jìn)行術(shù)前新輔助治療至關(guān)重要。CT影像是胰腺導(dǎo)管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC)診斷及可切除性評(píng)估最常用的成像方式。近期有研究表明，PDAC腫瘤長徑>3 mm與患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)密切相關(guān)[2]。然而，使用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteriain solid tumors, RECIST)測量的基礎(chǔ)是假設(shè)腫瘤為球形，以期在 CT影像上對(duì)腫瘤最大直徑的二維(two-dimensional, 2D)測量可替代腫瘤體積。實(shí)際上，這一假設(shè)偏理想化，其主要考慮測量的推廣、普及、易用性，以及無需專用軟件即可快速完成腫瘤直徑的測量，但并不能保證總是準(zhǔn)確，尤其是PDAC經(jīng)常表現(xiàn)出腫瘤呈不規(guī)則形和各向異性生長。因此，腫瘤三維(three-dimensional, 3D)體積測量通常認(rèn)為可能比2D測量更能準(zhǔn)確可靠地反映腫瘤負(fù)荷[3]。盡管如此，腫瘤體積評(píng)估在臨床環(huán)境中缺乏實(shí)用性，需要使用專用軟件對(duì)CT數(shù)據(jù)進(jìn)行復(fù)雜且耗時(shí)的人工后處理。近年來，CT影像中PDAC的自動(dòng)分割受到關(guān)注。本課題組前期開發(fā)了一種可自主學(xué)習(xí)的、泛用性廣的、針對(duì)多期像CT、基于多中心數(shù)據(jù)的全自動(dòng)3D分割工具[4]，其對(duì)PDAC的分割性能首次達(dá)到了人類醫(yī)學(xué)專家的水平。本研究擬在198例可切除性PDAC患者中驗(yàn)證該自動(dòng)3D分割工具獲得的PDAC體積術(shù)前預(yù)測患者總體生存期的性能，并探討其對(duì)目前常用的術(shù)前預(yù)后高危因素的補(bǔ)充價(jià)值。

資料與方法

一、一般資料和分組

連續(xù)收集2018年7月至2019年3月間海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院診治的198例可切除性PDAC患者的臨床資料。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)手術(shù)病理確診為PDAC；(2)術(shù)前1個(gè)月內(nèi)有平掃期、動(dòng)脈期、門靜脈期3期增強(qiáng)CT掃描數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；(2)進(jìn)行過術(shù)前治療；(3)術(shù)后生存期<3個(gè)月；(4)因支架安置或明顯運(yùn)動(dòng)偽影造成的圖像質(zhì)量下降者；(5)失訪者?；颊唠娮硬v從醫(yī)院信息數(shù)據(jù)系統(tǒng)中回顧性查詢。記錄患者年齡、性別，有無黃疸或體重減輕，有無吸煙史或飲酒史，血清CA19-9和CEA水平，腫瘤位置及長徑，手術(shù)切緣是否陽性及TNM分期等。按照血清CA19-9、CEA水平將患者分為CA19-9低水平組(≤210 U/ml)和高水平組(>210 U/ml)[5]、CEA正常組(<5 ng/ml)和升高組(≥5 ng/ml)。通過電話獲取患者隨訪數(shù)據(jù)，截止時(shí)間為術(shù)后2年?？傮w生存期定義為從CT影像檢查時(shí)間到最后一次隨訪或患者死亡時(shí)間。

二、多期相增強(qiáng)CT掃描方法

CT設(shè)備為東芝Aquilion ONE、飛利浦Brilliance iCT和西門子Sensation 64。掃描參數(shù)：管電壓120 kV，管電流150 mAs，光束準(zhǔn)直160 mm×0.5 mm，矩陣350×350，機(jī)架旋轉(zhuǎn)時(shí)間0.5 s。CT平掃后行動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)掃描。用高速注射器經(jīng)前臂靜脈以5.5 ml/s的注射速率，向患者注射90～95 ml濃度為370 mgI/ml的碘普羅胺(優(yōu)維顯370，德國拜耳先靈葆制藥)，之后再注射98 ml生理鹽水沖洗。注射后20～25 s、35～40 s、60～70 s行動(dòng)脈早期、動(dòng)脈晚期和門靜脈期對(duì)比增強(qiáng)掃描。掃描范圍從橫膈膜水平延伸至骨盆。圖像重建厚度為1.0 mm和3.0 mm。因前期自動(dòng)3D分割模型訓(xùn)練集為3.0 mmCT數(shù)據(jù)，故本研究繼續(xù)采用3.0 mm。

三、全自動(dòng)3D分割工具

全自動(dòng)3D分割工具包括多期增強(qiáng)CT配準(zhǔn)及PDAC腫瘤分割[4]。全自動(dòng)流程在配置為Intel Xeon CPU E5-2650 v4和NVIDIA Titan RTX-6000 GPU的服務(wù)器上完成。先將CT設(shè)備采集到的3期(平掃期、動(dòng)脈晚期、門靜脈期)DICOM格式的圖像(圖1A～1C)轉(zhuǎn)換為NifTI格式，再采用DEEDS配準(zhǔn)算法[6]將平掃期和門靜脈期圖像配準(zhǔn)到動(dòng)脈晚期(胰腺實(shí)質(zhì)期，為顯示PDAC的最佳期相[7])圖像(圖1D～1F)，根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)指南，以動(dòng)脈期為配準(zhǔn)目標(biāo)。最后將配準(zhǔn)后的3期CT圖像，運(yùn)行訓(xùn)練好的UNet模型[4]，對(duì)PDAC腫瘤及胰腺腺體進(jìn)行2D(圖1G)、3D分割(圖1H)。UNet模型是在約1 000例PDAC的多中心CT圖像上用自學(xué)習(xí)方法訓(xùn)練得到，其中205例PDAC由一位18年經(jīng)驗(yàn)的胰腺影像專家完整地進(jìn)行3D勾畫。該模型全自動(dòng)分割精確度Dice均值為0.71，首次達(dá)到與專家間差異值相當(dāng)?shù)乃?，可視作達(dá)到胰腺放射學(xué)專家的勾畫精度。

圖1 全自動(dòng)多期增強(qiáng)CT配準(zhǔn)及PDAC自動(dòng)分割工具示意圖。輸入：原始平掃期、動(dòng)脈期、門靜脈期CT圖像(1A～1C)；輸出：自動(dòng)配準(zhǔn)后的平掃期、動(dòng)脈期、門靜脈期CT圖像(1D～1F)；輸出：自動(dòng)分割腫瘤的二維圖(1G)與三維圖(1H)，綠色表明勾畫的腫瘤，紅色表明正常的胰腺

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用R軟件(3.6.1版本)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(P25,P75)表示，計(jì)數(shù)資料以例(%)表示 。用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型先行單因素分析，然后將其中P<0.1的單因素納入多因素分析。用一致性指數(shù)(Harrell′s Concordance Index, C-index)評(píng)估單因素Cox模型的生存期預(yù)測的準(zhǔn)確度。使用Studentt檢驗(yàn)比較腫瘤體積與其他常用術(shù)前指標(biāo)的預(yù)后性能，使用Kaplan-Meier生存分析和Log-rank test確定術(shù)前預(yù)測指標(biāo)與總生存期之間的關(guān)系。繪制各指標(biāo)的受試者工作特性曲線(receiver operating characteristic，ROC)，計(jì)算曲線下面積(areas under the curves，AUC)，評(píng)估各指標(biāo)預(yù)測患者1、2年總生存期的精確度。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、患者的基本信息

198例患者年齡64(56，69)歲，其中82例(41.1%)≥65歲；男性119例(60.1%)，女性74例(37.3%)；黃疸76例(38.4%)，體重減輕97例(49.0%)；有吸煙史68例(34.3%)、飲酒史34例(17.1%)；CA19-9>210 U/ml 84例(42.4%)，CEA≥5 ng/ml 60例(30.3%)；腫瘤位于胰頭或鉤突部117例(59.0%)，胰體尾部81例(40.9%)；腫瘤3D體積12.12(7.03，17.93)cm3；切緣陽性34例(17.1%)；TNM分期Ⅰ期34例(17.1%)、Ⅱ期111例(56.0%)、Ⅲ期53例(26.7%)。中位隨訪時(shí)間為22個(gè)月，死亡108例。

二、術(shù)前指標(biāo)預(yù)測患者總體生存期的單因素及多因素Cox回歸分析

將患者術(shù)前指標(biāo)進(jìn)行單因素回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、腫瘤3D體積、腫瘤部位、CA19-9和CEA水平與總體生存期相關(guān)(P值均<0.1，表1)。多因素回歸分析結(jié)果顯示，腫瘤3D體積、CA19-9和CEA水平均與總體生存期相關(guān)(P值均<0.05)，其中腫瘤3D體積與總體生存期相關(guān)性最強(qiáng)(P<0.0001，表1)。

表1 可切除胰腺癌患者術(shù)前指標(biāo)預(yù)測總體生存期的單因素和多因素Cox分析

三、腫瘤3D體積與腫瘤部位、腫瘤長徑、血清CEA及CA19-9水平預(yù)測患者總體生存期的精確度

198例患者通過自動(dòng)分割模型得到的腫瘤3D體積與其他常用的術(shù)前指標(biāo)，包括CT最大橫截面測量的腫瘤長徑、血清CEA以及CA19-9水平等預(yù)測PADC患者生存期的C-index分別為0.667(0.617～0.717)、0.637(0.583～0.691)、0.593(0.527～0.659)、0.585(0.526～0.644)，腫瘤3D體積的C-index顯著高于其他常用術(shù)前指標(biāo)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為0.0261、0.0275、0.0118)。腫瘤3D體積、腫瘤部位、腫瘤長徑、血清CEA及CA19-9水平預(yù)測患者1年生存率的AUC值分別為0.726、0.562、0.703、0.583、0.602；2年生存率的AUC值分別為0.698、0.562、0.660、0.624、0.609，腫瘤3D體積的AUC值均為最高(圖2)。

圖2 腫瘤3D體積、腫瘤長徑、血清CEA及CA19-9水平、腫瘤部位預(yù)測胰腺導(dǎo)管腺癌患者1(2A)、2(2B)年生存期的ROC曲線

四、腫瘤3D體積對(duì)CA19-9及CEA水平高低組患者總體生存期的影響

CEA、CA19-9低水平組和高水平組患者中，腫瘤3D體積大的患者生存期均顯著低于腫瘤3D體積小的患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=2.27，95%CI1.39～3.72；HR=2.42，95%CI1.23～4.74；HR=2.08，95%CI1.07～4.06；HR=2.67，95%CI1.63～4.38。P值分別為0.00085、0.0084、0.027、<0.0001，圖3)。其中腫瘤3D體積大在CA19-9高水平組中對(duì)患者總生存期的影響最大。

圖3 CEA高(3A)低(3B)水平組和CA19-9高(3C)低(3D)水平組中腫瘤3D體積大、小患者的生存曲線

討 論

隨著胰腺癌術(shù)前新輔助治療的開展，其作用也在不斷發(fā)展。此前的研究表明，術(shù)前新輔助治療能將一些交界可切除甚至局部晚期的PDAC降級(jí)到適合手術(shù)切除的程度[7-9]，從而顯著提高手術(shù)后患者的總體生存率；而對(duì)于可切除的PDAC患者，術(shù)前行新輔助治療并沒有延長患者的生存期[8]。因此，NCCN指南建議考慮對(duì)可切除胰腺癌中的高?；颊哌M(jìn)行新輔助治療。

全自動(dòng)3D CT影像分割工具無需手工操作，輸入原始DICOM格式圖像，可直接轉(zhuǎn)換為NifTI格式，再采用DEEDS配準(zhǔn)算法將平掃期和門靜脈期圖像配準(zhǔn)到動(dòng)脈晚期圖像，即能直接輸出腫瘤3D體積，因此是客觀、可重復(fù)的，可減少傳統(tǒng)2D腫瘤測量時(shí)組內(nèi)(間)的差異性。全自動(dòng)化3D測量工具作為一個(gè)新的生物標(biāo)志物，能在術(shù)前可靠地預(yù)測患者總體生存期。本研究用該自動(dòng)生物標(biāo)志物將患者預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)因素腫瘤3D體積及CEA、CA19-9水平分為高、低風(fēng)險(xiǎn)兩層，調(diào)整后的腫瘤體積高風(fēng)險(xiǎn)較低風(fēng)險(xiǎn)的風(fēng)險(xiǎn)比率(HR)高兩倍左右，且在所有分析的術(shù)前指標(biāo)中，是最強(qiáng)預(yù)測因子。目前國內(nèi)外指南多提倡針對(duì)病理診斷明確且合并高危因素的可切除胰腺癌患者開展新輔助治療。已知的高危因素包括CEA或CA19-9顯著增高、瘤體較大、區(qū)域淋巴結(jié)腫大疑似轉(zhuǎn)移、體重顯著降低和伴有明顯疼痛等。然而，針對(duì)上述高危因素，目前尚缺乏一致的量化標(biāo)準(zhǔn)[10]。本研究的自動(dòng)體積定量分析可能是可切除性胰腺癌術(shù)前決策的重要工具，尤其對(duì)于CEA≥5 ng/ml、CA19-9>210 U/ml的高危患者，瘤體較大者行新輔助治療可能更為獲益，瘤體較小者，經(jīng)多學(xué)科討論并綜合評(píng)估患者意愿、體能狀態(tài)及實(shí)際情況后或許可先行手術(shù)治療。而對(duì)于CEA<5 ng/ml、CA19-9≤210 U/ml的低危的胰腺癌可切除性患者是否行新輔助治療，目前還存有爭議，雖然有研究結(jié)果顯示新輔助治療有望提高可切除胰腺癌患者R0切除率及降低淋巴結(jié)陽性率，但普遍樣本量有限，證據(jù)等級(jí)不高，各研究之間存在異質(zhì)性[11-13]。另有數(shù)據(jù)表明，約20%的可切除性胰腺癌患者由于新輔助治療失敗而出現(xiàn)疾病進(jìn)展，或者體能狀態(tài)下降，錯(cuò)失手術(shù)機(jī)會(huì)，因而對(duì)可切除性胰腺癌患者常規(guī)開展新輔助治療應(yīng)持審慎態(tài)度[14]。本研究的自動(dòng)體積定量分析，將可切除性胰腺癌患者做了更精準(zhǔn)的分層，推薦瘤體較大的患者先開展新輔助治療，提示預(yù)后可能會(huì)更好。

本研究結(jié)果還顯示，在預(yù)測總體生存期的性能方面，自動(dòng)定量的體積優(yōu)于醫(yī)師手工2D測量。這也一定程度上反映了2D RECIST標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于評(píng)估形狀不規(guī)則的胰腺癌腫瘤及評(píng)估患者預(yù)后的局限性。事實(shí)上，腫瘤體積一直以來被認(rèn)為是更理想的腫瘤負(fù)荷評(píng)估參數(shù)[15]。但要獲得腫瘤體積，需要進(jìn)行繁雜、耗時(shí)的手工勾畫，且有的腫瘤邊界并不好精確定義，這也是腫瘤體積一直未能在臨床實(shí)踐中采用的部分原因。本研究的3D自動(dòng)PDAC腫瘤分割工具，首次達(dá)到了專家醫(yī)師的水平，有望突破這一應(yīng)用瓶頸。

本研究也存在一定局限性。首先，采集的驗(yàn)證數(shù)據(jù)來自跟模型開發(fā)集同一個(gè)醫(yī)院，而衡量生物標(biāo)志物效力的一個(gè)重要指標(biāo)是其泛化能力，因此，需要進(jìn)行外部多中心驗(yàn)證。其次，此自動(dòng)工具計(jì)算一位患者的腫瘤體積需要約4 min，推進(jìn)該工具在臨床中的使用，需要進(jìn)一步優(yōu)化計(jì)算時(shí)間。最后，腫瘤體積是不可改變的因素，不能直接改善預(yù)后，為驗(yàn)證其對(duì)指導(dǎo)新輔助治療的價(jià)值，需開展前瞻性臨床試驗(yàn)。

總之，通過在獨(dú)立內(nèi)部驗(yàn)證集中對(duì)所開發(fā)的全自動(dòng)CT影像胰腺癌腫瘤分割工具的驗(yàn)證，證實(shí)其測得的腫瘤3D體積可作為一個(gè)客觀的生物標(biāo)志物，對(duì)胰腺癌預(yù)后的預(yù)測精確度以及對(duì)現(xiàn)有的術(shù)前預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)有補(bǔ)充作用。此自動(dòng)生物標(biāo)志物的預(yù)后精確度C-index為0.667(95%CI0.617～0.717)，1年及2年生存預(yù)測AUC值為0.726和0.698，在術(shù)前常用的指標(biāo)中為最強(qiáng)的預(yù)測因子，有望指導(dǎo)可切除性胰腺癌術(shù)前新輔助治療的選擇。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突