癌癥疼痛患者阿片類藥物劑量計算的臨床推薦

趙陽昱，張程亮，謝永忠，褚倩

(1.黃山市人民醫(yī)院藥劑科，黃山 245000；2.華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院藥學部，武漢 430030；3.華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院腫瘤中心，武漢 430030)

疼痛是腫瘤患者最常見的并發(fā)癥之一，從生理、心理等多個方面給患者帶來痛苦。阿片類藥物具有鎮(zhèn)痛作用強、用藥劑量無天花板效應的特點，目前已成為腫瘤患者中、重度疼痛的一線治療藥物。大多數(shù)患者單藥治療即可達到滿意的療效，但是仍然有20%～25%的患者并不能得到有效的疼痛緩解[1-2]。由于晚期腫瘤患者病情復雜，阿片類藥物存在較大的個體差異和不良反應，在實際應用過程中需要根據(jù)病情制定個體化給藥方案，以獲得鎮(zhèn)痛效果好、不良反應小的最佳治療效果。其中，阿片類藥物在臨床中根據(jù)不同情況進行劑量計算或調(diào)整是醫(yī)師和藥師在癌癥疼痛(簡稱癌痛)規(guī)范化治療中的常規(guī)且非常重要的工作[3]。目前臨床上常用的阿片類藥物劑量計算包括初始給藥劑量滴定，爆發(fā)痛藥物劑量計算，不同阿片類藥物之間的劑量換算，肝、腎功能不全患者的給藥劑量調(diào)整等。筆者就阿片類藥物在不同的治療方案中如何選擇合適的劑量進行綜述。

1 阿片常規(guī)治療的劑量計算

根據(jù)WHO的推薦，阿片類藥物作為中、重度癌痛患者的疼痛治療應當遵循首選口服給藥、緩釋制劑為基礎按時給藥、即釋制劑控制爆發(fā)性疼痛、根據(jù)疼痛的控制情況個體化調(diào)整給藥劑量的治療原則。其中涉及到的常規(guī)劑量計算如下。

1.1阿片滴定 由于阿片類藥物存在較大的個體差異，因此需要通過滴定來確定未耐受/耐受患者的最佳給藥劑量。FDA對阿片類藥物耐受的定義為：口服嗎啡60 mg·d-1或羥考酮30 mg·d-1，每小時芬太尼透皮貼劑25 μg，或使用等劑量的其他阿片類藥物，持續(xù)1周或更長時間即為阿片類藥物耐受[4-5]。短效阿片類藥物滴定法推薦：對于阿片類藥物未耐受患者，口服即釋嗎啡5～10 mg；對于阿片類藥物耐受患者，口服前24 h給藥總劑量的10%～20%，并在給藥后60 min評估療效和不良反應，計算出有效控制疼痛所需服用阿片類藥物的24 h總量，根據(jù)需要再轉換為緩控釋制劑。

短效阿片類藥物滴定法滴定過程較繁瑣，滴定周期較長，歐洲姑息治療學會發(fā)布的《歐洲癌痛阿片類藥物治療鎮(zhèn)痛指南》[6]推薦嗎啡、羥考酮的短、長效制劑均可用于滴定，張力[7]和梁軍[8]等結合臨床經(jīng)驗制訂了以緩釋嗎啡10～30 mg，或緩釋羥考酮10～20 mg(中度疼痛10 mg，重度疼痛20 mg)為背景的阿片類藥物未耐受患者滴定方案，取得了滿意效果。對于阿片類藥物耐受患者，則推薦直接將前24 h阿片類藥物總劑量換算等效劑量緩釋嗎啡或緩釋羥考酮，分成2份，每12 h給藥。

1.2爆發(fā)痛藥物劑量 癌癥爆發(fā)痛(breakthrough cancer pain，BTcP)在腫瘤患者中發(fā)生率高，為40%～80%[9]，目前國際上并無統(tǒng)一的定義，2009年英國和愛爾蘭姑息醫(yī)學協(xié)會的觀點被普遍認可，其認為BTcP是基礎疼痛控制充分、穩(wěn)定的癌痛患者自發(fā)或由觸發(fā)因素(可預料或不可預料)引起的短暫疼痛加重[10]。BTcP具有疼痛強度高、不可預測的特點，應盡早給予速效阿片類藥物，目前常用的速效阿片類藥物有口服嗎啡即釋片，靜脈給藥制劑和新型速效阿片類藥物(rapid-onset opioids，ROOs)?？诜岱燃瘁屍?0～40 min開始產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應，1 h達到最大鎮(zhèn)痛效果，鎮(zhèn)痛持續(xù)3～4 h，超前給藥可以有效降低事件性BTcP的發(fā)生率。但典型的自發(fā)性BTcP達峰時間數(shù)分鐘，疼痛持續(xù)30～60 min，疼痛的病程與口服嗎啡即釋片的藥動學和藥效學并不符合，此時選擇靜脈制劑或ROOs控制效果更佳。BTcP的口服或靜脈藥物用量建議為每日阿片類藥物總量的10%～20%，如果24 h爆發(fā)痛次數(shù)>3次，需增加背景痛的藥物劑量[11]。

ROOs是基于芬太尼的黏膜制劑，起效迅速，鎮(zhèn)痛效果強，符合BTcP的發(fā)作特點。臨床研究發(fā)現(xiàn)ROOs臨床療效優(yōu)于阿片類口服制劑，在治療BTcP時患者滿意程度高，36%患者在給藥5 min內(nèi)疼痛控制，68%患者在給藥10 min內(nèi)疼痛控制，95%患者在給藥15 min內(nèi)疼痛控制[12-13]。但由于臨床研究有限，ROOs的起始給藥劑量尚存爭議，推薦從小劑量開始，通過滴定達到治療劑量。不同ROOs的釋藥特性和作用特點見表1，臨床醫(yī)務人員可根據(jù)不同劑型特點選擇合適的藥物并根據(jù)上述爆發(fā)痛劑量確定原則進而確定劑量。

表1 不同ROOs的藥物特性 Tab.1 Drug characteristics of different ROOs min

1.3阿片減量 隨著化學治療(化療)、靶向治療、免疫治療等各種抗癌技術和鎮(zhèn)痛藥物臨床治療的不斷進步，越來越多的患者在治療中病情得到緩解，疼痛亦得到有效控制，但癌痛治療中阿片依賴問題依然突出。 AHMED等[14]研究發(fā)現(xiàn)，逐漸停藥法可有效降低阿片依賴的發(fā)生率。美國疼痛醫(yī)學學會推薦[15]每天減少日劑量的10%，每3～5 d減少日劑量的20%，每周減少日劑量25%，直至日劑量相當于口服嗎啡30 mg的藥量，繼續(xù)服用2 d后即可停藥。美國退伍軍人事務管理局于2003年提出的遞減方案[16]則區(qū)分了短效阿片類藥物和長效阿片類藥物，短效阿片類藥物每3～7 d減少劑量的10%，長效阿片類藥物每天降低20%～50%直至日劑量為45 mg·d-1，然后每2～5 d減少15 mg，直至停藥。

2 阿片類藥物劑量轉換

2.1不同阿片類藥物之間劑量換算 當疼痛或毒副作用使得患者無法維持某種阿片藥物治療時，更換阿片種類或者劑型是一種更好的選擇。理論上從一種阿片類藥物轉換為另一種阿片類藥物需要重新滴定，但是從臨床治療的便利性出發(fā)，目前最常采用的轉換方法仍然是以嗎啡為參照，通過不同阿片類藥物與嗎啡進行等效鎮(zhèn)痛劑量換算。等效劑量的換算從一些采用快速滴定方案的交叉性研究結果中獲得，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)《成人癌痛臨床指南(2020.V1版)》[17]基于此提供了不同阿片類藥物口服及腸外給藥的等效劑量以及相對效能換算表，見表2。此方法清晰明了，換算公式簡潔，被廣泛用于阿片藥物之間的劑量換算。

然而，阿片類藥物在個體間存在較大的差異性，例如硫酸嗎啡的個體生物利用度差異范圍為15%～64%。不同藥物之間的換算也并非一個固定比例，研究發(fā)現(xiàn)口服嗎啡與羥考酮的等效轉換比例可能為(1：1)～(2：1)[18-19]；BRUERA等[20]研究發(fā)現(xiàn)，嗎啡與美沙酮之間比例為(1：1)～(4：1)。因此，表2與阿片類藥物臨床實際轉換間所取得的效果難免存在差異，在臨床實際進行阿片類藥物轉換應用中，需要結合患者自身情況實施個體化評估和劑量調(diào)整。此外，考慮到阿片類藥物的不完全交叉耐藥性，當需要通過阿片轉換使疼痛得到有效控制時，應減量25%～50%。如果之前的阿片劑量無效，可給予100%的等效鎮(zhèn)痛劑量或加量25%[17]。

表2 不同阿片類藥物口服及腸外給藥的等效劑量以及相對效能換算 Tab.2 Conversion of equivalent doses and relative efficacy of different opioids for oral and parenteral administration

2.2不同阿片類藥物劑型的劑量換算 臨床上常用的阿片類藥物劑型包括即釋劑型，緩釋劑型如嗎啡緩釋片、羥考酮緩釋片和芬太尼透皮貼劑以及阿片復方制劑。KLEPSTAD等[21]研究發(fā)現(xiàn)，嗎啡即釋片與嗎啡緩釋片在輕中度癌痛患者的鎮(zhèn)痛治療效果上無明顯差異。MUCC-LORUSSO等[22]的研究結果表明，嗎啡控釋片與羥考酮控釋片顯示出了相似的鎮(zhèn)痛效應和便捷度。起始使用即釋阿片類藥物進行滴定的癌痛患者，24 h后即可轉換為等效劑量的口服緩釋阿片類藥物。因此，目前對于嗎啡和羥考酮即釋和緩釋口服劑型，臨床認為劑量可等同。然而，在治療應用中需注意部分緩釋劑型具有獨特的鎮(zhèn)痛特征，如羥考酮控釋片具有雙相釋放，雙相吸收的特點(38%即釋，62%緩釋)，因此既能迅速控制疼痛，也能持續(xù)緩解疼痛。

當臨床上給予阿片類藥物聯(lián)合非甾體類藥物鎮(zhèn)痛治療時，所有的非甾體類藥物參照日最大劑量等效于5～10 mg口服嗎啡劑量進行換算[23]。氨酚羥考酮(羥考酮5 mg：對乙酰氨基酚325 mg)是臨床上較為常見的一種阿片類復方制劑，理論上氨酚羥考酮轉化為其他阿片類藥物需要重新滴定，但臨床上有觀點認為對乙酰氨基酚325 mg可以等效為口服嗎啡3.25 mg，因此氨酚羥考酮可以等效為口服嗎啡10.75～13.25 mg，或口服羥考酮6～9 mg[24]。

芬太尼透皮貼劑與其他阿片的劑量換算是臨床癌痛患者藥物治療的重要工作，雖然該藥說明書里給出了芬太尼透皮貼劑與嗎啡的等效鎮(zhèn)痛換算劑量，但通過7年臨床應用的隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，至少有一半使用了說明書推薦換算劑量的患者，口服嗎啡轉換為芬太尼透皮貼劑時鎮(zhèn)痛劑量不足，而從芬太尼透皮貼劑轉換為口服嗎啡時鎮(zhèn)痛劑量過高[25]。因此，NCCN(2020.V1)指南推薦不同阿片類藥物通過等效劑量轉換為嗎啡，再根據(jù)200 mg·d-1口服嗎啡=100 μg·h-1芬太尼透皮貼劑的比率進行換算[17]。

3 肝、腎功能不全患者的阿片類藥物劑量計算

許多阿片類物質(zhì)通過肝臟氧化或葡萄糖醛酸化代謝，葡萄糖醛酸化是發(fā)生在肝臟內(nèi)的一種解毒途徑，葡萄糖醛酸與底物結合產(chǎn)生水溶性的代謝產(chǎn)物從體內(nèi)排泄[26]。通過葡萄糖醛酸代謝的阿片類藥物有嗎啡、氫嗎啡酮等，而芬太尼、曲馬多、美沙酮等主要經(jīng)細胞色素P450(CYP)酶系統(tǒng)代謝。當肝功能出現(xiàn)異常時由于首關作用的減少以及肝臟清除率的降低，口服阿片類藥物的生物利用度顯著增高[27]，嗎啡、氫嗎啡酮等口服阿片類藥物可能因藥物蓄積，進而產(chǎn)生一系列神經(jīng)毒副作用。 肝損傷患者使用阿片類藥物的劑量調(diào)整見表3[28]。中、重度肝功能不全時，嗎啡、羥考酮等阿片類藥物應當禁用，芬太尼透皮貼劑是相對安全的選擇，同時密切監(jiān)測藥物的不良反應[3]。

表3 輕度肝功能不全時阿片類藥物的劑量調(diào)整 Tab.3 Dosage adjustment of opioids in the paitents with mild hepatic insufficiency

約60%腫瘤患者肌酐清除率(creatinine clearance rate，CCR)<90 mL·min-1，20%腫瘤患者CCR<60 mL·min-1[29]。腎功能不全會影響阿片類藥物的消除并導致阿片類藥物母體或代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積，根據(jù)腎功能情況合理調(diào)整給藥劑量可以在保證療效的同時降低毒副作用。目前國際上最常用的是以腎小球濾過率數(shù)值為標準的慢性腎功能不全分級，根據(jù)腎功能分級，對阿片類藥物進行劑量調(diào)整，見表4[30]。

表4 腎功能不全時阿片類藥物給藥劑量調(diào)整 Tab.4 Dosage adjustment of opioids in the paitents with renal insufficiency

4 結束語

盡管阿片類藥物在臨床的治療使用已有很長時間，但如何準確合理地給藥仍然有待更多的臨床研究。NCCN指南提供了詳細的阿片類藥物滴定和爆發(fā)痛治療原則，對腫瘤患者的阿片類藥物維持治療提供重要參考依據(jù)。歐洲姑息治療學會推薦長效阿片類藥物可以直接滴定，簡化了滴定的步驟，為臨床快速滴定帶來了極大的便利。然而由于患者在長期接受阿片類藥物治療中逐步產(chǎn)生的藥物耐受性，以及治療過程中出現(xiàn)的藥物不良反應，單一阿片類藥物劑量滴定并不能滿足絕大多數(shù)患者的疼痛治療，此時需要進行阿片類藥物轉換。上述的一些阿片劑量計算方法在臨床被廣泛應用和推廣，取得了一定的效果。但值得注意的是，阿片類藥物轉換治療的成功率僅為40%～80%[12]。由于相應的循證醫(yī)學依據(jù)較少，特別是在面對復雜的臨床治療背景下，目前并無一個絕對統(tǒng)一的阿片類藥物轉換劑量標準[31]。臨床醫(yī)師或者藥師需要認識到阿片類藥物之間的轉換率不應僅僅是一個公式計算，還應該進行更全面的評估，包括評估臨床癥狀、疼痛原因、不良反應強度、合并疾病和藥物相互作用，并排除任何可能會限制藥物療效的其他因素[32]，例如糖皮質(zhì)激素的使用可能會導致阿片類藥物的轉換率下降，腎衰竭患者使用親水性的阿片類藥物，可能需要更高的轉換比率[33]。同時還需注意，因阿片類藥物不良反應不耐受進行的阿片轉換，可能需要較低的轉換率，而因疼痛難以控制進行阿片轉換時，可能需要更高的轉換率[6]。此外，不同的疼痛類型也會影響阿片類藥物的轉換效果，相比于復雜性癌痛，急性癌痛患者接受阿片藥物轉換治療效果更好[34-35]。當患者出現(xiàn)痛覺過敏時，增加原阿片類藥物給藥劑量并不能提高鎮(zhèn)痛效果，相反會增加藥物的不良反應，此時阿片藥物轉換是最適合的治療方案[36]。同樣對于合并有神經(jīng)病理性疼痛的癌痛患者，通過阿片藥物轉換也可能難以達到滿意的療效，此時應考慮聯(lián)合用藥[37]。

綜上所述，阿片類藥物的個體化劑量確定需要根據(jù)不同的鎮(zhèn)痛階段、不同藥物或劑型、患者的病情和藥物反應以及肝腎功能等綜合考慮。目前臨床主要依據(jù)癌痛相關指南推薦的阿片劑量滴定和調(diào)整方案。然而，該領域尚有待更多的大規(guī)模隨機對照臨床試驗來充實循證醫(yī)學證據(jù)，從而進一步完善阿片類藥物在癌痛患者中的精準治療。另外，由于臨床病情變化的復雜多樣，一些難治性癌痛仍缺乏準確的評估工具和治療方案，也有待進一步研究，促進癌痛規(guī)范化治療。