生理性缺血訓(xùn)練臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

田春云，楊夢(mèng)竹，楊銘霞，梁紅霞

生理性缺血訓(xùn)練(physiological ischemic training,PIT)是指通過(guò)血壓計(jì)袖帶加壓或骨骼肌等長(zhǎng)收縮形成可控的生理性缺血，繼而促進(jìn)遠(yuǎn)隔病理性缺血部位側(cè)支循環(huán)的形成，促進(jìn)缺血區(qū)功能恢復(fù)[1-3]。隨著PIT在臨床中的應(yīng)用開展，研究者對(duì)PIT應(yīng)用于臨床的安全性、應(yīng)用范圍提出了新的觀點(diǎn)，對(duì)其作用機(jī)制也有了更近一步的研究。本研究對(duì)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，為PIT在臨床的應(yīng)用開展提供參考與借鑒，也為缺血性疾病(如缺血性心臟病、腦缺血性疾病、周圍動(dòng)脈疾病)的康復(fù)治療提供新思路。

1 PIT概述

Murry等[4]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)首次提出了缺血預(yù)適應(yīng)(ischemic preconditioning,IPC)的概念。Przyklenk等[5]對(duì)實(shí)驗(yàn)犬的冠狀動(dòng)脈左回旋支進(jìn)行缺血再灌注處理,再夾閉冠狀動(dòng)脈左前降支1 h，發(fā)現(xiàn)心肌梗死面明顯減少，隨后提出了遠(yuǎn)隔缺血預(yù)適應(yīng)(remote ischemic preconditioning,RIPC)的概念。有研究證實(shí)，治療性血管生成是一種內(nèi)源性的器官自我保護(hù)機(jī)制，當(dāng)內(nèi)源性血管生成對(duì)器官功能不理想時(shí)各種血管生成生長(zhǎng)因子和祖細(xì)胞可促進(jìn)側(cè)支發(fā)育[6-7]。此后，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)大量動(dòng)物驗(yàn)提出，將在正常肢體骨骼肌進(jìn)行訓(xùn)練造成骨骼肌反復(fù)短暫缺血，促進(jìn)遠(yuǎn)隔病理性缺血部位側(cè)支循環(huán)形成的過(guò)程稱之為PIT[1-3]。如今PIT促進(jìn)缺血區(qū)域側(cè)支循環(huán)生成的作用不僅得到多項(xiàng)研究的證實(shí)，而且其在臨床中的應(yīng)用范圍逐漸拓展，訓(xùn)練方案也開始多樣化。

2 PIT方案

目前關(guān)于PIT的方案有多種形式，如等長(zhǎng)收縮運(yùn)動(dòng)、袖帶加壓、止血帶捆扎等，但無(wú)論采用何種方式其目標(biāo)均是通過(guò)一種無(wú)創(chuàng)的方法使骨骼肌產(chǎn)生短暫的可逆的缺血，從而達(dá)到PIT的目的。目前臨床研究采用的訓(xùn)練方案多為等長(zhǎng)收縮訓(xùn)練或血壓計(jì)袖帶加壓訓(xùn)練。

等長(zhǎng)收縮訓(xùn)練的具體方法為：通過(guò)相應(yīng)規(guī)格的握力器，用主觀最大努力持續(xù)握拳并計(jì)數(shù)，堅(jiān)持握持1 min放松1 min的10個(gè)循環(huán)，雙手各完成10個(gè)循環(huán)為完整的1組，每天2組，每周訓(xùn)練5 d，周期為3個(gè)月[8]。運(yùn)動(dòng)過(guò)程中要求訓(xùn)練者保持平靜呼吸，避免因手臂用力而憋氣。研究表明，等長(zhǎng)收縮誘導(dǎo)的PIT可通過(guò)增加血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)及內(nèi)皮祖細(xì)胞(endothelial progenitor cells,EPCs)的釋放促進(jìn)遠(yuǎn)隔缺血心肌側(cè)支循環(huán)的形成，從而能夠在心肌梗死時(shí)保護(hù)心肌，減少心肌梗死面積[9-10]。

血壓計(jì)袖帶加壓訓(xùn)練是通過(guò)使用血壓計(jì)加壓至200 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，上臂進(jìn)行充氣3 min放氣5 min，雙臂各進(jìn)行1次為1組，每天3組，每周訓(xùn)練5 d，訓(xùn)練周期3個(gè)月[8]。有學(xué)者通過(guò)兔生理性缺血模型，發(fā)現(xiàn)袖帶加壓訓(xùn)練較等長(zhǎng)收縮訓(xùn)練在促進(jìn)遠(yuǎn)隔部位側(cè)支循環(huán)生成方面具有更好的效果[3]。獨(dú)磊等[11]的研究證實(shí)袖帶法可明顯增加單支冠狀動(dòng)脈慢性完全閉塞病變病人的心肌灌注，改善左心室功能。通過(guò)比較可知等長(zhǎng)收縮訓(xùn)練是需要主動(dòng)運(yùn)動(dòng)的方式，而血壓計(jì)袖帶加壓只是一種被動(dòng)訓(xùn)練，對(duì)有自主活動(dòng)能力的病人來(lái)說(shuō)等長(zhǎng)收縮運(yùn)動(dòng)顯得更加便捷和安全；而對(duì)無(wú)法進(jìn)行主動(dòng)運(yùn)動(dòng)的病人，血壓計(jì)袖帶加壓訓(xùn)練則更具有優(yōu)勢(shì)。因此，在PIT的臨床應(yīng)用過(guò)程中要依據(jù)病人的具體情況選擇合適的訓(xùn)練方式，必要時(shí)還可針對(duì)病情特殊的病人對(duì)訓(xùn)練方式進(jìn)行改善與創(chuàng)新。

3 PIT生理機(jī)制及其安全性

關(guān)于PIT誘導(dǎo)側(cè)支循環(huán)生成的部分理論已被研究所證實(shí)。多項(xiàng)研究表明PIT的發(fā)生機(jī)制與細(xì)胞、分子、蛋白質(zhì)之間的相互作用密不可分。PIT不僅能夠誘導(dǎo)蛋白參與能量代謝、細(xì)胞遷移、蛋白質(zhì)折疊等，并可上調(diào)VEGF及VEGF信使核糖核酸(mRNA)在循環(huán)中的表達(dá)，增加循環(huán)EPCs的遷移，從而促進(jìn)遠(yuǎn)隔的缺血組織側(cè)支循環(huán)形成，保護(hù)缺血部位[12-14]。但關(guān)于PIT的基本機(jī)制非常復(fù)雜，仍需要進(jìn)一步研究和驗(yàn)證。

既往有觀點(diǎn)認(rèn)為等長(zhǎng)收縮運(yùn)動(dòng)可能會(huì)引起較高的心率及血壓反應(yīng)從而增加心肌缺血的風(fēng)險(xiǎn)，因此一直未能在臨床上廣泛運(yùn)用。然而近來(lái)多項(xiàng)系統(tǒng)綜述和薈萃分析表明等長(zhǎng)阻力訓(xùn)練可以降低訓(xùn)練者的血壓，并認(rèn)為該類型的運(yùn)動(dòng)可有效預(yù)防高血壓[15-16]。此外，有研究證實(shí)每周3次8 min的等長(zhǎng)阻力訓(xùn)練，能夠?qū)⑴c者的收縮壓降低6～7 mmHg，相當(dāng)于心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)降低13%,卒中風(fēng)險(xiǎn)降低22%[17]。有學(xué)者將PIT應(yīng)用于冠心病合并心力衰竭病人，訓(xùn)練過(guò)程中病人心率、血壓均波動(dòng)在安全范圍,且無(wú)明顯心肌缺血和頭暈不適等情況發(fā)生[18]。陳衛(wèi)海等[19]的一項(xiàng)Meta分析表明PIT不僅可以降低血壓，改善心功能，而且在冠心病病人中的應(yīng)用是相對(duì)安全的。雖然以上研究證實(shí)將PIT應(yīng)用于心血管疾病是相對(duì)安全的，但其在腦缺血性疾病、周圍動(dòng)脈疾病等的應(yīng)用安全性還有待進(jìn)一步明確。因此，為降低PIT訓(xùn)練過(guò)程中不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，做好訓(xùn)練前的評(píng)估與危險(xiǎn)分層，進(jìn)行醫(yī)學(xué)監(jiān)測(cè)和管理仍十分必要。

4 PIT的臨床應(yīng)用

4.1 在缺血性心臟病中的應(yīng)用 隨著PIT通過(guò)遠(yuǎn)隔訓(xùn)練缺血促進(jìn)缺血區(qū)域側(cè)支循環(huán)生成作用在動(dòng)物研究中的研究進(jìn)展[13,20-21]，PIT最先被應(yīng)用于心血管疾病病人中。李詠雪等[22]將PIT應(yīng)用于冠心病病人，發(fā)現(xiàn)該訓(xùn)練可促進(jìn)心肌缺血區(qū)域側(cè)支循環(huán)的生成，并認(rèn)為可能與訓(xùn)練后循環(huán)中EPCs數(shù)量、VEGF濃度和一氧化氮(nitric oxide,NO)濃度增加有關(guān)。有學(xué)者將PIT應(yīng)用于65例冠狀動(dòng)脈造影存在一支血管病變的冠心病病人，經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果證實(shí)PIT可促進(jìn)冠心病病人急性冠狀動(dòng)脈閉塞時(shí)缺血心肌側(cè)支流動(dòng)指數(shù)增加[23]。一項(xiàng)針對(duì)冠心病合并心力衰竭病人的臨床研究表明PIT能改善冠心病合并心力衰竭病人的運(yùn)動(dòng)能力，同時(shí)提高生命質(zhì)量，且進(jìn)一步證實(shí)了PIT可能通過(guò)VEGF 釋放促進(jìn)遠(yuǎn)隔缺血心肌側(cè)支循環(huán)形成的觀點(diǎn)[18]。以上研究證實(shí)PIT可有效促進(jìn)冠狀動(dòng)脈缺血區(qū)側(cè)支循環(huán)的建立，增加心肌缺血灌注，改善心功能，可作為心血管疾病病人心臟康復(fù)治療的新手段。

4.2 在缺血性腦血管疾病中的應(yīng)用 PIT在心血管疾病的成功應(yīng)用使研究者將其應(yīng)用范圍拓展至腦缺血性疾病中。近來(lái)有研究總結(jié)了血管生成對(duì)大腦模型系統(tǒng)中局灶性缺血后有益結(jié)果的證據(jù)，表明在嚙齒類動(dòng)物和非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型中從腦缺血后4 d開始，在缺血核心的邊緣或缺血周邊，可以檢測(cè)到內(nèi)皮細(xì)胞增殖和隨后的血管生成[24]。有研究通過(guò)對(duì)鼠腦卒中模型進(jìn)行PIT，發(fā)現(xiàn)腦梗死、神經(jīng)功能缺損和神經(jīng)元凋亡明顯減少，該研究還表明在1周和2周的PIT后循環(huán)中VEGF的mRNA和蛋白表達(dá)增加，認(rèn)為PIT可促進(jìn)卒中后腦血管生成和保護(hù)神經(jīng)功能，為腦卒中病人的康復(fù)治療提供新的思路[25]。Hou等[26]在中國(guó)60多所醫(yī)院招募缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作癥狀的顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄的病人，進(jìn)行一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照的臨床研究，訓(xùn)練組、對(duì)照組各1 500例。訓(xùn)練組接受為期12個(gè)月的袖帶加壓治療，在大約3年的研究期發(fā)現(xiàn)袖帶加壓訓(xùn)練12個(gè)月將減少缺血性腦卒中的發(fā)生。有學(xué)者將PIT應(yīng)用于急性腦梗死病人，發(fā)現(xiàn)觀察組病人VEGF和EPCs 的表達(dá)顯著增加，認(rèn)為PIT可能的機(jī)制是通過(guò)VEGF的釋放增加促進(jìn)腦缺血區(qū)側(cè)支循環(huán)生成，保護(hù)神經(jīng)功能促進(jìn)病人運(yùn)動(dòng)能力恢復(fù)[27]。Hess等[28]認(rèn)為等長(zhǎng)收縮訓(xùn)練可能在有血管危險(xiǎn)因素的阿爾茨海默病輕度認(rèn)知障礙階段管理中發(fā)揮有效作用，考慮其機(jī)制可能是等長(zhǎng)收縮訓(xùn)練刺激的反應(yīng)性充血引發(fā)了一系列血管、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和神經(jīng)內(nèi)分泌事件，導(dǎo)致認(rèn)知功能的改善，并認(rèn)為該訓(xùn)練方式可預(yù)防、減輕阿爾茨海默病或延緩阿爾茨海默病的進(jìn)展。Meng等[29-30]對(duì)癥狀性動(dòng)脈粥樣硬化性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄病人進(jìn)行連續(xù)300 d的袖帶加壓缺血訓(xùn)練，發(fā)現(xiàn)在對(duì)照組中90 d和300 d時(shí)復(fù)發(fā)性卒中的發(fā)生率分別為23.3%和26.7%。而在訓(xùn)練組復(fù)發(fā)性卒中發(fā)生率在90 d和300 d時(shí)分別降低到5.0%和7.9%，且訓(xùn)練組平均恢復(fù)時(shí)間較對(duì)照組縮短，腦灌注狀態(tài)也明顯改善；此后又將此訓(xùn)練方法應(yīng)用于高齡(80～90歲)顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄病人中證實(shí)該訓(xùn)練方法可安全抑制腦卒中復(fù)發(fā)，防止腦缺血，并改善病人的炎癥和凝血的血漿生物標(biāo)志物。Zhou等[31]同樣將袖帶加壓訓(xùn)練應(yīng)用于高齡顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄病人，發(fā)現(xiàn)高齡病人認(rèn)知障礙改善。宋春梅等[32]對(duì)84例缺血性腦血管疾病病人進(jìn)行12個(gè)月的袖帶加壓訓(xùn)練后發(fā)現(xiàn)該訓(xùn)練可有效改善缺血性腦血管疾病病人腦循環(huán)和腦氧代謝，且安全性較高。以上研究表明，生理性缺血可促進(jìn)腦缺血區(qū)側(cè)支循環(huán)生成，改善腦灌注狀態(tài)，加快功能恢復(fù)同時(shí)提高生存質(zhì)量。但大腦對(duì)缺血缺氧十分敏感，腦缺血性疾病病人也通常伴有更加復(fù)雜的病情，因此在訓(xùn)練過(guò)程中會(huì)有更多的困難與挑戰(zhàn)，這就要求PIT在訓(xùn)練方案有更多的形勢(shì)創(chuàng)新。

4.3 在周圍動(dòng)脈疾病中的應(yīng)用 間歇性跛行是下肢動(dòng)脈粥樣硬化的一種癥狀，其特征是運(yùn)動(dòng)過(guò)程中下肢肌肉疼痛和抽筋，導(dǎo)致病人身體活動(dòng)減少，生活質(zhì)量降低，心血管疾病發(fā)病率和病死率增加[33-34]。體育運(yùn)動(dòng)鍛煉對(duì)周圍動(dòng)脈血管疾病病人的有益作用已被證實(shí)[35]。

Balin等[36]對(duì)患有周圍動(dòng)脈疾病訓(xùn)練組病人每天交替進(jìn)行袖帶加壓訓(xùn)練，在訓(xùn)練過(guò)程中記錄初始步行距離(ICD)、總步行距離(TWD)和跛間歇時(shí)間(TRC)。結(jié)果接受袖帶加壓訓(xùn)練的病人ICD和TWD明顯增加，末次跑步機(jī)測(cè)試中TRC顯著降低。證實(shí)了袖帶加壓訓(xùn)練誘導(dǎo)的PIT對(duì)外周動(dòng)脈疾病病人的有益作用。Correia等[37]對(duì)周圍動(dòng)脈疾病病人進(jìn)行8周的等長(zhǎng)收縮訓(xùn)練后證實(shí)等長(zhǎng)收縮訓(xùn)練可降低周圍動(dòng)脈疾病病人的臂舒張壓，改善局部血管功能。以上研究證實(shí)了PIT對(duì)周圍動(dòng)脈疾病病人的益處，且該訓(xùn)練方式不僅較傳統(tǒng)的體育訓(xùn)練方式可減輕病人痛苦，對(duì)心血管疾病病人也大有裨益。

5 小結(jié)

PIT作為一種無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)的治療性血管生成方式在缺血性疾病領(lǐng)域具有很大的應(yīng)用價(jià)值，其獲益也是多方面的。該訓(xùn)練既可作為疾病治療與康復(fù)的手段，延緩或逆轉(zhuǎn)疾病的發(fā)展進(jìn)程，減輕病變，提高生存質(zhì)量，也為因病情復(fù)雜無(wú)法手術(shù)的病人提供新的治療手段。但應(yīng)用的前提是要掌握缺血訓(xùn)練的適應(yīng)證，做好訓(xùn)練前的評(píng)估與危險(xiǎn)分層，進(jìn)行必要的醫(yī)學(xué)監(jiān)測(cè)和管理，降低訓(xùn)練過(guò)程中不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，保證病人的安全。另外，關(guān)于PIT的作用機(jī)制還尚需進(jìn)一步闡明，未來(lái)也需要多中心、大樣本臨床數(shù)據(jù)進(jìn)一步證明PIT在臨床應(yīng)用中的安全性及有效性。盡管目前PIT的臨床研究十分有限，但隨著臨床實(shí)踐及研究的不斷深入，PIT方案的不斷創(chuàng)新，PIT將具有更加廣泛的臨床應(yīng)用前景。