李明瑞 綜述 鐘志雄 審校

廣東醫(yī)科大學(xué)，廣東 湛江 524000

心力衰竭(heart failure，HF)主要是指由于心臟結(jié)構(gòu)和/或功能異常導(dǎo)致心室收縮和/或舒張功能發(fā)生障礙，從而引起一系列心力衰竭癥狀和體征的復(fù)雜臨床綜合征。據(jù)《中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2020》顯示，中國(guó)心血管疾病患病率持續(xù)上升，現(xiàn)患人數(shù)高達(dá)3.30億，其中心力衰竭患者約有890萬[1]。臨床上，常用腦鈉肽類(BNP或NT-proBNP)作為心力衰竭診斷、治療及預(yù)后評(píng)估的生物標(biāo)志物。然而，人體外周血中腦鈉肽水平受年齡、性別、BMI指數(shù)、腎功能等多種因素影響，不能準(zhǔn)確反映心力衰竭的發(fā)生發(fā)展過程。因此，尋找敏感性、特異性更好的新型心衰生物標(biāo)志物，已成為當(dāng)務(wù)之急。近年來，研究者發(fā)現(xiàn)可溶性ST2(soluble suppression of tumorigenicity 2，sST2)具有獨(dú)特的生物學(xué)特性和臨床應(yīng)用價(jià)值，被認(rèn)可為一種新興的心衰生物標(biāo)記物，與腦鈉肽等標(biāo)志物聯(lián)合使用，對(duì)心力衰竭的診斷及預(yù)后評(píng)估具有重要意義。本文將綜述sST2在心力衰竭方面的研究進(jìn)展。

1 sST2生物學(xué)特征

即使經(jīng)過30年的研究和發(fā)現(xiàn)，心力衰竭患者血液循環(huán)中sST2的主要來源仍未完全闡明。目前，雖然學(xué)術(shù)界傾向于sST2從血管內(nèi)皮分泌[2]，但是心臟成纖維細(xì)胞和心肌細(xì)胞也是ST2和白介素33(Interleukin-33)的重要來源。已知ST2主要有兩種異構(gòu)體發(fā)揮作用，分別是跨膜型ST2(ST2L)和可溶性ST2(sST2)。ST2與特異性功能配體IL-33形成的信號(hào)通路與心臟疾病相關(guān)，ST2/IL-33信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可啟動(dòng)復(fù)雜的心肌保護(hù)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。當(dāng)IL-33與ST2L和IL-1RACP(白介素1受體輔助蛋白)結(jié)合形成IL-33受體復(fù)合物時(shí)，被轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)啟動(dòng)下游IL-1相關(guān)蛋白激酶(胞漿髓樣分化第一反應(yīng)蛋白88 Myd88、白細(xì)胞介素1/4受體相關(guān)激酶IRAK1/4和腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6 TRAF6等一系列信號(hào)分子)信號(hào)傳導(dǎo)。激活MAPK(絲裂原活化蛋白激酶)和核因子κB(NF-κB)，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，促使Th2(Th2輔助淋巴細(xì)胞)細(xì)胞效應(yīng)因子IL-4、IL-5、IL-13等抵抗心肌細(xì)胞凋亡、缺血缺氧的效應(yīng)物釋放[3]。sST和ST2L與IL-33競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，阻斷IL-33/ST2L信號(hào)通路，抑制心血管抗凋亡和抗心肌重構(gòu)作用。這一機(jī)制參與了心力衰竭中心肌重構(gòu)的過程。

2 ST2/IL-33信號(hào)通路的抗炎抗纖維化機(jī)制

IL-33被稱為心臟保護(hù)性細(xì)胞因子，是一種具有炎癥和生物力學(xué)雙重特性的細(xì)胞因子。IL-33介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)促進(jìn)組織修復(fù)和緩解急性心臟損傷后心臟纖維化。最新研究結(jié)果表明，IL-33反應(yīng)性ILC2(ILC2 II型先天淋巴樣細(xì)胞)存在于心臟組織中，IL-33通過ST2誘導(dǎo)ILC2擴(kuò)增并產(chǎn)生相關(guān)衍生因子ILC2s(2型細(xì)胞因子)、EGFR(表皮生長(zhǎng)因子受體)和抗纖維化因子BMP-7，介導(dǎo)組織修復(fù)功能，包括EGFR信號(hào)傳導(dǎo)、IL-13介導(dǎo)的M2巨噬細(xì)胞激活和BMP-7介導(dǎo)的抗纖維化反應(yīng)。IL-33降低細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)合成和成纖維細(xì)胞(CF)活化相關(guān)的基因表達(dá)。保護(hù)心肌組織免受損傷，減少心肌細(xì)胞死亡、免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和組織纖維化，改善心肌功能[4]。心臟成纖維細(xì)胞和心肌細(xì)胞可以產(chǎn)生IL-33和sST2以響應(yīng)損傷或應(yīng)激。損傷誘導(dǎo)心肌細(xì)胞釋放的sST2水平明顯高于ST2L。此時(shí)sST2與IL-33的結(jié)合占優(yōu)勢(shì)，抑制ST2L的心肌保護(hù)作用，發(fā)生心肌肥厚和纖維化，進(jìn)而心室重構(gòu)，導(dǎo)致心室功能障礙。此外，sST2和IL-33的結(jié)合作用減弱了IL-33對(duì)血管緊張素和去氧腎上腺素的拮抗作用，引起血壓升高，增加心力衰竭患者心臟負(fù)荷，進(jìn)一步促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大和心肌細(xì)胞凋亡[5]。

sST2通過NF-κB引起的促炎和促纖維化作用在心臟纖維化中起關(guān)鍵作用。sST2促進(jìn)人心臟成纖維細(xì)胞(HCF)的線粒體融合，增加氧化應(yīng)激，并通過NF-κB分泌炎癥標(biāo)志物。sST2及其介質(zhì)神經(jīng)纖毛蛋白-1(NRP-1)[一種纖維化前轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β1的調(diào)節(jié)劑]作為心臟成纖維細(xì)胞的激活劑，對(duì)心臟纖維化具有新的致病作用。NRP-1表達(dá)與sST2水平和心臟纖維化呈正相關(guān)。作為纖維化過程的生物靶點(diǎn)，NRP-1介導(dǎo)sST2誘導(dǎo)心臟成纖維細(xì)胞的活化，以及膠原蛋白和促纖維化分子的合成[5]，這使NRP-1成為纖維化疾病中一個(gè)有吸引力的干預(yù)靶點(diǎn)。此外，sST2可以獨(dú)立于ST2/IL-33信號(hào)通路發(fā)出信號(hào)，在血管平滑肌細(xì)胞中，重組sST2增加了膠原、纖連蛋白、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β和結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)的表達(dá)[6]。阻斷NF-κB或線粒體活性氧可以恢復(fù)線粒體融合相關(guān)有絲分裂融合蛋白-1(MFN-1)的表達(dá)，改善氧化應(yīng)激狀態(tài)，減少炎癥標(biāo)志物的分泌[7]。

3 sST2在心力衰竭中的應(yīng)用

3.1 sST2在急性心力衰竭中的應(yīng)用 早先的PRIDE研究證實(shí)，沒有足夠的統(tǒng)計(jì)學(xué)證據(jù)表明sST2優(yōu)于NT-proBNP并作為急性心力衰竭的最佳診斷標(biāo)志物，其診斷效能低于NT-proBNP：ROC曲線下面積AUC值分別為0.74(P＜0.001)和0.94(P＜0.001)[8]。在YANG等[9]的薈萃分析中，從2021年開始，對(duì)比以往不同時(shí)期關(guān)于sST2的診斷性研究結(jié)果。雖然各研究結(jié)果的敏感性、特異性、DOR、AUC值異質(zhì)性很大，但他們總結(jié)了出現(xiàn)異質(zhì)性的各種原因(試驗(yàn)條件、儀器設(shè)備、操作技術(shù)等不盡相同)，仍得出結(jié)論，sST2具有良好的診斷價(jià)值，但其診斷效能無法替代BNP，且各研究得出的sST2診斷臨界值并不統(tǒng)一。因此，有必要設(shè)計(jì)更高質(zhì)量、大樣本量、統(tǒng)一研究人群、統(tǒng)一對(duì)照人群、統(tǒng)一檢測(cè)方法的前瞻性隊(duì)列研究，以探索和驗(yàn)證YANG等[9]的分析結(jié)論可靠性。但sST2在預(yù)測(cè)急性心力衰竭患者的預(yù)后和指導(dǎo)治療方面顯示出非常高的臨床價(jià)值。美國(guó)加州一家醫(yī)療中心的一項(xiàng)研究中，對(duì)150例急性不穩(wěn)定心力衰竭患者在從入院到出院的6個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行外周血sST2水平跟蹤，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，sST2濃度的變化對(duì)90 d內(nèi)的患者死亡率有很強(qiáng)的預(yù)測(cè)作用，住院期間sST2水平下降15.5%以上，患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)存在顯著差異，其死亡率分別為7%和33%。即使患者BNP水平不高或治療后降低，sST2的預(yù)測(cè)作用仍然有效，表明sST2的預(yù)測(cè)結(jié)果不受BNP或NT-proBNP影響。在連續(xù)動(dòng)態(tài)測(cè)量中，sST2比BNP或NT-proBNP更能反映患者心力衰竭狀態(tài)的變化，表明sST2具有更好的預(yù)測(cè)價(jià)值[10]。2017年JACC(美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)雜志)一篇囊括全球4 835例急性心力衰竭患者的薈萃分析也發(fā)現(xiàn)，患者的sST2水平對(duì)MACE(主要心血管不良事件)具有良好的預(yù)后價(jià)值。值得注意的是，該分析發(fā)現(xiàn)出院時(shí)的sST2水平，而不是入院時(shí)的sST2水平，是隨訪期間心力衰竭再入院的更有力預(yù)測(cè)指標(biāo)[11]。一項(xiàng)TRIUMPH臨床隊(duì)列研究中，荷蘭的14個(gè)醫(yī)療中心在2009至2014年期間招募了496例急性心力衰竭患者[12]。在長(zhǎng)達(dá)一年的隨訪中，對(duì)每個(gè)患者進(jìn)行了7次(7個(gè)不同時(shí)間點(diǎn))血樣采集并進(jìn)行分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無論NT-proBNP的重復(fù)測(cè)量結(jié)果如何，都不影響重復(fù)測(cè)量sST2是急性心衰患者預(yù)后的有力預(yù)測(cè)指標(biāo)。在調(diào)整了其他臨床影響因素和NT-proBNP后，基線sST2與主要終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，基線sST2水平每增加1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(SD)的風(fēng)險(xiǎn)比(HR)(on the log2 scale按log2的自然對(duì)數(shù)計(jì)算)為1.30(95%CI：1.08～1.56，P=0.005)。當(dāng)考慮到重復(fù)測(cè)量時(shí)，對(duì)臨床影響因素和NT-proBNP的重復(fù)測(cè)量進(jìn)行調(diào)整,隨訪期間sST2水平每增加1 SD的調(diào)整風(fēng)險(xiǎn)比增加到1.85(95%CI：1.02～3.33，P=0.044)。重復(fù)測(cè)量考慮了sST2水平隨時(shí)間的動(dòng)態(tài)和連續(xù)變化，這可能更好地反映了部分心力衰竭患者潛在病理生理過程中發(fā)生的真實(shí)變化。值得注意的是，sST2水平通常在主要終點(diǎn)出現(xiàn)前幾周開始上升。這表明sST2之于心力衰竭類似于糖化血紅蛋白(HbA1c)之于糖尿病，可以反映過去一段時(shí)間內(nèi)患者心力衰竭狀態(tài)的變化。更有進(jìn)一步研究探索BNP和sST2濃度的變化預(yù)測(cè)無癥狀社區(qū)患者新發(fā)MACE，對(duì)282例具有MACE危險(xiǎn)因素的無癥狀患者進(jìn)行縱向STOP-HF研究，證實(shí)sST2的縱向變化而非BNP是無癥狀、初無心血管事件、有心血管危險(xiǎn)因素的流動(dòng)人群MACE的顯著統(tǒng)計(jì)預(yù)測(cè)因子[13]。而通過檢測(cè)sST2找出心衰風(fēng)險(xiǎn)更高的患者，對(duì)他們采取針對(duì)性的健康教育和疾病管理，能夠使再住院率降低，減少死亡，從整體上節(jié)省心力衰竭疾病的醫(yī)療成本。

3.2 sST2在慢性心力衰竭中的應(yīng)用 許多國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)sST2在慢性心力衰竭診斷中的價(jià)值進(jìn)行了研究。2017年羅年桑等[14]發(fā)現(xiàn)，在高IL-33水平的射血分?jǐn)?shù)保留型(HFpEF)心力衰竭患者中，sST2用于輔助診斷HF-pEF的價(jià)值優(yōu)于NT-proBNP，敏感度及特異性均達(dá)到80%以上，聯(lián)合檢測(cè)可提高HFpEF確診率。國(guó)外有學(xué)者比較了生長(zhǎng)分化因子-15(GDF-15)、半乳糖凝集素-3(Gal-3)和sST2作為生物標(biāo)志物診斷HFpEF和HFrEF(射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭)的價(jià)值，發(fā)現(xiàn)GDF-15、Gal-3和sST2這三種生物標(biāo)志物均可作為心力衰竭診斷的敏感指標(biāo)，與無心力衰竭者相比，可以識(shí)別出HFpEF，將呼吸困難患者的病因是否心臟來源區(qū)分開來，在診斷中具有重要價(jià)值，但并不能有效地區(qū)分心力衰竭的類型。然而，BNP水平在HFrEF和HFpEF中更高，并能更好地區(qū)分HFrEF和HFpEF，sST2無法取代BNP作為診斷心力衰竭的最優(yōu)選擇[15]。有學(xué)者探究sST2在HFpEF、射血分?jǐn)?shù)中間值心力衰竭(HFmrEF)和HFrEF心力衰竭患者中的預(yù)后價(jià)值，發(fā)現(xiàn)HFpEF、HFmrEF和HFrEF之間的sST2水平?jīng)]有顯著差異；基線sST2水平與心力衰竭患者不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，但與患者的射血分?jǐn)?shù)無關(guān)；聯(lián)合使用sST2和NT-proBNP可能比單獨(dú)使用這兩個(gè)指標(biāo)有更好的預(yù)測(cè)價(jià)值，這一價(jià)值對(duì)于HFrEF患者尤為顯著[16]。GAGGIN等[17]對(duì)151例左心室收縮功能不全的慢性心力衰竭患者的血漿NT-proBNP、sST2、GDF-15和hsTnT水平進(jìn)行了追蹤、監(jiān)測(cè)和分析，時(shí)間超過10個(gè)月。四種生物標(biāo)志物均可預(yù)測(cè)心血管事件的發(fā)生，但只有持續(xù)監(jiān)測(cè)sST2才能提高對(duì)預(yù)后判斷的準(zhǔn)確性，更好地預(yù)測(cè)患者左心室功能的變化。2016年JACC一篇關(guān)于sST2在慢性心力衰竭中的預(yù)后價(jià)值薈萃分析指出：慢性充血性心力衰竭患者的全因死亡和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)隨著血漿sST2水平的升高而增加；以35 ng/mL為臨界值，sST2高于臨界值，患者1年死亡率顯著增加。同時(shí)，sST2是慢性心力衰竭門診隨訪患者全因死亡和心血管死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(中位HR值分別為1.75和1.79)，是一個(gè)有價(jià)值的風(fēng)險(xiǎn)分層指標(biāo)[18]。2018年，一項(xiàng)涉及6個(gè)慢性心力衰竭隊(duì)列總共4 268例患者的大型隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，sST2對(duì)患者預(yù)后具有很強(qiáng)的獨(dú)立預(yù)測(cè)價(jià)值，其預(yù)測(cè)能力優(yōu)于NT-proBNP和hs-TnT。不同的是，該研究認(rèn)為，sST2預(yù)測(cè)全因死亡、心血管死亡和心力衰竭住院的最佳臨界值為28 ng/mL。在包括NT-proBNP和hs-TnT的多變量預(yù)測(cè)模型中，sST2每增加一倍，全因死亡、心血管死亡和心力衰竭再住院的風(fēng)險(xiǎn)分別增加26%、25%和30%。并且sST2在沒有心衰病史的亞組中也保持其獨(dú)立的預(yù)后價(jià)值[19]。然而，在2020年HOU等[20]發(fā)表的研究認(rèn)為，以sST2水平43.43μng/mL為臨界值預(yù)測(cè)嚴(yán)重心力衰竭患者全因死亡有較好的區(qū)分性。這有待于更多的研究和更多的學(xué)術(shù)探討以擬定明確的判斷閾值。

4 sST2在指導(dǎo)心力衰竭藥物治療方面的價(jià)值

隨著研究的深入，sST2在藥物治療指導(dǎo)方面也存在重要的價(jià)值。PARADIGM-HF(前瞻性比較ARNI與ACEI，以確定全球心力衰竭的死亡率和發(fā)病率的影響)試驗(yàn)中，首次記錄到sST2水平隨藥物治療時(shí)間降低，與依那普利相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦明顯降低sST2的水平，在隨訪的第1個(gè)月和第8個(gè)月均有降低sST2的作用，依那普利則不能。在校正了包含NT-proBNP和hs-TnT在內(nèi)的其他預(yù)測(cè)因子后，基線sST2仍然是結(jié)局的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，與預(yù)后結(jié)果呈線性關(guān)系。但此次試驗(yàn)未能得出一個(gè)與風(fēng)險(xiǎn)高低相關(guān)的特定閾值，值得進(jìn)一步探討[21]。另一項(xiàng)前瞻性對(duì)照研究：比較親脂性阿托伐他汀和親水性瑞舒伐他汀對(duì)心力衰竭患者左心室功能、炎癥和纖維化生物標(biāo)志物的影響。結(jié)果阿托伐他汀組左心室射血分?jǐn)?shù)的增加顯著大于瑞舒伐他汀組(6.5%[3-11]vs 4%[2-5]，P=0.006)。阿托伐他汀組sST2(pg/mL)水平的降低比瑞舒伐他汀組更顯著[-255(-383)～(-109.8)vs(-151)(-216)～(-69)，P=0.003]。親脂性阿托伐他汀在增加左心室射血分?jǐn)?shù)和降低sST2(抗炎抗纖維化)方面優(yōu)于親水性瑞舒伐他汀，對(duì)于合并有心力衰竭者的抗炎降脂方案，選擇阿托伐他汀可能獲益更多[22]。2020年西班牙的一項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)旨在探討可溶性ST2的循環(huán)水平是否可以預(yù)測(cè)急性心力衰竭伴腎功能不全患者在24 h和72 h的累積利尿效率，研究包括160例急性心力衰竭合并腎衰竭患者(eGFR：60 mL/min·1.73 m2)，發(fā)現(xiàn)在24 h和72 h，早期sST2測(cè)量可作為利尿劑(呋塞米)療效不佳的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子；在急性心力衰竭和呼吸窘迫的患者中，利尿效果差的患者循環(huán)sST2水平更高，兩者呈獨(dú)立負(fù)相關(guān)[23]，這有助于及時(shí)調(diào)整利尿用藥方案。研究伊伐布雷定治療慢性心力衰竭的療效，國(guó)內(nèi)學(xué)者在經(jīng)過6個(gè)月的抗心衰藥物治療及隨訪后，發(fā)現(xiàn)加用伊伐布雷定治療的觀察組患者，治療總有效率為95.6%，明顯高于對(duì)照組(常規(guī)抗心衰藥物治療)的73.3%。在兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相近的情況下，相較于對(duì)照組，觀察組患者左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、左心室舒張期末期內(nèi)徑(LVEDD)明顯改善，血清GDF-15、sST2水平明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)[24]。降低sST2值意味著更低的心血管風(fēng)險(xiǎn)，sST2值變化可用于評(píng)估某藥物干預(yù)對(duì)心力衰竭患者的治療效果，幫助調(diào)整治療方案，判斷是否值得臨床推廣應(yīng)用。

5 展望

總結(jié)以上研究，可以明確sST2在診斷方面相較于BNP沒有突出優(yōu)勢(shì)，但BNP在管理心力衰竭方面有一定局限性。早期篩查檢測(cè)不普及、無法鑒別最需積極治療的高風(fēng)險(xiǎn)患者、無法實(shí)時(shí)調(diào)整藥物劑量、患者出院后難以監(jiān)控、無法知道再入院的風(fēng)險(xiǎn)有多高等是目前心力衰竭管理的缺陷。sST2是急性和慢性心力衰竭預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。sST2之于心力衰竭就像HbA1c之于糖尿病。由于sST2隨患者病情變化而迅速變化，且具有穩(wěn)定的生物變異性，不受諸多混雜因素影響，sST2動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)水平升高是未來MACE的強(qiáng)有力預(yù)測(cè)指標(biāo)。sST2與多個(gè)標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用，其預(yù)測(cè)性能更好。sST2的上述優(yōu)點(diǎn)可能為基層醫(yī)師解決上述缺陷提供一種方便的方法，幫助我國(guó)在大力發(fā)展基層醫(yī)療、分級(jí)診療的情況下，更好地監(jiān)測(cè)門診流動(dòng)患者的臨床狀態(tài)，幫助高風(fēng)險(xiǎn)患者及時(shí)獲得良好的救治，這可以一定程度上緩解我國(guó)醫(yī)療保健系統(tǒng)的重?fù)?dān)，更加合理有效地利用醫(yī)療資源，有效減少醫(yī)療資源的消耗。但是目前sST2的治療指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)還未建立，在評(píng)估預(yù)后和指導(dǎo)治療方面仍留有爭(zhēng)議，存在很大的發(fā)展空間[25]。這應(yīng)該在更多具有嚴(yán)格設(shè)計(jì)和高度同質(zhì)性的研究中進(jìn)一步評(píng)估。