銀杏葉滴丸聯(lián)合康柏西普注射液治療非缺血型BRVO繼發(fā)ME的臨床觀察

張賀鵬，李躍峰，韓莎莎，張?zhí)m，郭彥芳

視網膜靜脈阻塞是最常見的原發(fā)性視網膜血管疾患，其中80.00% 為視網膜分支靜脈阻塞（branch retinal vein occlusion，BRVO）[1]，而黃斑水腫（macular edema，ME）是造成患者視力下降的最主要原因[2]，近年來研究[3]發(fā)現(xiàn)，血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是導致ME 的重要因子，抗VEGF 藥物可以有效減輕ME，改善視功能，在臨床中的應用越來越廣泛。但部分患者治療效果不理想，因此VEGF并不是引起B(yǎng)RVO患者視力下降的唯一因素[4]。有研究[5]表明，銀杏葉提取物具有擴張血管、改善微循環(huán)和血液流變狀態(tài)、抑制血栓形成的作用，將其用于治療非缺血型BRVO繼發(fā)ME的患者，可能會加強抗VEGF藥物的治療效果。目前，國內鮮有應用銀杏葉滴丸聯(lián)合康柏西普注射液治療非缺血型BRVO繼發(fā)ME的報道，本研究旨在探索銀杏葉滴丸聯(lián)合康柏西普注射液治療的有效性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2018年2月—2020年2月河北省衡水市人民醫(yī)院眼科確診的非缺血型BRVO繼發(fā)ME患者80例（80 只眼）。隨機分為對照組和聯(lián)合組，每組各40 例（40只眼）。對照組男18例（18只眼），女22例（22只眼），平均年齡（54.32±10.56）歲，平均病程（20.34±3.52）d。聯(lián)合組男21例（21只眼），女19例（19只眼），平均年齡（56.43±12.32）歲，平均病程（21.67±3.45）d。2組患者的一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經衡水市人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（倫理審查號：2018-3-002）。

1.2 診斷標準、納入標準和排除標準

1.2.1 診斷標準 非缺血型BRVO診斷標準[6]：（1）視力不同程度下降或眼前遮擋，單眼發(fā)?。唬?）眼底1個象限視網膜靜脈迂曲擴張，沿病變靜脈區(qū)有視網膜出血有視網膜出血、滲出及水腫等，可伴有視乳頭水腫充血、邊緣模糊；（3）熒光素眼底血管造影（fluorescein fundus angiography，F(xiàn)FA）檢查可見靜脈充盈時間延遲，病變區(qū)熒光滲漏，毛細血管迂曲擴張，出血遮蔽，可出現(xiàn)少量或無毛細血管無灌注區(qū)。

ME 診斷標準[7]：中心視力緩慢減退，可有相對或絕對中心暗點。視網膜水腫呈不同程度反光增強或綢緞樣反光；光學相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）表現(xiàn)為中心凹處視網膜神經上皮明顯增厚，甚至呈山峰狀，視網膜外叢狀層內一個至多個囊腔，囊腔間有分隔，囊腔內為液性低反射信號。

瘀血阻絡證診斷標準[8]：眼局部表現(xiàn)為視力減退，視物變形，反復發(fā)作，眼底表現(xiàn)為出血、水腫、滲出；全身癥狀表現(xiàn)為眩暈頭重，胸腹悶脹。舌暗紅，苔膩滑，脈弦澀。

1.2.2 納入標準（1）符合上述診斷標準者；（2）黃斑中心凹厚度（central macular thickness，CMT）＞250 μm；（3）首次發(fā)病，未行任何治療；（4）FFA 檢查提示無視網膜無灌注區(qū)者；（5）簽署知情同意書，并配合檢查和治療。

1.2.3 排除標準（1）曾行玻璃體內注射、激光光凝及玻璃體切除術等治療者；（2）其他因素導致的ME；（3）患有可能影響視力及影響OCT 檢查結果的其他眼部疾病者；（4）檢查和治療中途退出者。

1.3 治療方法

2 組玻璃體腔注射術由同一醫(yī)師完成，均觀察6個月。

對照組：玻璃體腔注射康柏西普注射液（成都康弘生物科技有限公司，批號：國藥準字S20130012）0.05 mL。術前3 d 予左氧氟沙星滴眼液(揚子江藥業(yè)集團有限公司，批號：國藥準字H20203092）點患眼，每日6 次。手術具體操作：表面麻醉后，0.5%聚維酮碘原液消毒結膜囊90 s，大量生理鹽水沖洗結膜囊，在距角膜緣4 mm 處垂直鞏膜向眼球中心方向進針，緩慢推注康柏西普注射液0.05 mL，術畢，用妥布霉素地塞米松眼膏(齊魯制藥有限公司，批號：國藥準字H20020496）涂結膜囊，包扎術眼。術后1 d開始，予妥布霉素地塞米松滴眼液（齊魯制藥有限公司，批號：國藥準字H20020497）點術眼，每日5次，每次1滴，連續(xù)5 d。

聯(lián)合組：手術過程同對照組。術后1 d 開始，在對照組的基礎上聯(lián)合口服銀杏葉滴丸（0.315 g/袋，萬邦德制藥集團股份有限公司，批號：國藥準字Z20040071），每次1袋，每日3次。

玻璃體腔注射康柏西普注射液采用“1+按需治療（prorenata，PRN）”治療方案。再次注射的指征[9]為，與前次隨訪結果比較，符合下列任意1項需再注射：（1）OCT 顯示CMT 增加＞100 μm；（2）黃斑有新的出血；（3）OCT顯示上次注射后持續(xù)不退的黃斑積液；（4）OCT檢查發(fā)現(xiàn)任何變化提示復發(fā)的黃斑積液。

1.4 觀察指標及檢查方法

1.4.1 無灌注區(qū) 于治療前采用共焦激光掃描眼底血管造影儀（德國海德堡公司，型號：Spectralis HRA）行FFA 檢查。具體操作：充分散瞳，首先攝取紅外眼底圖像，5 s內于肘前靜脈快速注射20%熒光素鈉注射液（廣西梧州制藥股份有限公司，批號：H45021477）原液3 mL，同時啟動計時器，攝取并保存患眼各期FFA圖像。

1.4.2 視力 分別于治療前和治療后1、6個月采用國際標準視力表檢測患者的最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA），經LogMAR 轉換后進行統(tǒng)計分析。

1.4.3 CMT 分別于治療前和治療后1、6 個月采用德國海德堡公司OCT對患眼黃斑區(qū)進行掃描，測量CMT并記錄數(shù)據(jù)。

1.5 療效標準

（1）顯效：治療后視力≥2行，ME較前減輕≥70.00%；（2）有效：治療后視力≥1行，50.00%≤ME較前減輕＜70.00%；（3）無效：患者視力無提高甚至下降，ME較前減輕＜50.00%?？傆行?（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數(shù)資料采用率（%）表示，比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組治療后BCVA比較

與治療前比較，對照組治療后1、6個月均改善，差異均有統(tǒng)計學意義（t1個月=5.933，t6個月=7.641，均P=0.000）；聯(lián)合組治療后1、6 個月均改善，差異均有統(tǒng)計學意義（t1個月=9.895，t6個月=10.704，均P=0.000）。2 組治療后1、6 個月比較，聯(lián)合組均較對照組改善，差異均有統(tǒng)計學意義（t1個月=2.214，P=0.030；t6個月=3.268，P=0.002）（表1）。

2.2 2組治療后CMT的比較

與治療前比較，對照組治療后1、6個月均降低，差異均有統(tǒng)計學意義（t1個月=16.666，t6個月=16.600，均P=0.000）；聯(lián)合組治療后1、6個月均降低，差異均有統(tǒng)計學意義（t1個月=13.057，t6個月=13.644，均P=0.000）。2 組治療后1、6 個月比較，聯(lián)合組均較對照組降低，差異均有統(tǒng)計學意義（t1個月=2.732，P=0.008；t6個月=4.827，P=0.000）（表1）。

表1 2組治療前后BCVA和CMT比較（，n=40）

表1 2組治療前后BCVA和CMT比較（，n=40）

注：*與治療前比較，P＜0.05；# 與對照組比較，P＜0.05；BCVA 最佳矯正視力；CMT 黃斑中心凹厚度

2.3 2組注射次數(shù)比較

治療6個月后，對照組平均注射次數(shù)（2.40±1.08）次，多于聯(lián)合組（1.53±0.51）次，差異有統(tǒng)計學意義（t=4.636，P=0.000）。

2.4 2組臨床療效比較

對照組總有效率（80.00%）低于聯(lián)合組（97.50%），差異有統(tǒng)計學意義χ2=6.602，P=0.037）（表2）。

表2 2組患者治療有效率比較[例（%），n=40]

2.5 2組不良反應比較

觀察期內，2組均未出現(xiàn)不良反應。

3 討論

BRVO導致的ME是在視網膜靜脈血栓出現(xiàn)后，視網膜毛細血管結構和功能發(fā)生變化，破壞血-視網膜內屏障，機體進而產生的一種非特異病理反應，其可以造成視功能不可逆損害，嚴重影響患者的生活質量[10]。因此，及時有效的干預治療顯的尤為重要。

隨著治療手段的不斷進步，BRVO繼發(fā)ME的治療從視網膜激光治療逐步發(fā)展到玻璃體腔藥物治療，目前抗VEGF已經成為治療BRVO合并ME的一線方案[11]，其治療效果在臨床中已被證實[12-13]。但仍有頑固性ME單獨抗VEGF治療效果不佳，有研究[14]指出聯(lián)合中藥治療不僅可以改善黃斑功能及提高視力，并且可以減少反復玻璃體腔注射而引發(fā)的并發(fā)癥，已成為治療BRVO 的新趨勢。本研究結果表明，2組患者在治療后ME都有減輕、視力均有提高，但聯(lián)合治療組比單純康柏西普注射液治療組的療效更顯著（P＜0.05）。

銀杏葉滴丸富含多種天然生物活性物質，其主要成分銀杏葉總黃酮苷和銀杏萜內酯，二者具有協(xié)同增效的作用。制劑中的活性物質與水溶性基質形成固體分散，當基質在體內溶解時，活性物質以細微晶粒或分子形式釋放，直接經黏膜吸收，迅速進入血液循環(huán)，使藥物的溶出速度和吸收效果明顯改善，有效血藥濃度維持時間長，因此，銀杏葉滴丸比同類口服固體制劑具有更高的生物利用度，收效更快，療效更好[15]。有研究[16]證實，銀杏葉提取物具有良好的血—眼屏障通過性，可以到達視網膜發(fā)揮藥理作用，更有研究表明，銀杏葉提取物可以維持線粒體代謝，保持線粒體結構完整，進而穩(wěn)定產生細胞所必需的三磷酸腺苷（5'-adenylate triphosphate，ATP）[17]，所以銀杏葉提取物可以在線粒體水平對視網膜細胞產生保護效應，進而保護視功能[16]。銀杏葉中總黃酮苷具有較強的抗氧化、抗自由基、升高超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）的活性及降低脂質過氧化物（lipid peroxide，LPO）含量的作用[18]，而銀杏萜內酯則是一種高效的血小板活化因子（platelet activating factor，PAF）拮抗劑，其藥理作用為抗血小板聚集和抗血栓形成[19]，這些藥理特性使銀杏葉具有活血化瘀的功能，增加血流量，降低血液粘度，改善微循環(huán)作用，有利于疏通小血管內的血液瘀滯，促進視網膜出血及水腫吸收，同時還能降低毛細血管通透性，使內屏障功能得到修復，減少出血和水腫的發(fā)生。另外，尚有研究[20]表明，銀杏葉提取物對大鼠VEGF 表達有抑制作用，提示其可能會降低視網膜出現(xiàn)新生血管的幾率。有學者[16,21-22]在臨床中應用銀杏葉提取物對視網膜靜脈阻塞進行治療取得了良好的療效?；谏鲜隼碚摷芭R床實踐，為探索有效的聯(lián)合治療方法，本研究采用銀杏葉滴丸聯(lián)合康柏西普注射液治療非缺血型BRVO伴發(fā)ME，在治療后1個月時，聯(lián)合組BCVA和CMT均優(yōu)于對照組（P＜0.05），并且觀察期內注射次數(shù)與對照組相比明顯減少（P＜0.05），可見銀杏葉滴丸可增加抗VEGF藥物療效。

中醫(yī)學認為BRVO 屬于“絡損暴盲”“血證”范疇[23]。唐由之[24]認為，它的基本病機為氣虛血瘀，唐老認為視網膜靜脈阻塞多發(fā)生于老年人，是因為患者此時開始出現(xiàn)氣虛、陽虛等臟器衰竭癥候，脾主運化，為氣血生化之源，氣為血帥，脾氣虛則氣血津液運化無力，血行不暢；腎氣虛則主水及藏精功能失職，氣化無權、水濕泛濫，導致水液或痰濕潴留；腎陽虛則真陽不足，畏寒肢冷，溫化行血無力。氣虛不足以推血，則血必有瘀，氣血失調，脈道瘀阻，致使血不循經流注而溢于絡外，形成廣泛性出血。莊曾淵[23]認為，本病多由情志內傷、勞逸失度、飲食過厚膩引起，使肝氣郁結、氣滯血瘀，或肝陽上亢，氣血上逆，或脾氣虛弱，痰飲內停，淤血內阻。銀杏葉具有舒經通絡、除濕通脈、活血化瘀的中醫(yī)功效[25-26]，這使本研究采用的聯(lián)合治療思路不但有了傳統(tǒng)醫(yī)學的支撐，而且與上述傳統(tǒng)醫(yī)學所強調的整體觀及辯證論治不謀而和，并且也在謝立科[27]論“隨絡之性”治療視網膜靜脈阻塞中找到了理論支持，為臨床工作提供了思路和方案。

綜上所述，銀杏葉滴丸聯(lián)合康柏西普注射液治療非缺血型BRVO 繼發(fā)ME 與單純康柏西普注射液治療相比，療效更加顯著、持久，并能減少玻璃體腔注射次數(shù)，不但減輕了患者的經濟負擔，也降低了玻璃體腔注射導致感染的風險，值得在臨床上推廣和應用。但BRVO 病因比較復雜，在治療隨訪過程中，包括視網膜出血、ME 等眼底情況，患者間存在很大的個體差異，治療不能千篇一律，應提倡個體化治療。本研究觀察時間尚短，至于更遠期療效還有待于進一步的臨床觀察。