miRNA-22在腫瘤中的研究進(jìn)展

嚴(yán)其康，扈清云，朱金玲

佳木斯大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，黑龍江 佳木斯 154007

微小RNA（microRNA，miRNA）是一種非編碼的小RNA，由前體RNA產(chǎn)生，通常由19～25個(gè)核苷酸組成，可靶向和調(diào)控下游基因的表達(dá)[1]。迄今為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了超過3000個(gè)人類miRNA[2]。靶向RNA的調(diào)節(jié)是通過翻譯抑制[3]、帽尾相互作用的破壞[4-5]和外切酶介導(dǎo)的mRNA降解[6-7]來實(shí)現(xiàn)的。對(duì)miRNA靶標(biāo)的預(yù)測(cè)表明，超過60%的人類蛋白表達(dá)受到miRNA調(diào)控[8]。研究表明，miRNA與多種疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，如炎癥和腫瘤[9]。miRNA表達(dá)異常與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移有關(guān)[10]。根據(jù)靶向癌基因或抑癌基因的信使RNA，可將miRNA分為癌基因或抑癌基因，這些miRNA對(duì)細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移、凋亡和新生血管生成均具有調(diào)節(jié)作用[11]。因此，通過抑制或過表達(dá)miRNA來糾正其表達(dá)缺陷可能會(huì)給腫瘤的治療帶來益處。

miRNA-22是由22個(gè)核苷酸組成的高度保守的哺乳動(dòng)物miRNA，在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮雙重作用[12]。miRNA的表達(dá)具有細(xì)胞和組織特異性，因此，miRNA可以作為診斷各種腫瘤的生物標(biāo)志物，也可用于預(yù)測(cè)患者的生存和預(yù)后情況[13]。Liu等[14]研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-22可作為一種抗凋亡因子，抑制miRNA-22的表達(dá)可減少細(xì)胞集落形成。miRNA-22是一種衰老相關(guān)的miRNA（SA-miRNA），而細(xì)胞衰老可抑制腫瘤進(jìn)展[15]。miRNA-22可在人衰老成纖維細(xì)胞和上皮細(xì)胞中高表達(dá)，但在多種腫瘤細(xì)胞系中低表達(dá)。miRNA-22過表達(dá)可抑制人正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞生長，并獲得衰老表型。敲低衰老成纖維細(xì)胞中miRNA-22的表達(dá)，可使細(xì)胞變小，變得更緊湊。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，miRNA-22誘導(dǎo)的衰老可降低細(xì)胞活力并抑制細(xì)胞侵襲能力。Xu等[16]研究證實(shí)，與衰老相關(guān)的基因CDK6、沉默調(diào)節(jié)蛋白1（sirtuin 1，SIRT1）和特異性重組蛋白SP1均是miRNA-22的直接靶標(biāo)，表明miRNA-22恢復(fù)了腫瘤細(xì)胞的衰老程序，并抑制了腫瘤進(jìn)展。但Li等[17]研究表明，miRNA-22似乎對(duì)細(xì)胞生長和凋亡幾乎沒有影響，且不同的腫瘤細(xì)胞可能對(duì)miRNA-22過表達(dá)或低表達(dá)表現(xiàn)出不同的生長反應(yīng)。劉曙光等[18]對(duì)人類miRNA-22（hsa-miRNA-22）靶基因進(jìn)行了生物信息學(xué)預(yù)測(cè)及功能分析，通過4種數(shù)據(jù)庫軟件分析發(fā)現(xiàn)，hsa-miRNA-22有194個(gè)靶基因，用基因本體（gene ontology，GO）分析發(fā)現(xiàn)，hsa-miRNA-22調(diào)控的靶基因功能與轉(zhuǎn)錄調(diào)控、蛋白修飾、生物合成和生物體發(fā)展形態(tài)的生物過程等過程相關(guān)，京都基因與基因組百科全書（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）分析發(fā)現(xiàn)，miRNA-22靶基因集合的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路主要與肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架調(diào)節(jié)、細(xì)胞外基質(zhì)受體相互作用、黏著斑、erb-b2受體酪氨酸激酶（erb-b2 receptor tyrosine kinase，ERBB）信號(hào)通路、雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR）信號(hào)通路等相關(guān)，且這些信號(hào)通路涉及腫瘤發(fā)生發(fā)展的多個(gè)階段。研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-22在多種腫瘤中表達(dá)異常，可能參與了腫瘤細(xì)胞生長、凋亡、遷移和細(xì)胞周期等過程，但其具體功能機(jī)制及參與調(diào)控的信號(hào)通路還需要進(jìn)一步系統(tǒng)的深入研究。本文對(duì)miRNA-22在卵巢癌、肝癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌、胃癌中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 卵巢癌

卵巢癌即卵巢上皮癌，是女性常見的惡性腫瘤，具有轉(zhuǎn)移速度快、侵襲能力強(qiáng)、復(fù)發(fā)率高及病死率高等特點(diǎn)，晚期卵巢癌患者的5年生存率低于30%[19]。實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction，PCR）檢測(cè)卵巢癌組織和卵巢癌細(xì)胞中miRNA-22的表達(dá)情況發(fā)現(xiàn)，卵巢癌組織和細(xì)胞系中miRNA-22表達(dá)下調(diào)；與正常卵巢上皮細(xì)胞系IOSE80相比，miRNA-22在上皮樣卵巢癌細(xì)胞系SKOV3和CAOV3中低表達(dá)。此外，Pei等[20]研究顯示，與癌旁正常組織相比，卵巢癌組織中miRNA-22的表達(dá)明顯降低，表明miRNA-22可能參與了卵巢癌的發(fā)生發(fā)展過程。祖木熱來提·艾尼瓦爾等[21]研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-22過表達(dá)可以抑制卵巢癌SKOV3細(xì)胞的侵襲能力，這可能與血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和p53蛋白表達(dá)下調(diào)密切相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-22過表達(dá)抑制了親嗜性病毒整合位點(diǎn)1（ecotropic viral integration site 1，EVI1）的表達(dá)，EVI1基因通過刺激磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphoinositide 3-kinases，PI3K）/AKT 絲氨酸/蘇氨酸激酶 1（AKT serine/threonine kinase 1，AKT1）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來抑制細(xì)胞凋亡[22]。由此證實(shí)，強(qiáng)大的候選miRNA及靶基因可能有助于分析卵巢癌的發(fā)病機(jī)制，從而為卵巢癌的替代治療策略提供理論基礎(chǔ)。

2 肝細(xì)胞肝癌（hepatic cell carcinoma，HCC）

Chen等[23]對(duì)HCC的研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-22-3p在HCC中表達(dá)下調(diào)，用小檗堿處理人肝癌HepG2細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，miRNA-22-3p的表達(dá)上調(diào)；進(jìn)一步使用雙熒光素酶報(bào)告基因檢測(cè)和蛋白質(zhì)印跡法（Western blot）分析發(fā)現(xiàn)，miRNA-22-3p可直接靶向SP1基因，抑制下游靶點(diǎn)周期蛋白D1（cyclin D1）和B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2（B cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2）的表達(dá)。表明小檗堿處理的人肝癌HepG2細(xì)胞可上調(diào)miRNA-22-3p的表達(dá)，抑制SP1以及下游靶蛋白cyclin D1、Bcl-2的表達(dá)，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長的目的。

Zhou等[24]研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-22-3p的表達(dá)與長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）核旁斑裝配轉(zhuǎn)錄本1（nuclear paraspeckle assembly transcript 1，NEAT1）的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，NEAT1在肝癌組織和細(xì)胞系中的表達(dá)均上調(diào)，且其表達(dá)與腫瘤大小和分化程度有關(guān)。NEAT1過表達(dá)可促進(jìn)HCC細(xì)胞的增殖和侵襲，抑制細(xì)胞凋亡，熒光素酶測(cè)定顯示，NEAT1和AKT絲氨酸/蘇氨酸激酶 2（AKT serine/threonine kinase 2，AKT2）均是miRNA-22-3p的直接靶基因。此外，敲低NEAT1的表達(dá)可以抑制HCC模型小鼠腫瘤的生長，這種效果可以被miRNA-22-3p抑制劑消除；NEAT1過表達(dá)促進(jìn)了HCC模型小鼠腫瘤的生長，并可以被miRNA-22-3p模擬物消除。表明NEAT1可通過調(diào)節(jié)miRNA-22-3p/AKT2通路促進(jìn)體外和體內(nèi)HCC的進(jìn)展，為HCC的治療提供新思路。

核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）是一種轉(zhuǎn)錄因子，其介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在細(xì)胞凋亡中的作用是國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。NF-κB對(duì)多種生物學(xué)現(xiàn)象（包括肝臟腫瘤的發(fā)生）均具有調(diào)節(jié)作用，其生物學(xué)作用至關(guān)重要。Takata等[25]為鑒定調(diào)節(jié)肝臟中NF-κB活性的miRNA，檢測(cè)了60種肝細(xì)胞中的miRNA表達(dá)情況，以了解其對(duì)NF-κB活性的調(diào)節(jié)能力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，miRNA-22和miRNA-140-3p通過調(diào)節(jié)核受體共激活劑1和核受體相互作用蛋白1的表達(dá)，明顯抑制了NF-κB活性，表明miRNA-22和miRNA-140-3p是NF-κB的共激活劑。

半乳糖凝集素 1（galectin 1，GAL1）過表達(dá)促進(jìn)了肝星狀細(xì)胞誘導(dǎo)的T細(xì)胞凋亡和細(xì)胞因子[γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）和白細(xì)胞介素-10（interleukin-10，IL-10）]的產(chǎn)生，而 miRNA-22的表達(dá)則體現(xiàn)了抑制作用。GAL1的表達(dá)與肝星狀細(xì)胞中miRNA-22的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。高GAL1和低CD3表達(dá)與HCC患者的不良預(yù)后相關(guān)。上述結(jié)果表明，由肝星狀細(xì)胞衍生的GAL1在HCC中促進(jìn)免疫抑制微環(huán)境的作用可以被miRNA-22抑制。GAL1和miRNA-22可能作為HCC的預(yù)后標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)[26]。有研究表明，miRNA-22-3p通過靶向CDKN2C抑制HCC細(xì)胞的增殖能力并阻斷細(xì)胞周期進(jìn)程[27]。

Zhang等[28]使用實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)HCC組織中miRNA-22的水平，并使用Kaplan-Meier確定其與患者無病生存率的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，miRNA-22在HCC中表達(dá)下調(diào)，而miRNA-22低表達(dá)預(yù)示著較低的生存率。miRNA-22的異位表達(dá)明顯抑制了HCC細(xì)胞的增殖和致瘤性。此外，在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用的組蛋白去乙?；?（histone deacetylase 4，HDAC4）已被證實(shí)受miRNA-22的直接靶向調(diào)節(jié)，而HDAC4在miRNA-22表達(dá)下調(diào)的HCC組織中表達(dá)上調(diào)，表明miRNA-22表達(dá)下調(diào)可能通過上調(diào)HDAC4的表達(dá)參與HCC的發(fā)生發(fā)展過程。因此，HCC細(xì)胞系中敲除HDAC4或應(yīng)用組蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）抑制劑——曲古抑菌素-A處理，也可抑制細(xì)胞增殖。

由此可見，miRNA-22通過對(duì)不同信號(hào)通路進(jìn)行調(diào)節(jié)來發(fā)揮抑制HCC發(fā)生發(fā)展的作用，可能成為肝癌治療的新方法。

3 乳腺癌

在對(duì)條件性乳腺特異性轉(zhuǎn)基因小鼠模型的研究中發(fā)現(xiàn)，miRNA-22通過直接靶向甲基細(xì)胞毒雙加氧酶的10～11易位家族蛋白（ten-eleven translocation，TET），沉默抗轉(zhuǎn)移性miRNA-200，從而抑制miRNA-200啟動(dòng)子的去甲基化，發(fā)揮其轉(zhuǎn)移潛能。Song等[29]研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-22過表達(dá)與患者的不良預(yù)后和TET/miRNA-200通路抑制有關(guān)，最后得到的數(shù)據(jù)表明，miRNA-22可以促進(jìn)細(xì)胞增殖、侵襲和新生血管生成，且可以賦予非轉(zhuǎn)移性細(xì)胞轉(zhuǎn)移特性。

體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)，miRNA-22可以通過靶向下調(diào)截短型神經(jīng)激肽受體1（truncated neurokinin 1 receptor，NK1R-Tr）的表達(dá)，抑制細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）1/2信號(hào)通路活化，最終抑制細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移。為研究結(jié)論的完整性并探討這種調(diào)控是否在體內(nèi)也可發(fā)揮作用，采用重癥聯(lián)合免疫缺陷小鼠進(jìn)行體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明，miRNA-22確實(shí)可以抑制乳腺癌原位腫瘤的生長，也可以抑制乳腺癌的肺轉(zhuǎn)移。因此，miRNA-22在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮了非常重要的抑制作用，其異常表達(dá)將是誘發(fā)乳腺癌的潛在因素[30]。

雌激素受體α（estrogen receptor α，ERα）是一種配體調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄因子，具有廣泛的生理功能，是乳腺癌最重要的因子之一。miRNA-22通過直接靶向ERαmRNA的3'非翻譯區(qū)（3'-untranslated region，3'-UTR）明顯地抑制ERα的表達(dá)。miRNA-22過表達(dá)可下調(diào)ERα的表達(dá)、抑制雌激素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，對(duì)乳腺癌細(xì)胞ERα依賴性增殖也有抑制作用[31]。Xiong等[32]采用攜帶整個(gè)約4.7 kb 3'-UTR的ERαmRNA與合成miRNA的表達(dá)庫共轉(zhuǎn)染，以識(shí)別潛在的ERα以靶向miRNA。在所有miRNA中，miRNA-22在HEK-293T和ERα陽性MCF-7細(xì)胞中均能強(qiáng)烈抑制熒光素酶信號(hào)，通過突變miRNA-22種子區(qū)域的互補(bǔ)位點(diǎn)可以消除miRNA-22的這種抑制作用，而MDA-MB-231細(xì)胞中內(nèi)源性miRNA-22的拮抗作用導(dǎo)致ERα信號(hào)強(qiáng)度顯著升高。在評(píng)估5個(gè)乳腺癌細(xì)胞系和23個(gè)組織中的miRNA-22表達(dá)模式時(shí)發(fā)現(xiàn)，miRNA-22的表達(dá)與ERα的表達(dá)呈明顯負(fù)相關(guān)。評(píng)估m(xù)iRNA-22治療腫瘤的潛力發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)miRNA-22可以在MCF-7細(xì)胞中降低內(nèi)源性ERα的表達(dá)并抑制腫瘤細(xì)胞的生長。研究發(fā)現(xiàn)，可以利用細(xì)胞衰老來延緩腫瘤進(jìn)展，人工合成的miRNA-22通過在乳腺癌小鼠模型中誘導(dǎo)細(xì)胞衰老來抑制體內(nèi)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。

由此可見，miRNA-22可以通過靶向不同的基因來調(diào)節(jié)乳腺癌的發(fā)展，從而達(dá)到促進(jìn)或抑制腫瘤進(jìn)展的目的。

4 結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌是全球范圍內(nèi)常見的惡性腫瘤，病死率較高。miRNA可以通過調(diào)控結(jié)直腸癌干細(xì)胞（colorectal cancer stem cell，CCSC）的作用參與結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展過程。miRNA在CCSC中差異表達(dá)，可在結(jié)直腸癌組織和不同體液中保持一定的特異性和穩(wěn)定性，因此miRNA可作為結(jié)直腸癌早期診斷、個(gè)體化治療及療效預(yù)測(cè)的新型生物標(biāo)志物[33]。

miRNA-22是常見的腫瘤抑制因子，其低表達(dá)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、更差的預(yù)后和更高的疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[34]。Zhang等[35]研究結(jié)果表明，miRNA-22在結(jié)直腸癌組織中的相對(duì)表達(dá)量明顯低于癌旁正常組織，miRNA-22低表達(dá)與肝轉(zhuǎn)移相關(guān)。Kaplan-Meier結(jié)果顯示，miRNA-22低表達(dá)患者的總生存期較短；多因素分析表明，miRNA-22低表達(dá)是結(jié)直腸癌患者總生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Xia等[36]指出，SP1特異性蛋白是miRNA-22的靶點(diǎn)，抑制miRNA-22的表達(dá)可促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的侵襲，SP1的異位表達(dá)損害了miRNA-22的抑制作用，這是因?yàn)镾P1通過結(jié)合miRNA-22啟動(dòng)子抑制miRNA-22的轉(zhuǎn)錄，形成負(fù)反饋環(huán)；進(jìn)一步的研究表明，miRNA-22通過SP1來抑制磷酸酯酶與張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）/蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）通路的活性，目前的結(jié)果表明，miRNA-22/SP1/PTEN/AKT通路可能是結(jié)直腸癌的潛在治療靶點(diǎn)。Li等[37]在結(jié)直腸癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，miRNA-22表達(dá)上調(diào)可抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖、集落形成、遷移和侵襲，而miRNA-22表達(dá)下調(diào)則發(fā)揮了促進(jìn)作用，表明miRNA-22是結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的負(fù)調(diào)控因子，而T細(xì)胞淋巴瘤侵襲轉(zhuǎn)移1（T-cell lymphoma invasion and metastasis 1，TIAM1）在調(diào)控中發(fā)揮了積極作用，間接表明miRNA-22與TIAM1間存在相互作用，但二者間的作用機(jī)制還有待進(jìn)一步深入研究。

由此可見，miRNA-22對(duì)結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展有明顯的抑制作用，可能作為結(jié)直腸癌的新型預(yù)后生物標(biāo)志物。

5 肺癌

Ling等[38]通過特異性實(shí)時(shí)定量PCR法檢測(cè)肺癌組織和癌旁正常組織中miRNA-22的表達(dá)，采用侵襲試驗(yàn)、CCK8試驗(yàn)、膜聯(lián)蛋白V（Annexin V）/7-AAD分析法檢測(cè)轉(zhuǎn)染后肺癌細(xì)胞的侵襲和增殖能力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，miRNA-22在肺癌組織和肺癌細(xì)胞系中的相對(duì)表達(dá)量均低于癌旁正常組織，轉(zhuǎn)染miRNA-22過表達(dá)質(zhì)?？娠@著抑制肺癌細(xì)胞A549和H1299的增殖和侵襲；此外，miRNA-22可與ERBB3的3'-UTR結(jié)合，通過轉(zhuǎn)錄后調(diào)控機(jī)制抑制ERBB3的表達(dá)，與ERBB3質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染可促進(jìn)肺癌細(xì)胞A549和H1299的增殖和侵襲。在裸鼠體內(nèi)進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)表明，過表達(dá)miRNA-22可以顯著減小腫瘤的體積和重量。

楊俠等[39]采用熒光定量PCR法對(duì)10例小細(xì)胞肺癌患者、116例非小細(xì)胞肺癌患者和152例非肺癌對(duì)照患者的血清miRNA-22水平進(jìn)行檢測(cè)，并評(píng)估肺癌患者血清中miRNA-22水平對(duì)肺癌的診斷價(jià)值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，非小細(xì)胞肺癌患者血清中miRNA-22水平高于小細(xì)胞肺癌患者及非肺癌對(duì)照患者，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ/Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者血清miRNA-22水平均高于非肺癌對(duì)照患者，但不同臨床分期非小細(xì)胞肺癌患者間血清miRNA-22水平無明顯差異。因此，血清miRNA-22水平對(duì)早期肺癌的診斷有重要意義，作為非侵襲性的檢測(cè)方法，miRNA-22有望成為早期肺癌的診斷新指標(biāo)。

6 胃癌

胡立華等[40]采用定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（quantitative reverse transcription-polymerase chain reaction，qRT-PCR）檢測(cè)人胃黏膜上皮細(xì)胞、胃成纖維細(xì)胞、6種人胃癌細(xì)胞系中miRNA-22水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，人胃黏膜上皮細(xì)胞及胃成纖維細(xì)胞中miRNA-22的水平均明顯高于6種人胃癌細(xì)胞系；進(jìn)一步檢測(cè)88例胃癌組織及癌旁正常組織中miRNA-22的水平發(fā)現(xiàn)，癌旁正常組織中miRNA-22的水平明顯高于胃癌組織。這些結(jié)果充分表明miRNA-22在胃癌的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮了抑制作用，并通過抑制原癌基因來調(diào)控細(xì)胞的分化和凋亡，進(jìn)一步抑制腫瘤發(fā)展。

化療是早期和晚期腫瘤治療的主要選擇，但內(nèi)在和獲得性耐藥顯著限制了化療療效，尋找一種新方法來檢測(cè)和克服化療藥物的耐藥性至關(guān)重要。Qian等[41]研究發(fā)現(xiàn)，加速糖酵解在胃癌細(xì)胞的內(nèi)在和獲得性順鉑耐藥中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，該研究利用葡萄糖饑餓或2-脫氧-D-葡萄糖來抑制糖酵解過程，顯著逆轉(zhuǎn)順鉑的耐藥性，進(jìn)一步通過蛋白質(zhì)組學(xué)篩選發(fā)現(xiàn)，順鉑耐藥的胃癌細(xì)胞中糖酵解烯醇化酶1（enolase 1，ENO1）的表達(dá)增加。小干擾RNA（small interfering RNA，siRNA）對(duì)ENO1的抑制作用可明顯抑制糖酵解過程并逆轉(zhuǎn)耐藥性，ENO1的表達(dá)與miRNA-22的表達(dá)相關(guān)。ENO1蛋白水平升高與胃癌患者的總生存期縮短有關(guān)，由此認(rèn)為ENO1是一種預(yù)測(cè)胃癌耐藥性和患者總體預(yù)后的新型生物標(biāo)志物。通過化學(xué)抑制劑靶向ENO1或上調(diào)miRNA-22的表達(dá)對(duì)克服化療藥物的耐藥性可能很有價(jià)值。

7 小結(jié)與展望

miRNA是一種內(nèi)源性的小RNA，在細(xì)胞內(nèi)具有多種重要的調(diào)節(jié)作用，可作為多種疾病的檢測(cè)指標(biāo)。一個(gè)miRNA可以有多個(gè)靶基因，多個(gè)miRNA也可以調(diào)節(jié)同一個(gè)基因。miRNA-22與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，在不同腫瘤中呈高表達(dá)或低表達(dá)，發(fā)揮抑制或促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用。本文主要說明了miRNA-22在卵巢癌、肝癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌、胃癌中的調(diào)節(jié)作用，表明miRNA-22可靶向多種基因，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著復(fù)雜的生物學(xué)功能，其靶基因集合富集于多個(gè)生物學(xué)過程及信號(hào)通路，可見其重要性。miRNA-22與一些基因間存在相互作用，但其作用機(jī)制尚未完全清楚，這些都有待于后續(xù)研究。相信miRNA-22的后續(xù)研究將為惡性腫瘤的診斷、治療和預(yù)后評(píng)估帶來積極意義。