李 璐，周 欣，龔小見，趙 超*

1貴州師范大學(xué) 貴州省山地環(huán)境信息系統(tǒng)與生態(tài)環(huán)境保護(hù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；2貴州師范大學(xué) 喀斯特山地生態(tài)環(huán)境保護(hù)與資源利用協(xié)同創(chuàng)新中心；3貴州師范大學(xué) 貴州省藥物質(zhì)量控制及評(píng)價(jià)技術(shù)工程實(shí)驗(yàn)室；4貴州師范大學(xué) 天然藥物質(zhì)量控制研究中心，貴陽 550001

子宮內(nèi)膜癌(endometrial cancer,EC)又稱子宮體癌，是發(fā)生于子宮內(nèi)膜的一組上皮性惡性腫瘤，通常在絕經(jīng)后發(fā)病，主要癥狀表現(xiàn)為子宮異常出血，陰道異常排液，下腹疼痛或有腫塊等[1]。目前，EC的主要治療方式是手術(shù)，對(duì)于中、高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者，可選擇化療、放療或其聯(lián)合治療。雖然這些傳統(tǒng)的治療手段效果顯著，但也會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，如肝腎損害、胃腸道毒性、骨髓抑制、月經(jīng)不調(diào)等[2]；此外，長期治療也會(huì)出現(xiàn)化療耐藥，影響治療進(jìn)展。

已有研究證實(shí)，給予患者西醫(yī)治療同時(shí)，加以中藥輔助干預(yù)，可以發(fā)揮明顯的增效減毒作用，改善患者的生活質(zhì)量[3]。傳統(tǒng)中藥在輔助治療EC方面已發(fā)揮了顯著優(yōu)勢(shì)，繼續(xù)發(fā)掘低毒、廣譜的抗癌藥物成為了抗腫瘤研究的重點(diǎn)，由于天然產(chǎn)物的資源豐富、藥理作用多樣等特點(diǎn)，近年被研究者們廣泛研究。筆者通過查閱近五年來國內(nèi)外關(guān)于中藥和天然產(chǎn)物抗EC的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究，歸納總結(jié)了其潛在的作用機(jī)制，以期為中藥和天然產(chǎn)物應(yīng)用于EC的臨床治療提供參考。

1 中藥抗EC的作用機(jī)制

古代中醫(yī)醫(yī)籍中“崩漏”“經(jīng)斷復(fù)來”“五色帶下”“癥積”等論述與EC的臨床癥狀相似[4]，林麗珠[5]、蔣士卿[6]和孫偉芬[7]教授將EC病因病機(jī)歸為“熱、毒、痰、瘀、虛”，五臟多與肝、脾、腎密切相關(guān)，可采用活血化瘀、清熱解毒、祛痰散結(jié)、扶正祛邪等功效為主的中藥進(jìn)行治療，并在臨床應(yīng)用中富有成效。

中藥活性成分豐富，復(fù)方中藥配伍多樣(見表1)，可通過多靶點(diǎn)治療方式，發(fā)揮多方位全面的藥效。中藥及其制劑在EC治療方面的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，已被大量實(shí)驗(yàn)所證實(shí)。根據(jù)中醫(yī)辨證論治理論，將其大致分為清熱類、補(bǔ)虛類、化瘀類、止血類。

1.1 清熱類

具有清熱解毒作用的連花湯是治療EC的有效方，Bao等[8]發(fā)現(xiàn)連花湯通過激活A(yù)KT/mTOR通路抑制細(xì)胞自噬，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，進(jìn)而抑制HEC-1-A細(xì)胞生長。六神丸具有清熱解毒、消腫止痛等功效，Liu等[9]發(fā)現(xiàn)六神丸能誘導(dǎo)DNA損傷，抑制JEC細(xì)胞的增殖和遷移，促進(jìn)細(xì)胞凋亡；并證明復(fù)方六神丸抗EC的作用強(qiáng)于單味藥雄黃，提示了復(fù)方中藥多成分、高療效的特點(diǎn)。

1.2 補(bǔ)虛類

補(bǔ)腎養(yǎng)血方具有益氣補(bǔ)腎的功效，Chen等[10]采用體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎養(yǎng)血方可有效治療EC，其作用機(jī)制是調(diào)節(jié)PI3K/AKT信號(hào)通路，抑制細(xì)胞增殖和遷移，加速細(xì)胞凋亡。具有補(bǔ)氣升陽、益衛(wèi)固表等功效的黃芪被證明能有效抗EC。Wang等[11]將黃芪注射液作用于HEC-1-B細(xì)胞后，能夠顯著降低TGF-β1蛋白含量和mRNA表達(dá)水平，進(jìn)而抑制細(xì)胞的增殖和侵襲能力。Ouyang等[12]用黃芪注射液干預(yù)HEC-1-B細(xì)胞后，與Qiu得到了相同的結(jié)果。

1.3 化瘀類

桂枝茯苓湯具有活血、化瘀、消癥之功，常用作婦科疾病治療，He等[13]為考察桂枝茯苓湯的抑瘤療效，建立了HEC-1-B人EC荷瘤裸鼠模型，研究發(fā)現(xiàn)桂枝茯苓湯能抑制腫瘤生長，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡；并推斷其抗EC的可能分子機(jī)制是調(diào)控caspase-3和Bcl-2的表達(dá)水平。莪術(shù)歸肝、脾經(jīng)，常用作治療氣滯血瘀所致的癥瘕積聚，莪術(shù)油注射液常用于腫瘤的治療[14]。Li等[15]證明，莪術(shù)油注射液可抑制HEC-1-B細(xì)胞增殖，通過下調(diào)Bcl-2蛋白的表達(dá)、上調(diào)Caspase-3和Bax蛋白的表達(dá)來誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。三七具有化瘀止血，活血定痛的功效。三七的主要有效成分三七總皂苷被Tan等[16]證明能干擾EC細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移，促進(jìn)細(xì)胞凋亡作用；其作用機(jī)制可能與下調(diào)VEGF水平，抑制PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路的活性有關(guān)。

1.4 止血類

地榆常為涼血止血之藥，可治崩漏量多血紅，臨床上也用作子宮肌瘤、宮頸癌等婦科疾病的治療。Liu等[17]采用地榆提取液干預(yù)HEC-1-B細(xì)胞后，觀察到凋亡相關(guān)蛋白Cleaved Caspase-3和Bax表達(dá)水平上調(diào)，炎癥因子IL-1β、IL-8、TNF-α的表達(dá)下調(diào)，結(jié)果表明地榆可以調(diào)節(jié)細(xì)胞中相關(guān)炎癥因子和凋亡相關(guān)蛋白，抑制EC細(xì)胞生長。

表1 抗EC的復(fù)方中藥組成及干預(yù)的信號(hào)通路

2 天然產(chǎn)物抗EC的作用機(jī)制

根據(jù)近5年文獻(xiàn)報(bào)道，抗EC的天然產(chǎn)物主要集中在植物藥，本文將其活性成分主要分為黃酮類、多酚類、生物堿類、萜類、三萜類、醌類、苯丙素類、有機(jī)含硫化合物、甾類和其他類(見表2)，并分類闡述了藥理作用機(jī)制：主要通過單一或者協(xié)同方式調(diào)控NF-κB、PI3K/AKT/mTOR、MAPK、JAK/STAT3、Wnt等多種信號(hào)通路，抑制或活化通路中相關(guān)因子的磷酸化，干預(yù)與細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移、凋亡、自噬相關(guān)的蛋白或基因表達(dá)，發(fā)揮抑制細(xì)胞增殖、阻斷腫瘤擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬等作用。

表2 抗EC的天然產(chǎn)物及干預(yù)的信號(hào)通路

續(xù)表2(Continued Tab.2)

續(xù)表2(Continued Tab.2)

2.1 黃酮類

2.1.1 查爾酮類

Wu等[18]利用體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)異甘草素可誘導(dǎo)EC細(xì)胞凋亡、自噬，抑制細(xì)胞生長；結(jié)果表明與激活ERK信號(hào)通路，誘導(dǎo)G2/M期細(xì)胞阻滯，提高Caspase-7、LC3-II、p53蛋白的表達(dá)有關(guān)。Chen等[19]證明異甘草素通過抑制TGF-β/Smad信號(hào)通路，有效抑制子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的遷移，減少HEC-1A-Luc裸鼠的腫瘤轉(zhuǎn)移。

2.1.2 二氫黃酮類

橙皮苷能上調(diào)促凋亡基因caspase-3、Bax、Bik的表達(dá)，下調(diào)抗凋亡基因Bcl-2的含量，發(fā)揮抗增殖促凋亡作用；運(yùn)用轉(zhuǎn)錄組測(cè)序方法，推測(cè)橙皮苷誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡可能與抑制ERα、MAPK/ERK、PI3K/AKT/mTOR和JAK/STAT信號(hào)通路有關(guān)[20]。

2.1.3 黃酮醇類

Chen等[21]用桑黃素干預(yù)AN3-CA細(xì)胞后，發(fā)現(xiàn)桑黃素可以降低細(xì)胞的侵襲能力，誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡；并推測(cè)其作用機(jī)制可能與抑制MMP-2和MMP-9蛋白的表達(dá)有關(guān)。山奈酚可阻滯MFE-280細(xì)胞于G2/M期，激活線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞遷移和細(xì)胞侵襲，其分子機(jī)制與抑制PI3K/AKT/mTOR通路有關(guān)[22]。

2.2 多酚類

Liu[23]、Chen等[24]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素通過下調(diào)MMP-2、MMP-9和CyclinD1的表達(dá)，進(jìn)而抑制HEC-1-B細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。姜黃素能下調(diào)Ishikawa和HEC-1-B細(xì)胞中CXCR-4、SDF-1、MMP-2、MMP-9的表達(dá)，發(fā)揮其抑制癌細(xì)胞遷移的作用[25]。Jin等[26]證明姜黃素通過上調(diào)cyclinD1蛋白泛素化水平，誘導(dǎo)cyclinD1蛋白降解，進(jìn)而介導(dǎo)Ishikawa細(xì)胞周期G1/S期阻滯，并推斷其分子機(jī)制可能和受到CHIP基因的直接或者間接調(diào)控有關(guān)。姜黃素還可下調(diào)EMT基因的表達(dá)，阻滯ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制EMT的發(fā)生和細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移[27]。

白藜蘆醇可通過抑制MAPK和ERK的激活，發(fā)揮抑制細(xì)胞自噬，促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用，并且白藜蘆醇聯(lián)合自噬抑制劑可以更有效地抑制EC細(xì)胞生長[28]。Wen等[29]發(fā)現(xiàn)紫檀芪是一種很好的抗EC輔助藥物，它能有效地協(xié)同醋酸甲地孕酮治療EC，上調(diào)細(xì)胞凋亡標(biāo)志物caspase-3的裂解，下調(diào)Bcl-2和Bcl-xL的表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞線粒體途徑凋亡；下調(diào)細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子cyclin D1、cyclin B1和Cdk4的表達(dá)，抑制細(xì)胞增殖。其機(jī)制可能是通過減少ER的表達(dá)，抑制STAT3和MAPK/ERK信號(hào)通路，抑制癌細(xì)胞的生長和存活。

2.3 生物堿類

苦參堿阻滯細(xì)胞于G1期，抑制細(xì)胞增殖。下調(diào)VEGF的表達(dá)，抑制細(xì)胞轉(zhuǎn)移[30]。氧化苦參堿能通過下調(diào)MMP-2和MMP-9的表達(dá)，進(jìn)而抑制HEC-1-B細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[31]。千金藤素通過上調(diào)miR-215的表達(dá)，進(jìn)而抑制eIF4E及其活性形式p-eIF4E的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)促進(jìn)RL-952細(xì)胞凋亡[32]。小檗堿也可阻滯HEC-1-A細(xì)胞周期于G0/G1期，抑制細(xì)胞遷移與增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[33]。此外，Wang等[34]利用體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明了小檗堿主要通過上調(diào)miR-101以調(diào)控COX-2的轉(zhuǎn)錄，來抑制EC細(xì)胞的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移。吳茱萸堿通過增加HEC-1-A細(xì)胞內(nèi)ROS水平，以及激活p38信號(hào)通路，抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)細(xì)胞放射敏感性[35]。α-茄堿和α-卡茄堿是茄科植物中常見的生物堿，其通過降低AKT和ERα的表達(dá)來抑制RL95-2細(xì)胞增殖[36]。有研究表明，辣椒素可通過辣椒素受體(TRPV1)和非辣椒素受體兩種途徑發(fā)揮抗腫瘤作用。Ma等[37]研究發(fā)現(xiàn)，辣椒素可阻滯細(xì)胞周期于S期,抑制Ishikawa細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)凋亡，這與TRPV1依賴性的cleaved caspase-3的表達(dá)升高和Cdk2的表達(dá)降低相關(guān)。

2.4 萜類

2.4.1 單萜類

香葉醇能顯著增加Ishikawa細(xì)胞中Bax、caspase-3、caspase-8、cyt C和Fas基因表達(dá)，而降低Bcl-2的表達(dá)。Bax和Bcl-2的免疫組化結(jié)果與PCR結(jié)果一致，證明香葉醇誘導(dǎo)EC細(xì)胞凋亡[38]。芍藥苷作用于RL9-2細(xì)胞后，增加了p-p38 MAPK、p-ERK、p-JNK和p-p65的含量，用p38 MAPK抑制劑和NF-κB抑制劑干預(yù)后抑制了芍藥苷的抗腫瘤作用；證明PAE通過激活p38 MAPK和NF-κB信號(hào)通路抑制RL9-2細(xì)胞增殖[39]。異紫堇堿可下調(diào)Bcl-2/Bax含量，通過線粒體途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；下調(diào)Cdk2和Cyclin E，阻滯細(xì)胞周期于G1期，下調(diào)MMP-2、MMP-9，抑制細(xì)胞轉(zhuǎn)移。其分子機(jī)制與抑制PI3K/AKT/NF-κB通路活性有關(guān)[40]。

2.4.2 二萜類

An等[41]研究curcusone C對(duì)Ishikawa和HEC-1-A細(xì)胞的凋亡影響，結(jié)果表明，curcusone C通過線粒體途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，與cyt C釋放、caspase-3和caspase-9活化、Bcl-xL/Bax失調(diào)及凋亡抑制蛋白(如XIAP和Survivin)的表達(dá)降低有關(guān)。土荊皮乙酸阻滯細(xì)胞周期于G2/M期，抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡；下調(diào)MMP-9和VEGF含量以及上調(diào)E-cadherin表達(dá)，抑制細(xì)胞的粘附、侵襲、遷移[42]。Ni等[43]通過體外和小鼠異種移植模型實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素能抑制HEC-1-B細(xì)胞生長，阻滯細(xì)胞周期于S期和G2/M期；下調(diào)Bcl-2和VEGF的表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和抑制腫瘤血管生成。雷公藤甲素阻滯細(xì)胞周期于S期和G2/M期，抑制細(xì)胞增殖；上調(diào)LC3-Ⅱ基因表達(dá)，增強(qiáng)細(xì)胞自噬[44]。冬凌草甲素可通過下調(diào)lncRNACCAT1表達(dá)水平，來發(fā)揮抑制癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌HEC-1-B細(xì)胞凋亡的作用[45]。

2.5 三萜類

2.5.1 三萜類

Chen等[46]發(fā)現(xiàn)，竹節(jié)香附素作用于HEC-1-B細(xì)胞48 h后，JAK和STAT3基因表達(dá)量下降；推測(cè)竹節(jié)香附素通過抑制JAK/STAT3信號(hào)通路，抑制HEC-1-B細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。齊墩果酸3-乙酸酯改變了線粒體膜電位，降低了細(xì)胞內(nèi)ROS生成，通過激活多種促凋亡細(xì)胞因子PARP、Bcl-2、caspase-8、caspase-3和caspase-7，發(fā)揮線粒體途徑的誘導(dǎo)HEC-1-A凋亡作用[47]。

2.5.2 三萜皂苷

桔梗皂苷D通過下調(diào)MMP-2和MMP-9蛋白的表達(dá)，上調(diào)Cleaved-Caspase3、P53蛋白表達(dá)，增加KLF4 mRNA與蛋白表達(dá)，抑制EC細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)其凋亡、侵襲和轉(zhuǎn)移[48]。Wang[49]和Kim等[50]研究人參皂苷Rh2對(duì)HEC-1-A和Ishikawa細(xì)胞的作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞中PARP和Caspase-3水平均升高，E-cadherin的表達(dá)升高，EMT相關(guān)蛋白水平下降，揭示了其誘導(dǎo)凋亡和侵襲轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制。太白楤木皂苷通過下調(diào)sirtuin 1表達(dá)，抑制HEC-1-B細(xì)胞遷移、侵襲[51]。

2.6 醌類

2.6.1 蒽醌類

大黃素通過抑制ROS介導(dǎo)的耐藥基因表達(dá)，增強(qiáng)順鉑對(duì)EC的化療敏感性，發(fā)揮抑制增殖、生長和誘導(dǎo)凋亡作用[52]。

2.6.2 萘醌類

胡桃醌處理Ishikawa細(xì)胞后，引起細(xì)胞S期阻滯進(jìn)而抑制細(xì)胞增殖，與p21水平升高，CDK2、cdc25A、CHK1和cyclin A水平下降有關(guān)；胡桃醌也可使ROS水平顯著升高，Bcl-2和Bcl-xL表達(dá)顯著下調(diào)，Bax、Bad和cyt C表達(dá)上調(diào)，證實(shí)線粒體途徑參與了胡桃酮誘導(dǎo)的凋亡[53]。白花丹素可顯著抑制細(xì)胞增殖，通過上調(diào)p53和p21的表達(dá)，白花丹素可阻斷G2/M期細(xì)胞周期，下調(diào)細(xì)胞周期素依賴性激酶[54]。

miR-106b在多種癌癥中均能發(fā)揮促癌作用，紫草素可通過下調(diào)miR-106b的表達(dá)，靶向促進(jìn)抑癌基因PTEN的釋放，進(jìn)而負(fù)向調(diào)節(jié)PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路，抑制EC細(xì)胞增殖，促進(jìn)其凋亡[55]。紫草素也可下調(diào)ERα、Cyclin D1、cMyc蛋白表達(dá),推測(cè)其通過抑制雌激素通路起到抑制Ishikawa細(xì)胞增殖的作用[57]。紫草素亦能通過bcl-2、bax和caspase家族的調(diào)控發(fā)揮抗Ishikawa、HEC-1-B細(xì)胞凋亡作用[58,59]。

2.6.3 菲醌類

丹參酮I可抑制HEC-1-A細(xì)胞的增殖，引起細(xì)胞中ROS水平的升高，MMP水平的降低；其抗增殖誘凋亡的機(jī)制可能與調(diào)節(jié)JAK/STAT信號(hào)通路蛋白的表達(dá)有關(guān)[60]。丹參酮ⅡA可以引起Ishikawa細(xì)胞發(fā)生G2/M期阻滯，抑制其增殖,誘導(dǎo)其凋亡[61]。

2.7 苯丙素類

2.7.1 木脂素類

Dong等[62]將肉桂醛作用于Ishikawa細(xì)胞24h后，發(fā)現(xiàn)肉桂醛可上調(diào)p21的表達(dá)，下調(diào)CDK4、MMP2與MMP9的表達(dá)；證明肉桂醛可以抑制EC增殖與侵襲，促進(jìn)其凋亡。

2.7.2 木脂內(nèi)酯類

牛蒡子苷元能顯著下調(diào)p65、p-IκBα蛋白表達(dá)，抑制HEC-1-B細(xì)胞增殖；其作用機(jī)制可能與抑制NF-κB信號(hào)通路活化有關(guān)[63]。

2.7.3 香豆素類

蛇床子素可通過上調(diào)miR-424來抑制Ishikawa和中KLE細(xì)胞中CPEB2的表達(dá)，從而抑制細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[64]。

2.8 有機(jī)含硫化合物

Tang等[65]通過體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明，大蒜素可通過抑制移植瘤組織PI3K/AKT通路信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，來抑制裸鼠移植瘤(HEC-1-B)生長。大蒜素可通過下調(diào)TLR4、MyD88 mRNA及蛋白的表達(dá)，抑制EC荷瘤小鼠腫瘤增長及促進(jìn)細(xì)胞凋亡[66]。Jia等[67]利用Ishikawa細(xì)胞體外模型，發(fā)現(xiàn)大蒜素可誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯和凋亡，提高順鉑化療敏感性。

2.9 甾類

豆甾醇增強(qiáng)了EC細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性，其機(jī)制是降低Nrf2蛋白水平[68]。Zhang等[69]利用體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，探究天冬氨酸A對(duì)Ishikawa細(xì)胞的抑制增殖、誘導(dǎo)凋亡機(jī)制，發(fā)現(xiàn)天冬氨酸A使細(xì)胞形態(tài)發(fā)生改變，細(xì)胞周期停滯在G0/G1期。此外，它還能通過線粒體途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，包括誘導(dǎo)ROS的產(chǎn)生，cyt C的上調(diào)，Δψm的降低，caspase的活化。此外，Zhang等[70]還運(yùn)用miRNA-seq和mRNA-seq整合分析，采取qRT-PCR和Western blot檢測(cè)手段，進(jìn)一步證實(shí)天冬氨酸A可以通過RAS/ERK/MAPK途徑抑制人EC細(xì)胞的遷移和侵襲。薯蕷皂苷通過上調(diào)p16、p21、p27，下調(diào)細(xì)胞周期蛋白(Cyclin A/D/E) 和細(xì)胞周期素依賴性激酶(Cdk 2/4/6)，抑制細(xì)胞增殖。通過調(diào)節(jié)Bcl家族蛋白、增加ROS水平、激活caspase 9/3、降低線粒體膜通透性等途徑促進(jìn)細(xì)胞凋亡；此外，薯蕷皂苷也可激活與死亡受體介導(dǎo)的凋亡相關(guān)的標(biāo)記基因和蛋白(Fas、TNF-R1和Caspase 8)發(fā)揮促凋亡作用[71]。

2.10 其他

苦杏仁苷可抑制細(xì)胞侵襲遷移；上調(diào)促凋亡蛋白Bax，下調(diào)抑制凋亡蛋白Bcl-2，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[72]。山竹醇是一種多聚異戊二烯基苯甲酮，可從印度藤黃的干果皮中提取出來，Zhang等[73]發(fā)現(xiàn)山竹醇以劑量依賴性的方式抑制Ishikawa和HEC-1B細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯于G1期和G2/M期，降低S期和DNA合成。并通過westernblot的方法檢測(cè)周期相關(guān)蛋白，推測(cè)其可能激活EC細(xì)胞的JNK/c-jun信號(hào)通路。靈芝是一種常見抗腫瘤植物[74]，靈芝醇提物阻滯細(xì)胞周期于G1/S期，抑制細(xì)胞增殖；通過線粒體途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[75]。豨薟醇提物逆轉(zhuǎn)上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)換(EMT)，下調(diào)MMP-9、MMP-2，抑制細(xì)胞遷移和侵襲[76]。

3 結(jié)論與展望

EC是一種常見的婦科惡性腫瘤，常見發(fā)病機(jī)制與無孕激素拮抗的雌激素長期作用有關(guān)。隨著人們生活和飲食習(xí)慣的改變，EC的發(fā)病率也在逐年上升，高效低毒的中藥和天然產(chǎn)物在抗癌方面的研究逐漸成為熱點(diǎn)。EC患者常見的中醫(yī)病性證素以痰濕為主，其次為濕熱、氣虛、陰虛和血瘀[77]。臨床實(shí)踐表明，一些清熱、補(bǔ)虛、化瘀、止血類中藥對(duì)治療EC有一定效果，且毒性較低。此外，大量體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)了中藥、植物藥及其天然活性成分可通過調(diào)控多條信號(hào)通路發(fā)揮對(duì)EC的干預(yù)效果，包括干擾細(xì)胞分裂周期、抑制雌激素，來抑制EC細(xì)胞增殖；抑制腫瘤微血管新生、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和細(xì)胞侵襲，提高細(xì)胞粘附能力，發(fā)揮抑制EC細(xì)胞轉(zhuǎn)移作用；通過線粒體和死亡受體途徑抑制細(xì)胞凋亡；增強(qiáng)或減弱細(xì)胞自噬等(見圖1)。

圖1 中藥及天然產(chǎn)物抗EC的作用及機(jī)制圖Fig.1 Anti-endometrial cancer effects and mechanisms of Chinese medicine and natural products

現(xiàn)階段，中藥、天然產(chǎn)物抗EC作用機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究雖然較多，但還需要從以下方面深入研究：①部分研究只得出某中藥、天然產(chǎn)物干預(yù)EC的效果，如能夠抑制細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、自噬等，今后還需在已有研究基礎(chǔ)上，從分子層面對(duì)其作用機(jī)制進(jìn)行深入研究。②目前體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究相對(duì)較少，應(yīng)從體內(nèi)或體內(nèi)外結(jié)合兩方面建立模型展開實(shí)驗(yàn)，提高臨床研究參考價(jià)值。③有效干預(yù)EC的天然產(chǎn)物的來源主要集中在植物藥，今后可以尋找如動(dòng)物藥、礦物藥、海洋藥物等其他天然產(chǎn)物，為藥物研發(fā)及抗EC提供新方向。④同類天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)相似，應(yīng)結(jié)合化學(xué)手段開展構(gòu)效關(guān)系研究，力求明確其結(jié)構(gòu)中的藥效基團(tuán)，為設(shè)計(jì)新衍生物、開發(fā)新藥提供思路。⑤結(jié)合基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)等技術(shù)，運(yùn)用多組學(xué)數(shù)據(jù)整合分析EC的發(fā)生、發(fā)展與治療機(jī)制，尋找與EC相關(guān)的潛在生物標(biāo)志物，探索新的治療靶點(diǎn)。⑥通過結(jié)合中西醫(yī)手段，把研究側(cè)重點(diǎn)放在開發(fā)綜合癌癥療法上，充分發(fā)揮中藥的低毒高效優(yōu)勢(shì)，以減輕常規(guī)化療藥物的毒副作用。