功能性腹痛(functional abdominal pain,FAP)在羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)中稱為“功能性腹痛-非其他特指(FAP-NOS)”，指病程在2個(gè)月以上且癥狀不符合腸易激綜合征(IBS)、功能性消化不良(FD)或腹型偏頭痛(AM)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，疼痛不能完全用其他醫(yī)學(xué)情況來(lái)解釋的一種兒童功能性胃腸疾病[1]。有研究發(fā)現(xiàn)這種腹痛好發(fā)于學(xué)齡前兒童，并且女孩多于男孩[2]。FAP發(fā)病率較高，且反復(fù)發(fā)作，導(dǎo)致患兒的生活質(zhì)量降低，可以持續(xù)到成年，甚至部分患兒會(huì)合并心理問(wèn)題[3]，如果不及時(shí)干預(yù)會(huì)嚴(yán)重影響患兒的學(xué)習(xí)及生長(zhǎng)發(fā)育[4]。因此，兒童FAP的干預(yù)具有重要意義。本研究通過(guò)文獻(xiàn)回顧國(guó)內(nèi)外兒童FAP的干預(yù)研究，從FAP的非藥物干預(yù)、藥物干預(yù)兩方面進(jìn)行綜述并進(jìn)行分析和總結(jié)，以期為我國(guó)兒童FAP干預(yù)的實(shí)踐研究提供參考。

1 功能性腹痛的流行病學(xué)和發(fā)病機(jī)制

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，功能性腹痛病(FAPD)的全球發(fā)病率為13.5%，亞洲發(fā)病率為16.5%，以女童更為常見(jiàn)[5]。在三級(jí)醫(yī)院診斷為FAPD的患兒中，符合FAP-NOS診斷標(biāo)準(zhǔn)者占5%～15%[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，兒童FAP的發(fā)病率為0.3%～19%[6]。社區(qū)及學(xué)校的調(diào)查研究顯示，13%～38%的兒童及青少年幾乎每周發(fā)生腹痛，且多達(dá)24%的兒童腹痛持續(xù)8周以上[7]。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道，4～18歲兒童的發(fā)病率為0.5%～7.5%[8]，其發(fā)病率占小兒腹痛的50%～70%，且呈逐年上升趨勢(shì)[9]。FAP的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，近幾年隨著神經(jīng)胃腸學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展，有專家提出FAP的臨床癥狀與內(nèi)臟痛覺(jué)閾值降低、胃腸動(dòng)力變化、腦腸軸異常、黏膜免疫反應(yīng)、內(nèi)臟神經(jīng)高敏反應(yīng)等有密切聯(lián)系[10]。此外，遺傳因素、環(huán)境因素，情緒/行為癥狀、睡眠障礙、精神疾病、抑郁癥等心理因素在兒童FAP發(fā)病中起重要作用[8]。

2 兒童功能性腹痛的干預(yù)策略

2.1 藥物干預(yù)

2.1.1 安慰劑 在臨床實(shí)踐中，安慰劑反應(yīng)可以被認(rèn)為是一種有價(jià)值且強(qiáng)大的臨床工具[11]。Hoekman等[12]在納入21例FAP患兒的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)的Meta分析中發(fā)現(xiàn)，病人的安慰劑反應(yīng)為41%。Saps等[13]進(jìn)行了一項(xiàng)阿米替林與安慰劑的對(duì)比效果試驗(yàn)，結(jié)果表明盡管該藥物治療后癥狀有絕對(duì)改善，但未能證明阿米替林有統(tǒng)計(jì)學(xué)益處。安慰劑反應(yīng)還與諸多因素相關(guān)：較低給藥頻率和較長(zhǎng)治療時(shí)間與較高比例的無(wú)安慰劑受試者之間存在明顯關(guān)聯(lián)性，這是因?yàn)榉庮l率和治療時(shí)間可能間接降低孩子對(duì)自身疾病的關(guān)注，從而使癥狀減輕[12]。Walker等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，與父母對(duì)疾病癥狀的高關(guān)注度相比，父母分散注意力的孩子在疼痛方面的減輕更明顯；醫(yī)務(wù)人員積極的傾聽(tīng)方法和鼓勵(lì)治療的態(tài)度有助于改善病人對(duì)安慰劑的反應(yīng)[15]。由此可見(jiàn)，強(qiáng)烈的安慰劑反應(yīng)可能與疾病自然病程和癥狀的變化有關(guān)，因此在評(píng)估不同藥物對(duì)FAP兒童的療效時(shí)，必須注意安慰劑的作用。

2.1.2 解痙劑 解痙劑的作用機(jī)制是通過(guò)減少胃腸道平滑肌痙攣減輕腹痛癥狀[16]。在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)中，將薄荷油(一種阻斷鈣通道的解痙劑)[17]與安慰劑進(jìn)行了比較，與安慰劑組相比，試驗(yàn)組病人在腹痛持續(xù)時(shí)間、頻率和嚴(yán)重程度方面有明顯改善，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[18]。一項(xiàng)試驗(yàn)調(diào)查了美貝維林(對(duì)平滑肌有直接松弛作用的解痙劑)[19]對(duì)115例FAP兒童的療效，經(jīng)過(guò)4周治療和12周隨訪后，腹痛沒(méi)有顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)上的明顯效果[20]。Narang等[21]一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究評(píng)估了鹽酸屈他維林(另一種直接平滑肌松弛劑)對(duì)132例復(fù)發(fā)性腹痛兒童的療效，與安慰劑組相比，試驗(yàn)組病人報(bào)告腹痛發(fā)作明顯減少，缺課天數(shù)減少，然而兩組治療后無(wú)疼痛天數(shù)沒(méi)有明顯差異。

2.1.3 抗抑郁藥 抗抑郁藥通常被認(rèn)為是治療FAP疼痛的一線藥物，通過(guò)中樞和外周機(jī)制對(duì)腦腸軸有潛在影響，如痛覺(jué)調(diào)制、抗膽堿能效應(yīng)和胃腸轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制[22]。常用的有三環(huán)類抗抑郁藥(TCA)和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)。阿米替林是一種TCA藥，低劑量給藥時(shí)能通過(guò)外周或中樞鎮(zhèn)痛特性和抗膽堿能效應(yīng)增加疼痛閾值[23]。兩項(xiàng)雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，共對(duì)123例兒童進(jìn)行了阿米替林療效評(píng)估：Bahar等[24]進(jìn)行了為期8周的治療研究，治療后和治療后3周，阿米替林組日常生活質(zhì)量評(píng)分提高了15%，但兩組日常生活質(zhì)量評(píng)分、疼痛頻率和強(qiáng)度的改變差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在Saps等[13]的研究中，治療持續(xù)了4周，結(jié)果阿米替林組與安慰劑組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。西酞普蘭是一種通過(guò)調(diào)節(jié)5-羥色胺再攝取來(lái)減少內(nèi)臟痛覺(jué)過(guò)敏的SSRI[25]。在Campo等[26]的試驗(yàn)中，25例患有復(fù)發(fā)性腹痛的兒童(7～18歲)接受了為期12周的治療，結(jié)果顯示腹痛、焦慮、抑郁、其他軀體癥狀和功能障礙與基線相比均有明顯改善。另一項(xiàng)對(duì)115例FAP兒童進(jìn)行的隨機(jī)試驗(yàn)中，西酞普蘭組和安慰劑組在治療反應(yīng)率、抑郁或焦慮嚴(yán)重程度的自我評(píng)估變化方面沒(méi)有發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且這項(xiàng)研究是在三級(jí)保健場(chǎng)所中進(jìn)行的，其結(jié)果可能無(wú)法推廣到其他兒科保健環(huán)境[27]。

2.1.4 抗組胺藥 抗組胺藥物被認(rèn)為在治療FAPDs中是有益的，因?yàn)樗鼈兙哂锌剐D(zhuǎn)蛋白作用或鈣通道阻斷作用[28-29]。賽庚啶是一種抗組胺藥，在一項(xiàng)FAP兒童的雙盲對(duì)照試驗(yàn)中[30]測(cè)試了賽庚啶的作用，治療2周后，賽庚啶組在緩解疼痛頻率和強(qiáng)度方面被證明優(yōu)于安慰劑組。但是由于方法學(xué)質(zhì)量低，使用未經(jīng)驗(yàn)證的問(wèn)卷以及僅2周的隨訪，因此結(jié)果需謹(jǐn)慎對(duì)待。Madani等[31]回顧性評(píng)估賽庚啶對(duì)腹痛相關(guān)功能性胃腸道疾病(AP-FGIDs)病人的療效，結(jié)果顯示賽庚啶在73%(110/151)的病人中有效，在68%(102/151)的病人中安全有效。Krasaelap等[32]回顧了迄今為止對(duì)賽庚啶的研究，得出的結(jié)論是腸道中的5-HT改變可能是導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)障礙和內(nèi)臟超敏的原因，賽庚啶確實(shí)可以被列為病因?qū)W治療方法。

2.1.5 H2受體拮抗劑 H2受體拮抗劑通過(guò)抑制胃酸分泌，有利于緩解病人的消化不良癥狀。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估了法莫替丁的療效，25例患有復(fù)發(fā)性腹痛和消化不良癥狀的兒童接受法莫替丁治療，每日2次，持續(xù)3周，結(jié)果顯示法莫替丁組與安慰劑組相比，患兒整體癥狀明顯得到改善，但腹痛沒(méi)有明顯減輕[33]。該研究由于缺乏原始數(shù)據(jù)，且使用未經(jīng)驗(yàn)證的工具，無(wú)法得出關(guān)于法莫替丁用于FAP治療的確切結(jié)論。目前，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)關(guān)于FAP兒童使用H2受體拮抗劑治療的對(duì)照研究。

2.1.6 激素治療 褪黑激素是睡眠障礙的常用藥物，有運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)作用、抗焦慮、抗抑郁和抗感染作用[34]。目前僅有一項(xiàng)關(guān)于褪黑激素的相關(guān)研究，對(duì)12例FAP病人進(jìn)行了雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，病人連續(xù)治療2周后，結(jié)果顯示與安慰劑組相比，褪黑激素治療對(duì)兒童疼痛沒(méi)有明顯影響[35]。

2.2 非藥物干預(yù)

2.2.1 飲食干預(yù)

2.2.1.1 膳食纖維 纖維補(bǔ)充劑通過(guò)加速腸道轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間、改變腸道模式來(lái)減輕腹痛，是兒科消化不良綜合征治療的可能選擇[36]。研究表明，一種名為部分水解瓜爾豆膠(PHGG)的特殊纖維可能對(duì)癥狀控制有益，涉及的機(jī)制可能是腸道菌群和排便頻率的調(diào)節(jié)[37]。研究表明，低飲食纖維攝入可能與復(fù)發(fā)性腹痛有關(guān)[38]。但2017年的一項(xiàng)關(guān)于兒童復(fù)發(fā)性腹痛飲食干預(yù)的Cochrane評(píng)論報(bào)告顯示，與接受安慰劑的孩子相比，接受膳食纖維干預(yù)的孩子在干預(yù)后3個(gè)月的疼痛沒(méi)有明顯改善[39]。

2.2.1.2 糖類 一些可發(fā)酵的短鏈糖類，如山梨醇和果糖，被認(rèn)為是難以吸收的食物，并可能通過(guò)增加小腸水量和產(chǎn)生結(jié)腸氣體而誘發(fā)胃腸道癥狀[40]。因此FAPDs的干預(yù)多用低發(fā)酵性低聚糖、二糖、單糖和多元醇(FODMAP)的飲食治療[40-41]。Wintermeyer等[42]觀察到75例3～14歲的兒童在接受果糖限制飲食4周后腹痛得到很大改善。Escobar等[43]也證實(shí)了無(wú)果糖飲食對(duì)222例復(fù)發(fā)性腹痛兒童有積極作用。Wirth等[44]進(jìn)行了一項(xiàng)針對(duì)103例兒童的前瞻性雙盲隨機(jī)干預(yù)試驗(yàn)，表明果糖限制飲食能有效地減輕腹痛的強(qiáng)度和頻率。低FODMAP飲食似乎是有效的，但是需要更多長(zhǎng)期研究來(lái)進(jìn)一步評(píng)估其有效性和安全性。此外，必須非常嚴(yán)格地消除或明顯減少大量常規(guī)食品的攝入，這使得維持這種飲食干預(yù)對(duì)兒童及其父母來(lái)說(shuō)是個(gè)問(wèn)題。

2.2.1.3 益生菌 益生菌被認(rèn)為是通過(guò)恢復(fù)改變的微生物群，阻止?jié)撛谥虏【倪^(guò)度生長(zhǎng)，維持腸道黏膜的完整性和/或改變腸道炎癥反應(yīng)來(lái)治療兒科FAPDs的有希望的方法[45]。最常用的益生菌是鼠李糖乳桿菌和羅伊乳酸桿菌。一項(xiàng)Meta分析匯集了13項(xiàng)關(guān)于益生菌功效的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果，證明益生菌對(duì)FAPDs兒童有益[40]。另一項(xiàng)Meta分析報(bào)告了鼠李糖乳桿菌、羅伊乳酸桿菌與安慰劑相比有更高的治療成功率[46]。2017年Giannetti等[47]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)雙盲交叉試驗(yàn)，對(duì)48例腸易激綜合征(IBS)兒童和25例FAP兒童治療后，結(jié)果與安慰劑相比，三種雙歧桿菌的混合物(嬰兒雙歧桿菌、短雙歧桿菌和長(zhǎng)雙歧桿菌)對(duì)減輕IBS兒童腹痛很有幫助，但對(duì)于FAP兒童則沒(méi)有作用。盡管目前尚無(wú)足夠的證據(jù)支持益生菌可用作FAPD兒童一線治療，但人們?cè)絹?lái)越關(guān)注在臨床實(shí)踐中益生菌的使用。益生菌已被證明是安全的，被認(rèn)為是FAPD的一種可能的治療方法。

2.2.2 心理療法

2.2.2.1 認(rèn)知行為療法 認(rèn)知行為療法(CBT)旨在通過(guò)教授應(yīng)對(duì)和分散注意力策略以及放松技巧來(lái)調(diào)節(jié)兒童和父母的行為,此外它試圖識(shí)別和加強(qiáng)孩子和家庭疼痛相關(guān)的想法[48]。有研究評(píng)估了以家庭為導(dǎo)向的認(rèn)知行為療法(CBT-family)與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理的效果，結(jié)果均顯示了CBT-family的益處[49-50]。Levy等[51]在試驗(yàn)中納入200例兒童和青少年行CBT治療，結(jié)果顯示胃腸道癥狀嚴(yán)重程度下降和疼痛應(yīng)對(duì)反應(yīng)得到改善，由于隊(duì)列規(guī)模較大，結(jié)果很有意義。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證明CBT能夠通過(guò)改變父母對(duì)孩子的疼痛反應(yīng)來(lái)改善結(jié)局[52]，結(jié)果與另一項(xiàng)針對(duì)FAP兒童母親的研究結(jié)果相符[53]。瑜伽可以被認(rèn)為是CBT的一種特殊類型，在某些研究中瑜伽能夠使FAP和IBS兒童的疼痛強(qiáng)度明顯降低[54]。已被證實(shí)CBT有短期的好處，但很少有長(zhǎng)期好處的證據(jù)，大規(guī)模隨機(jī)臨床試驗(yàn)和長(zhǎng)期隨訪研究仍有必要，以確定CBT對(duì)FAP患兒的效果。

2.2.2.2 催眠療法 催眠療法被認(rèn)為是一種兒科FAPDs的治療方法[55]。在催眠狀態(tài)下，治療師試圖引導(dǎo)孩子對(duì)主觀體驗(yàn)的變化、感知、感覺(jué)、情緒、思想或行為的改變做出反應(yīng)[56]。兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)分別對(duì)FAP和IBS兒童行催眠療法，結(jié)果顯示在降低腹痛強(qiáng)度和提高治療成功率方面催眠療法明顯比對(duì)照療法更有效[57-58]。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述表明在患有FAP或IBS兒童中，催眠療法的治療效果可能優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療護(hù)理[59]。最新的規(guī)模最大的研究是對(duì)250例8～18歲的兒童進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[60]，研究證實(shí)催眠治療對(duì)IBS和FAPD兒童是有效的，并觀察到日常生活質(zhì)量和疼痛信念的明顯改善。各種研究已經(jīng)證明，兒童FAPD中催眠療法的有益效果，但由于催眠療法非常耗時(shí)，且需要經(jīng)過(guò)專門(mén)培訓(xùn)的人員進(jìn)行干預(yù)，目前尚無(wú)法在基層進(jìn)行。

3 小結(jié)

兒童FAP是全球范圍內(nèi)的普遍問(wèn)題，受到生理、心理和社會(huì)因素的影響，有效的治療方法是一個(gè)巨大挑戰(zhàn)。迄今為止，高質(zhì)量的有關(guān)兒童FAP療效的研究很少。催眠療法和CBT等心理干預(yù)在緩解癥狀方面顯示出良好的效果，然而這些干預(yù)措施耗時(shí)且可獲得性有限，因此對(duì)于大多數(shù)家庭的兒童來(lái)說(shuō)是遙不可及的。低FODMAP飲食、益生菌以及藥物治療(如薄荷油、賽庚啶或法莫替丁)被證實(shí)在緩解兒童疼痛方面僅顯示出有限的治療價(jià)值，因此仍需要精心設(shè)計(jì)的大型多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和長(zhǎng)期隨訪研究來(lái)證實(shí)這些初步研究的結(jié)果。為了最大限度地減少FAP患兒的痛苦和對(duì)其生活質(zhì)量的影響，并減少醫(yī)療費(fèi)用的支出，本研究認(rèn)為小兒胃腸病學(xué)家、營(yíng)養(yǎng)師、心理治療師組成的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)攜手開(kāi)發(fā)新的干預(yù)措施，并制定預(yù)防策略，未來(lái)的研究應(yīng)集中在識(shí)別預(yù)測(cè)反應(yīng)的因素，以優(yōu)化和調(diào)整個(gè)體化治療。